李 娜，劉 群，李曉娟，白曉暉，金鐘曄，景玉霞,2,趙宏波,3，陳家旭*

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，北京 100029；2.新疆醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，烏魯木齊 830054；3.北京市石景山區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，北京 100043)

糖尿病并發(fā)抑郁癥是在糖尿病基礎(chǔ)上出現(xiàn)抑郁癥狀，糖、蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂，持續(xù)高血糖并伴情緒障礙，以心境低落為主，嚴(yán)重者有自殺傾向。糖尿病并發(fā)抑郁癥會(huì)加重患者的病情，增加治療費(fèi)用，降低治療的依從性，是導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降的重要因素[1]。

1 流行病學(xué)調(diào)查以及危險(xiǎn)因素

隨著生物—社會(huì)—心理醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，心理社會(huì)因素對(duì)軀體疾病的作用正日益引起臨床多學(xué)科的關(guān)注。而糖尿病被認(rèn)為是一種身心疾病[2]。世界衛(wèi)生組織1993年以來開展全球疾病負(fù)擔(dān)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的抑郁癥患病率為21.8%～60.8%[3]。并有國外資料報(bào)道，糖尿病患者抑郁癥患病率約是普通人群的3倍[4]。在糖尿病人群中，抑郁癥的發(fā)生與女性20～40歲，無配偶支持或婚姻不完整，病程較長，從事體力勞動(dòng)，經(jīng)濟(jì)狀況不好，并發(fā)癥數(shù)目較多，體質(zhì)量指數(shù)>25 kg/m2，糖化血紅蛋白>8%，慢性并發(fā)癥增加密切相關(guān)，其中中重度抑郁占1/3[5]。

2 中藥治療糖尿病合并抑郁癥

糖尿病與抑郁的關(guān)系，早在《內(nèi)經(jīng)》就有“肝脆則善病消癉易傷”的記載?！鹅`樞·五變》篇云：“五臟皆柔弱者，善病消癉?！∑つw而目堅(jiān)固以深者，長沖直揚(yáng)，其心剛，剛則多怒，怒則氣上逆。胸中蓄積，血?dú)饽媪?，皮充肌，血脈不行，轉(zhuǎn)而為熱，熱則消肌膚，故為消癉?！薄鹅`樞·五變》曰：“怒則氣上逆，胸中蓄積，血?dú)饽媪鳎y皮充肌，血脈不行，轉(zhuǎn)而為熱。熱則消肌膚，故為消癉。”《臨證指南醫(yī)案·三消》載：“心境愁郁，內(nèi)火自燃，乃消證大病?！标愋迗@同樣認(rèn)為，消渴病的原由當(dāng)責(zé)肝木，“一身中惟肝火最橫，燔灼無忌，耗傷津液，而為消渴也”。《劉河間·三消論》謂：“消渴者耗亂精神，過違其度，而燥熱郁盛之所成也。此乃五志過極，皆從火化，熱盛傷陰致令消渴?！编崥J安亦持同一觀點(diǎn)：“消渴生于厥陰風(fēng)木之氣，蓋以厥陰下水而上火，風(fēng)火相煽，故生消渴諸癥?！痹诓C(jī)方面，早在《景岳全書·郁病》中就指出：“凡五氣之郁，因病而郁；情志之郁，因郁而病?！毕嗜站冒l(fā)為郁病屬于“因病而郁”，郁病日久轉(zhuǎn)為消渴屬于“因郁而病”。肝脈上行貫肺，肝郁易從火化，上灼肺津故渴不止；胃氣以降為和，賴肝之疏泄，肝郁木氣不達(dá)而致胃氣不降，脾失健運(yùn)，升降失常，氣機(jī)不利，郁而化火，胃陰被灼，食入即化，消谷善饑；肝腎同源，肝火下竭腎水，累及腎氣，攝納不固，精微外泄，小便量多而甘?？梢?，七情失調(diào)、肝氣郁結(jié)是消渴病發(fā)生與發(fā)展的重要病機(jī)之一[6]。

