劉 洋 綜述 董家鴻 審校

解放軍總醫(yī)院 肝膽外科，北京 100853

胰腺癌綜合治療的臨床研究進(jìn)展

Advances in general treatment of pancreatic cancer

劉 洋 綜述 董家鴻 審校

解放軍總醫(yī)院 肝膽外科，北京 100853

胰腺癌是目前臨床上常見的消化道惡性腫瘤之一，惡性程度高。早期患者無任何臨床癥狀，臨床發(fā)現(xiàn)時往往是晚期，因此手術(shù)根治性切除率低，加上其早期遠(yuǎn)處侵犯和轉(zhuǎn)移的生物學(xué)特性，預(yù)后很差。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，多種治療手段的綜合應(yīng)用逐漸取代了單純手術(shù)切除，使胰腺癌的手術(shù)切除率和生存率較之前有了一定程度提高。本文通過復(fù)習(xí)有關(guān)胰腺癌不同治療方案的相關(guān)文獻(xiàn)，就胰腺癌目前臨床常用的綜合治療方法及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

胰腺癌；治療；手術(shù)切除；化療

胰腺癌是消化道惡性腫瘤中惡性程度最高的腫瘤之一，其預(yù)后極差，2年總體生存率不足20%[1]，5年生存率不足5%，在全球癌癥死亡原因中位于第4位。隨著醫(yī)療診斷水平的進(jìn)步，胰腺癌的發(fā)病率和確診率也在逐年增加，已成為目前我國臨床上高死亡率的惡性腫瘤之一[2]。胰腺癌患者早期常常無特異性臨床癥狀，主要表現(xiàn)為上腹部不適，因此臨床確診時，大多數(shù)患者已失去根治性手術(shù)的機(jī)會[3]，其根治性手術(shù)切除率僅為20%左右。

目前臨床上治療胰腺癌公認(rèn)的行之有效的方法是根治性胰十二指腸切除術(shù)或胰體尾聯(lián)合脾臟切除術(shù)，但由于根治性切除手術(shù)率低和術(shù)后復(fù)發(fā)率高，80%患者在確診后1年內(nèi)死亡[4]。因此如何提高胰腺癌的早期診斷水平和根治性手術(shù)切除率，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，從而進(jìn)行規(guī)范化的臨床治療策略，是目前胰腺癌綜合治療的研究重點(diǎn)。

1 手術(shù)切除

對于臨床上確診為胰腺癌的患者，應(yīng)首先綜合多種影像學(xué)檢查結(jié)果評估患者行根治性手術(shù)切除的可行性[5-8]。Toomey等通過大量臨床資料判定胰腺癌患者可行根治性切除的標(biāo)準(zhǔn)如下： 1)未見明確遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移征象； 2)未見明確腹腔重要血管(腸系膜上動靜脈、門靜脈和腹腔干)侵犯；3)腫瘤侵犯腹腔重要血管的單側(cè)，且可進(jìn)行血管游離； 4)腫瘤侵犯腹腔重要血管，但可行血管的切除重建。

1.1 胰十二指腸切除術(shù)(pancreatodudenectomy，PD) PD是1935年由Whipple首先提出并應(yīng)用于臨床，因此也稱為Whipple手術(shù)，目前該手術(shù)仍然是胰頭癌患者的標(biāo)準(zhǔn)根治性術(shù)式。傳統(tǒng)的PD手術(shù)切除的范圍主要包括胰頭、肝外膽管及膽囊、遠(yuǎn)端胃及幽門、十二指腸及腹腔周圍淋巴結(jié)[9]。然而，隨著臨床對于根治性手術(shù)的定義以及腹腔淋巴結(jié)分組的劃分，傳統(tǒng)的PD已不能滿足臨床上的R0切除標(biāo)準(zhǔn)，Popesul等認(rèn)為傳統(tǒng)的PD僅適用于無腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胰頭癌患者。1998年，Beger等首次提出新的標(biāo)準(zhǔn)胰十二指腸切除術(shù)(standard pancreatodudenectomy，SPD)的概念，即在傳統(tǒng)PD切除范圍的基礎(chǔ)上，完整清掃肝、十二指腸韌帶淋巴結(jié)、胰十二指腸前后淋巴結(jié)和腸系膜上動靜脈淋巴結(jié)。完整的淋巴結(jié)清掃對于胰腺癌患者具有重要的意義，臨床研究表明對于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者行根治性手術(shù)的5年生存率為38%，而對于伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的中位生存期僅為17個月。