中藥治療糖尿病合并抑郁癥的的顯著療效不勝枚舉。如吳俊寬等[7]從六經(jīng)病證及其相關(guān)性分析表明，消渴郁證的患者最多出現(xiàn)在三陰病，尤以厥陰病、太陰病為主。因?yàn)橄视糇C與肝氣郁結(jié)關(guān)系密切，所以疏肝理氣應(yīng)是其治療的主要方法，故治療上要疏肝利膽，和解少陽，使肝膽條達(dá)，氣機(jī)和暢。路杰云[8]認(rèn)為，消渴郁證的患者，其基本病機(jī)是氣滯血瘀、氣機(jī)不暢，分為5型：肝郁脾虛型、氣郁化火型、陰虛火旺型、氣血兩虛型和陰陽兩虛型。其中肝郁脾虛型治以養(yǎng)血柔肝健脾,聯(lián)合逍遙散加減。賈素慶等[9]報(bào)道用解郁寧神合劑(柴胡、芍藥、茯苓、丹參、石菖蒲、香附、龍骨、炙鱉甲)治療2型糖尿病伴抑郁癥患者，總有效率為80%，且療效與百憂解相當(dāng)。李春桂等[10-11]予糖尿病合并抑郁癥患者服用疏肝理脾湯(柴胡、白芍、生黃芪、山藥、茯苓、石菖蒲、香附、當(dāng)歸、遠(yuǎn)志、甘草、大棗)治療，發(fā)現(xiàn)憂愁善感、神疲倦怠、失眠健忘、口干咽燥、胸悶心悸、腰膝酸軟等中醫(yī)癥狀的改善優(yōu)于百憂解。李紅等[12]觀察了舒肝解郁膠囊(貫葉金絲桃、刺五加)對(duì)老年2型糖尿病患者伴發(fā)抑郁患者的療效，發(fā)現(xiàn)有效率為88.6%,不良反應(yīng)減少。劉炳昌等[13]用健脾解郁法治療糖尿病合并抑郁癥(柴胡、香附、陳皮、川芎、芍藥、黨參、白術(shù)、茯苓、山藥、木香、葛根、合歡皮)，總有效率90.1%。

中醫(yī)藥治療糖尿病合并抑郁癥的療效有目共睹，但是具體作用機(jī)制卻眾說紛紜。有文獻(xiàn)[14]表明與下丘腦—垂體—腎上腺軸，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)[15]及皮質(zhì)醇等有關(guān)[16]。由于涉及面廣泛，且有研究表明BDNF與糖尿病有關(guān)，也與抑郁癥有關(guān)，所以本文主要以BDNF作為切入點(diǎn)，研究其與糖尿病合并抑郁癥的關(guān)系。

3 BDNF概述

BDNF是1982年由德國神經(jīng)生物學(xué)家從豬腦提取液中分離出來，是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族中最具代表性的成員之一。其表達(dá)基因定位于人類大腦的11號(hào)染色體1區(qū)3帶[17]，其mRNA的最高水平的表達(dá)在海馬和大腦皮質(zhì)。BDNF主要通過與其特異性受體TrkB結(jié)合發(fā)揮生理作用[18]。第一，增加突觸可塑性，進(jìn)而影響長時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation,LTP)，LTP是學(xué)習(xí)過程和記憶形成(第二級(jí)記憶)過程的基礎(chǔ)。第二，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生尤其是海馬的神經(jīng)發(fā)生，提高海馬神經(jīng)元的存活[19]。第三，促進(jìn)細(xì)胞生存的作用。主要體現(xiàn)在對(duì)各種神經(jīng)元，尤其是5-羥色胺(5-HT)和多巴胺(DA)能神經(jīng)元的發(fā)育分化與生長再生具有維持和促進(jìn)作用。BDNF通過與TrkB結(jié)合，激活胞內(nèi)區(qū)域內(nèi)在的酪氨酸激酶活性，引起TrkB自身磷酸化，進(jìn)而激活3條信號(hào)通路，包括鈣調(diào)蛋白激酶(CaMK)途徑、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)途徑信號(hào)通路,最后激活CREB。其中與神經(jīng)保護(hù)作用相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路主要有2條：胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)信號(hào)通路和磷酸肌醇-3激酶(PI3K)/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(Akt)信號(hào)通路[20]。繼而作用于促凋亡蛋白及多種轉(zhuǎn)錄因子如CREB，從而激活轉(zhuǎn)錄發(fā)生，發(fā)揮抑制凋亡及促細(xì)胞存活的作用。而CREB作為以上通路的交匯點(diǎn),與抑郁癥的發(fā)生關(guān)系密切。某些抗抑郁藥可以引起腦內(nèi)5-羥色胺和去甲腎上腺素濃度增加，5-HT和NE與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，激活cAMP通路。抗抑郁藥引起的神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)營養(yǎng)因子和生長因子等改變可作用于MAPK通路。