1.2 保留幽門的胰十二指腸切除術(shù)(pylorus preserving pancreaticoduodenectomy，PPPD) PPPD是在傳統(tǒng)的PD基礎(chǔ)上演變而來的，是胰頭癌患者手術(shù)治療的一個重要進(jìn)展。傳統(tǒng)的PD改變了人體消化道的結(jié)構(gòu)，大多數(shù)患者術(shù)后存在胃癱、腹瀉、腹脹等胃腸功能障礙，PPPD保留了幽門，從而維持了胃腸功能的完整性，減少了胃腸功能障礙并發(fā)癥的發(fā)生，同時簡化了手術(shù)操作，縮短了手術(shù)時間[10]。PPPD主要適用于無幽門及胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胰頭癌患者，Srinamwong等多中心隨機(jī)前瞻性臨床研究表明： PPPD較SPD后并發(fā)癥發(fā)生率低，而兩者的長期生存率無明顯差異。目前，PPPD已成為歐美治療胰頭癌的首選手術(shù)方式。

1.3 擴(kuò)大胰十二指腸切除術(shù)(expended radical pancreatodudenectomy，ERPD) ERPD主要適用于腹腔重要血管受侵犯或腹腔多組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況，標(biāo)準(zhǔn)的PD術(shù)式不能保證胰頭癌患者的RO切除。因此，為保證胰頭癌的根治性切除，ERPD在SPD基礎(chǔ)上，完整廓清肝、十二指腸韌帶淋巴結(jié)和腸系膜上動靜脈根部淋巴結(jié)，并根據(jù)術(shù)中情況行重要血管的切除重建術(shù)[11]。一項(xiàng)臨床研究表明，伴有腹腔重要血管侵犯而行SPD的患者，術(shù)后中位生存時間僅為8個月。目前，ERPD在臨床工作中爭議較大，而腹腔重要血管的切除重建帶來的圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)和遠(yuǎn)期生存率的不確定性也使該術(shù)式未達(dá)成臨床共識。Evans等[12]的多中心隨機(jī)對照前瞻性研究結(jié)果顯示，ERPD較SPD的手術(shù)時間延長了0.5～2 h，而術(shù)后的圍手術(shù)期死亡率和長期生存率并無明顯延長，且術(shù)后胃癱、腹瀉等并發(fā)癥的發(fā)生率明顯增加。最新的一項(xiàng)[13]323例行擴(kuò)大根治術(shù)患者的Meta分析也表明擴(kuò)大根治術(shù)并不能延長患者的生存期。但Amano等[14]臨床研究表明ERPD能提高胰頭癌患者的根治性切除率和長期生存率。目前，我院對此種術(shù)式持保守態(tài)度，認(rèn)為應(yīng)綜合評估患者腫瘤侵犯情況后考慮此種術(shù)式。

1.4 胰體尾聯(lián)合脾臟切除術(shù) 胰體尾癌約占胰腺癌的25%，胰體尾聯(lián)合脾臟切除術(shù)是臨床上治療胰體尾癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，該術(shù)式的手術(shù)切除范圍主要包括胰腺體尾部、脾臟和周圍淋巴結(jié)。由于脾臟血管和胰體尾部關(guān)系密切，因此在行胰體尾切除時應(yīng)同時切除脾臟。Strasberg等[15]提出“順行”胰體尾切除法，游離貫通胰腺頸部后，直接離斷胰體尾和脾動靜脈，繼而自右向左游離切除胰體尾部和脾臟，并清掃周圍淋巴結(jié)，其報(bào)道的23例行根治性手術(shù)的患者5年生存率為26%。