4 BDNF與糖尿病合并抑郁癥的關(guān)系

有研究[21]表明,移除BDNF基因并編碼重組的突變型小鼠體質(zhì)量以80%～150%呈線性劇增，并伴有血糖、血胰島素、血瘦素及膽固醇的上升，出現(xiàn)胰島素抵抗的顯型。而BDNF介導(dǎo)下的飲食控制可以逆轉(zhuǎn)肥胖、食欲過盛及胰島素抵抗[22]。外源性BDNF可以導(dǎo)致正常大鼠及糖尿病大鼠的食欲抑制和體質(zhì)量減輕，同時(shí)升高血清及胰島中的胰島素水平[23]。BDNF還可作用于中樞下調(diào)血糖濃度[24]。相關(guān)研究[25]也證實(shí)，BDNF和其受體TrkB在下丘腦司飽滿感及運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)核中均有表達(dá)。而BDNF與抑郁癥的關(guān)系方面，抑郁時(shí)海馬區(qū)BDNF表達(dá)的mRNA減少，造成前額皮質(zhì)層、海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡增加，導(dǎo)致形態(tài)學(xué)發(fā)生改變。采用慢性或急性束縛應(yīng)激的方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BDNF mRNA在海馬的表達(dá)水平明顯下降[26]。尸檢研究報(bào)道，對(duì)抑郁癥患者自殺死后的腦組織標(biāo)本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)BDNF和TrkB在海馬的表達(dá)減少。而在死前進(jìn)行過抗抑郁治療患者的海馬中，BDNF和TrkB的表達(dá)升高[27]。進(jìn)一步的研究[28]發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者活體的血清BDNF水平顯著下降，經(jīng)過抗抑郁藥物治療后則能恢復(fù)。給予外源性BDNF，可以產(chǎn)生抗抑郁效果，并且減少藥物不良反應(yīng)和縮短起效時(shí)間。研究[29]表明，BDNF表達(dá)的減少是抑郁癥發(fā)生的一個(gè)潛在發(fā)病機(jī)制,而這些障礙多與糖尿病有關(guān)。BDNF-Va166Met基因多態(tài)性是2型糖尿病并發(fā)抑郁癥的遺傳易感因素,攜帶Met/Met純合子的患者較攜帶Val/Val純合子及Val/Met雜合子的患者更易患抑郁癥。血清BDNF水平受BDNF-Va166Met基因多態(tài)性影響,且與糖尿病并發(fā)抑郁癥有關(guān)[30]。而外源性BDNF不僅可改善小鼠模型的飲食及胰島素抵抗，且增加小鼠活動(dòng)的興奮性，并對(duì)其焦慮行為起到一定的調(diào)節(jié)作用[31]。

5 結(jié)語

綜上，BDNF不僅與糖尿病機(jī)制相關(guān)，且是情緒調(diào)節(jié)方面的一個(gè)因子，BDNF-Va166Met基因多態(tài)性是糖尿病并發(fā)抑郁癥的遺傳因素。BDNF可透過血腦屏障而到達(dá)中樞，與其特異性受體結(jié)合，通過ERK1/2信號(hào)通路和/或PI3K信號(hào)通路作用于神經(jīng)細(xì)胞,引起血糖的變化。BDNF作為突觸間單胺調(diào)節(jié)的下游靶點(diǎn),參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺、5-羥色胺、膽堿能神經(jīng)元的再生，可以產(chǎn)生抗抑郁的效果。所以，給予外源性的BDNF治療，可以改善患者的體質(zhì)量、糖尿病癥狀及抑郁行為。其中BDNF的降糖作用從中樞上來說可能是BDNF信號(hào)通路的調(diào)節(jié)作用。而從中樞與外周來說，可能是通過加強(qiáng)胰島素的作用，提高其靶組織對(duì)胰島素的敏感性，使機(jī)體反射性減少胰島素分泌，從而降低血中胰島素，并且糾正胰島素抵抗[32]。但目前對(duì)BDNF的認(rèn)識(shí)多局限在單純的糖尿病或者抑郁癥上，而糖尿病并發(fā)抑郁癥患者是否受BDNF含量及其基因類型影響是值得深入研究的內(nèi)容。

我們結(jié)合目前相關(guān)的研究進(jìn)展及團(tuán)隊(duì)前期工作基礎(chǔ)認(rèn)為，中藥、BDNF信號(hào)通路與糖尿病合并抑郁癥三者之間存在相互關(guān)系。但是，要進(jìn)一步印證，還需要合理的動(dòng)物及分子生物實(shí)驗(yàn)。比如：采用經(jīng)典抗抑郁藥物鹽酸氟西汀作為對(duì)照藥物，評(píng)價(jià)中藥的抗抑郁及降血糖的作用療效；采用BDNF通路阻滯劑PD98059對(duì)照，給予模型以信號(hào)阻斷,選取BDNF通路上相關(guān)指標(biāo)以及行為學(xué)來揭示中藥治療可能的作用機(jī)制。進(jìn)一步研究中藥、BDNF信號(hào)通路與糖尿病合并抑郁癥三者之間存在的相互關(guān)系，可以為中藥治療糖尿病合并抑郁癥的作用機(jī)制提供科學(xué)依據(jù)。

[1]Robertson M M,Katona CLE.Depression and Physical Illness[M].U.S.A.John Wiley & Sons Ltd,1997:257-260.

[2]劉增垣,何裕民.心身醫(yī)學(xué)[M],上海:上?？萍冀逃霭嫔?2000:3.

[3]朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學(xué)[M],上海:上海醫(yī)科大學(xué)出版社,2000:218-223.

[4]Padett D K.Sociodemonraphic and disease related correlates of deorPssive morbidity amonn diabetic patients in Zanreb Coratia[J].J New Ment Dis,1993,181(3):280.

[5]趙毛紅,付阿丹.糖尿病人群伴發(fā)抑郁癥的臨床研究[J].中國糖尿病雜志,2002,10(5):272-275.

[6]梁曉春.糖尿病抑郁與肝氣郁結(jié)以及疏肝的治療作用[J].北京中醫(yī)藥,2013,32(1):3-6.

[7]吳俊寬,王保華,李賽美.糖尿病抑郁癥六經(jīng)辨證規(guī)律臨床觀察.仲景醫(yī)學(xué)求真(續(xù)一)[C].中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)第十五屆仲景學(xué)說學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集,2007:336-341.

[8]路杰云.辨證分型治療糖尿病抑郁癥臨床體會(huì)[J].光明中醫(yī),2008,23(10):1584-1585.

[9]賈素慶,范嬋琴,潘紅斌,等.解郁寧神合劑治療2型糖尿病伴抑郁癥臨床研究[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009,19(10):603-605.

[10]李春桂,苗桂珍,朱學(xué)敏.糖尿病合并抑郁癥的臨床觀察[J].北京中醫(yī)藥,2011,30(5):378-379.

[11]蘇冠宇,郭霞珍.從五神臟論抑郁癥失眠[J].吉林中醫(yī)藥，2013,33(5):433.

[12]李紅,鄭姜?dú)J,呂紹光.解郁方治療2型糖尿病抑郁癥的臨床觀察[J].福建醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2006,40(5):488-489.

[13]劉炳昌,孫慶花.健脾解郁法治療糖尿病并抑郁癥的臨床研究[J].長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2011,27(6):921-923.

[14]Rubin R T,Phillips J J,McCracken J T,et al.Adren al gland volume in major depression:relationship to basal and stim ulat ed pituitary-adrenal cortical axis function[J].Biol Psych iatry,1996,40(1):89-97.