1.5 全胰腺或區(qū)域胰腺切除術(shù) 全胰腺切除術(shù)主要適用于腫瘤已侵犯全部胰腺而無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，該術(shù)式的優(yōu)點(diǎn)在于既保證了腫瘤切除的完整性，同時又避免了術(shù)后胰瘺的發(fā)生。但是該術(shù)式術(shù)后會導(dǎo)致糖尿病等多種營養(yǎng)代謝并發(fā)癥，患者術(shù)后需終生服用消化酶并應(yīng)用胰島素，生活質(zhì)量差[16]。White等研究結(jié)果顯示，全胰腺切除術(shù)患者與非手術(shù)患者相比，生存率并無顯著差異，因此臨床上應(yīng)嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證。區(qū)域性胰腺切除術(shù)是適用于難以切除的胰腺癌患者的減瘤術(shù)式，該術(shù)式并不能延長患者的生存率，并且增加了胰瘺等手術(shù)并發(fā)癥，因此，臨床上很少采用此術(shù)式。

2 輔助化療

2.1 吉西他濱為基礎(chǔ)的多種化療藥物相結(jié)合 胰腺癌對于大多數(shù)化療藥物敏感程度較低，其化療方案是在胃腸道腫瘤化療方案的基礎(chǔ)上延伸而來的。目前，吉西他濱是臨床上治療胰腺癌的最佳化療藥物，美國食品藥品管理局(FDA)也已將吉西他濱作為治療胰腺癌的一線化療用藥[17]。Charite等的一項(xiàng)臨床研究也表明，晚期胰腺癌患者單用西吉他濱化療的中位生存時間為13.4個月，未采用化療患者的中位生存時間為6.9個月。然而，在臨床治療過程中，胰腺癌極易對西吉他濱耐藥，單藥治療效果差，Cunningham等[18]的一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)將533例胰腺癌患者隨機(jī)分為吉西他濱+卡培他濱組和吉西他濱組，其結(jié)果顯示吉西他濱+卡培他濱組較西吉他濱組的患者在治療有效率、中位生存期、1年生存率方面有顯著提高。不同化療藥物對于腫瘤的作用機(jī)制不同，聯(lián)合用藥可分別作用于腫瘤細(xì)胞代謝增生的不同環(huán)節(jié)，加強(qiáng)對其殺傷作用，同時還可減少化療藥物的不良反應(yīng)，降低腫瘤細(xì)胞對化療藥物的耐藥性，因此，對于胰腺癌患者，應(yīng)該采用以西吉他濱為基礎(chǔ)的多種化療藥物相結(jié)合的治療方案。

2.2 區(qū)域性動脈灌注化療與全身經(jīng)脈化療相結(jié)合 胰腺癌屬于乏血供腫瘤，其瘤體表面的纖維包膜常常成為阻擋藥物滲入的天然屏障，因此常規(guī)的給藥途徑難以在腫瘤中形成一定的有效濃度，治療效果差。隨著介入導(dǎo)管技術(shù)的進(jìn)步和經(jīng)導(dǎo)管動脈輸注化療藥物技術(shù)的開展，目前臨床上可對胰腺腫瘤的供血動脈置入導(dǎo)管，從而經(jīng)動脈導(dǎo)管注入化療藥物，既提高了化療藥物在腫瘤組織中的藥物濃度和化療的有效性，又降低了化療藥物在全身血液系統(tǒng)中的藥物濃度和其不良反應(yīng)[19]。Homma等[20]對31例晚期胰腺癌患者采用5-FU+順鉑行動脈導(dǎo)管置入的介入化療策略，結(jié)果顯示所有患者的中位生存時間近19個月，1年、2年、3年生存率分別為90.9%、42.8%和18.3%。戚曉軍等[21]將68例晚期胰腺癌患者隨機(jī)分為胰腺區(qū)域性動脈灌注化療組和全身靜脈化療組，兩組患者均采用吉西他濱+順鉑方案，平均化療2.5個周期，結(jié)果顯示區(qū)域性動脈灌注化療組較全身靜脈化療組在化療有效率、中位生存期、1年生存率方面均有顯著提高，而白細(xì)胞和血小板減少的并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低。由此可見，區(qū)域性動脈灌注化療方案為胰腺癌的化療途徑提供了新的思路，該化療途徑可明顯延長胰腺癌患者的生存時間、減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率[22]。

2.3 新輔助化療與術(shù)后化療相結(jié)合 單純根治性手術(shù)術(shù)后胰腺癌患者的5年生存率僅為15% ～ 25%，因此術(shù)后化療對于胰腺癌患者具有非常重要的意義[23]，無論是R0切除患者還是R1、R2切除患者，術(shù)后都應(yīng)行輔助化療[24]。Oettle等[25]將胰腺癌切除術(shù)后患者隨機(jī)分為化療組(n=179)和對照組(n=175)，化療組采用西吉他濱單藥化療方案，對照組不接受任何治療，結(jié)果表明，術(shù)后化療組患者的中位生存期為13.4個月，而對照組僅為6.9個月(P＜0.01)。

新輔助化療即術(shù)前化療，對于初次確診胰腺癌而無法行根治性切除術(shù)的患者，可考慮行新輔助化療，通過化療可以使腫瘤降期，清除微轉(zhuǎn)移病灶，減少術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)，同時提高胰腺癌根治性切除的概率。新輔助化療對可行根治性切除的胰腺癌患者并沒有明顯優(yōu)勢，然而對于無法切除的胰腺癌患者，約有30%行新輔助化療后可達(dá)到根治性切除標(biāo)準(zhǔn)。由此，2012年美國腫瘤綜合治療指南(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)提出了“可能切除胰腺癌”的概念，為1/3的晚期胰腺癌患者提供了R0切除的機(jī)會。Snady等[26]報(bào)道了68例初始評估為不可切除的胰腺癌患者，對其行術(shù)前新輔助化療，其中20例(29%)患者行新輔助化療后可行根治性手術(shù)切除，其中位生存時間為32個月。但是新輔助化療也存在一定風(fēng)險(xiǎn)，一方面有可能延誤對化療藥物不敏感患者的病情，另一方面行新輔助化療前的穿刺病理檢查也易導(dǎo)致癌細(xì)胞的種植轉(zhuǎn)移。

3 其他

對于不能行根治性切除手術(shù)的胰腺癌患者，放射治療也是其有效治療手段之一[27]，Gillen等[28]報(bào)道對于胰腺癌患者術(shù)前行輔助化療聯(lián)合放療可提高患者的根治性手術(shù)切除率，減少術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。放療分為術(shù)前放療、術(shù)中放療和術(shù)后放療，其中術(shù)中放療適用于術(shù)中發(fā)現(xiàn)不能切除或不能達(dá)到R0切除的患者，從而在直視下對瘤體或瘤床進(jìn)行放療，該方法相對于體外放療而言，增加了放療的敏感性，有助于延長胰腺癌患者的生存時間。

125I治療對于不能切除或不能達(dá)到R0切除的胰腺癌患者也有一定的治療效果。蓋保東等[29]研究表明：術(shù)中利用放射性粒子125I治療不同分期的胰腺癌患者，其生存時間較單純行手術(shù)治療的患者有明顯提高。

物理治療的方法主要包括射頻消融[30-31]、冷凍等。物理治療的原理是：通過各種物理方法(包括產(chǎn)熱、冷凍等)使腫瘤細(xì)胞變性壞死，從而達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的效果。但是由于胰腺解剖位置較深、胰腺組織脆弱、術(shù)后胰漏等風(fēng)險(xiǎn)，加之物理療法易損傷周圍正常組織，臨床上采用較少。

生物治療主要包括生物免疫治療、基因治療、細(xì)胞治療等[32-33]，這些治療方法的最大優(yōu)勢是通過生物學(xué)方法治療胰腺癌。生物治療為胰腺癌的綜合治療提供了新的思路，但目前尚處于研究階段。

4 結(jié)語

綜上所述，胰腺癌術(shù)前準(zhǔn)確的評估，規(guī)范化的手術(shù)切除，輔助放化療及姑息性治療是胰腺癌多學(xué)科合作的綜合治療的重要組成部分[34]，生物治療和分子靶向治療作為一種新方法，目前還處于臨床試驗(yàn)研究階段?；诟鞣N治療方法都有其自身的缺陷，預(yù)期治療效果不理想，臨床上應(yīng)加強(qiáng)以手術(shù)為主、化療為輔的綜合治療策略，這是目前胰腺癌治療發(fā)展的方向。

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A

2095-5227(2014)01-0095-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.01.030

時間：2013-08-21 09:21

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20130821.0921.001.html

2013-06-24

軍隊(duì)“十二五”課題(CWS11J311)

Supported by the 12th Five Years Programs of Chinese PLA(CWS11J311)

劉洋，男，博士。研究方向：肝膽胰外科及肝臟移植。Email: gdwk301@sina.com

董家鴻，主任醫(yī)師，教授。Email: dongjh301@163.com