[15]Rios M,Fan G,Fekete C,et al.Conditional Deletion of Brain2Derived Neurot rophic Factor in the Postnatal Brain Leads to Obesity and Hyperactivity[J].Molecular Endocrinology (S0094-6761),2001,15(10):1748-1757.

[16]仲愛芳,王曉輝,何益民,等.共患糖尿病的抑郁癥患者皮質(zhì)醇分泌節(jié)律的對(duì)照研究[J].實(shí)驗(yàn)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué),2010,28(6):552-554.

[17]巴迎春,王廷華.NGF、BDNF和NT23在正常成年大鼠主要腦區(qū)表達(dá)的免疫組織化學(xué)研究[J].解剖學(xué)研究,2006,28(3):165-167.

[18]Ojeda S R,Romero C,Tapia V,et al.Neurotrophic and cell dependent control of early follicular development[J].Mol Cell Endocrinol,2000,163(12):67-711.

[19]Kim Y K,Lee H P,Won S D,et al.Low plasma BDNF is associated with suicidal behavior in major depression[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2007,31(1):78-85.

[20]洪武,方貽儒,王祖承.腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和抑郁癥[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2007,33(11):702-703.

[21]Rios M,Fan G,Fekete C,et al.Conditional Deletion of Brain2Derived Neurotrophic Factor in the Postnatal Brain Leads to Obesity and Hyperactivity[J].Molecular Endocrinology (S0094-6761),2001,15(10):1748-1757.

[22]Duan W,Guo Z,Jiang H,et al.Reversal of Behavioral and Metabolic Abnormalities,and Insulin Resistance Syndrome,by Dietary Rest riction in Mice Deficient in Brain-Derived Neurotrophic Factor[J].Endocrinology (S0013-7227),2003,144(6):2446-2453.

[23]Tsuchida A,Nonomura T,Ono-Kishino M,et al.Acute effects of brain-derived neurotrophic factor on energy expenditure in obese diabetic mice[J].Obesity,2001,25(9):1286-1293.

[24]Tsuyoshi Maekawa,Nozomu Sakal,A Hiroyuki Tawada.Synthesis and biological activity of novel 5-(w-aryloxyalkyl) oxazole derivatives as brain-derived neurotrophic factor inducers[J].Chem Pharm Bull,2003,51(5):565-573.

[25]Nakagawa T,Tsuchida A,Itakura Y,et al.Brain-derived neurotrophic factor regulates glucose metabolism by modulating energy balance in diabetic mice[J].Diabetes,2000,49:436.

[26]Vaidya V A,Marek G J,Aghajanian G K,et al.5-HT2A receptor-mediated:regulation of brain-derived neurotrophic factor mRNA in the hippocampus and the neocortex[J].J Neurosci1,1997,17:2785-27951.

[27]Karege F,Vaudan G,Schwald M,et al.Neurotrophin levels in postmortem brains of suicide victims and the effects of antemortem diagnosis and psychotropic drags[J].Brain Res Mol Brain Res,2005,136:29-37.

[28]Gonul A S,Akdeniz F,Taneli F,et al.Effect of treatment on serum brain-derived neurotrophic factor levels in depressed patients[J].EurArch Psychiatry Clin Neurosci,2005,255:381.

[29]Allaman I,Papp M,Kraftsik R,et al.Expression of Brain-derived Neurotrophic Factor is not Modulated by Chronic Mild Stress in the Rat Hippocampus and Amygdala[J].Pharmacological Reports (S1734-1140),2008,60(6):1001-1007.

[30]Shimizu E,Hashimoto K,Okamura N,et al.Alterations of serum levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in depressed patients with or without antidepressants[J].Biol Psychiatry,2003,54(1):70-75.

[31]Rios M,Fan G,Fekete C,et al.Conditional Deletion of Brain-Derived Neurotrophic Factor in the Postnatal Brain Leads to Obesity and Hyperactivity[J].Molecular Endocrinology(S0094-6761),2001,15(10):1748-1757.

[32]Nakagawa T,Tsuchida A,Itakura Y,et al.Brain-derived neurotrophic factor regulates glucose metabolism by modulating energy balance in diabetic mice[J].Diabetes,2000,49:436.