張陽(yáng)陽(yáng) 綜述，王興勇 審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，重慶 400014）

在重癥肺炎、重癥手足口病、膿毒癥、顱內(nèi)出血、膿毒性休 克、多器官功能衰竭等兒童危重癥病程中常可見(jiàn)心肌損傷，其發(fā)生率達(dá)50%以上[1]，亦可伴發(fā)以心率增快、心音低鈍等表現(xiàn)為主的心力衰竭（心衰），在給予吸氧、利尿、強(qiáng)心等常規(guī)抗心衰處理后病情不能得到有效控制，而致患兒死亡。故早期發(fā)現(xiàn)及有效治療心肌損傷，防止心功能障礙和循環(huán)衰竭的發(fā)生和發(fā)展，對(duì)危重癥的救治有重要的臨床意義。

1 重癥患兒非心源性心肌損傷的可能發(fā)生機(jī)制

各種病因所致的重癥患兒心肌損傷機(jī)制不同，其中窒息、呼吸衰竭、休克、多器官功能衰竭造成的缺氧、缺血性心肌損傷較為常見(jiàn)。重癥患兒心肌受損的機(jī)制包括：（1）在各種損傷因素如感染、創(chuàng)傷、中毒、缺血、缺氧作用下，心肌細(xì)胞膜完整性破壞、細(xì)胞內(nèi)能量代謝障礙導(dǎo)致ATP缺乏、氧自由基產(chǎn)生增加、心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載、線粒體損壞等病理變化互為因果、相互作用，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死和凋亡。（2）在心肌細(xì)胞受損的基礎(chǔ)上，ATP產(chǎn)生不足或利用障礙、心肌興奮－收縮耦聯(lián)障礙影響心肌的收縮功能，肌球－肌動(dòng)蛋白復(fù)合體解離障礙、冠狀動(dòng)脈灌流不足及心室順應(yīng)性降低等影響舒張功能，交感腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮、心律失常等導(dǎo)致心肌收縮與舒張功能協(xié)調(diào)障礙，三者相互影響，嚴(yán)重者發(fā)生心力衰竭，可進(jìn)一步加重組織器官缺氧。（3）缺血性心肌損傷后血流再灌注，心肌和血液中氧自由基的成倍增加、心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載加重、中性粒細(xì)胞大量激活、血管內(nèi)皮損傷及心肌細(xì)胞凋亡等因素相互作用，從而加重心肌損傷。有研究認(rèn)為，心臟新型核受體（FXR）可調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致心肌缺血—再灌注損傷[2]。

2 重癥患兒心肌損傷的早期診斷

從1954年，Ladue等提出谷氨酸草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶（GOT）可作為急性心肌梗死（AMI）的診斷標(biāo)志物，到1997年前診斷心肌損傷的實(shí)驗(yàn)室檢查主要是血清酶學(xué)指標(biāo)，且將肌酸激酶同工酶（CK－MB）作為心肌損傷的金指標(biāo)，以及2012年Kehl提出肌鈣蛋白（cTn）成為急性心肌損傷的金標(biāo)準(zhǔn)[3]，人們對(duì)心肌損傷的診斷進(jìn)行了近60年的探索，然而目前國(guó)內(nèi)外還沒(méi)有明確的心肌損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)，特別是兒童心肌損傷目前還沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。非心源性危重癥患兒出現(xiàn)心肌損傷時(shí)，臨床上不易判定，往往需借助相關(guān)生化標(biāo)志物及心電圖、超聲心動(dòng)圖等輔助檢查來(lái)綜合判斷。

2.1 重癥患兒心肌損傷生化指標(biāo) 心肌損傷理想的標(biāo)志物應(yīng)是：標(biāo)志物只存在于心肌細(xì)胞內(nèi)，而不存在或很少存在于其他組織內(nèi)，具有一定的組織源性；心肌受損后1～4h這種標(biāo)志物在血中濃度急劇上升，達(dá)到檢測(cè)靈敏度；標(biāo)志物在血中水平要持續(xù)足夠時(shí)問(wèn)，以供常規(guī)診斷的時(shí)間窗口；基本無(wú)假陽(yáng)性或假陰性；標(biāo)志物在血中的水平與心肌受損面積成比例；標(biāo)志物在血中存在的時(shí)間與病程長(zhǎng)短呈正相關(guān)。迄今為止，尚無(wú)一標(biāo)志物完全符合這些要求，特異、敏感、迅速的早期診斷標(biāo)志物及其診斷方法一直是人們研究探索的熱點(diǎn)。

2.1.1 心肌酶 心肌酶（AST、LDH、CK、CK－MB）可反映心肌細(xì)胞的完整性，但同時(shí)存在于許多組織器官中，敏感性較高，而特異性較差，不是最佳的心肌損傷的早期血清學(xué)指標(biāo)，可作為反映全身臟器損傷程度的指標(biāo)。其中CK－MB大量存在于心肌細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)，具有較好的敏感性及特異性，目前臨床中傾向用CK－MB測(cè)定作為心肌損傷的常規(guī)檢查項(xiàng)目之一。CKMB升高常發(fā)生于心肌損傷6h后，并且維持2～3d。但隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)CK－MB在低于4歲的正常兒童骨骼肌中有表達(dá)，而心肌細(xì)胞中的CK、CK－MB與骨骼肌有12%的同源性，在某些骨骼肌疾病時(shí)也會(huì)升高，故認(rèn)為缺乏特異性。而肌酸激酶同工酶蛋白濃度（CK－MB mass）較CK－MB檢測(cè)在急性心肌損傷的評(píng)估中有更高的敏感性及特異性[4]。2007年美國(guó)臨床生化科學(xué)院和國(guó)際臨床化學(xué)聯(lián)合會(huì)（IFCC）指出：不推薦AST、LDH用于評(píng)估心肌損傷、急性心肌梗死，而CK、CK－MB可在cTn或CK－MB mass無(wú)法檢測(cè)或檢測(cè)受限時(shí)用于評(píng)估心肌損傷[5]。

2.1.2 cTn 心肌cTn復(fù)合體是由T、C、I 3種亞單位組成，cTnC氨基酸序列在心臟和骨骼肌中一致，因而不能作為心臟特異性標(biāo)志物，而cTnI和cTnT具有心臟特異性，心肌細(xì)胞膜完整時(shí)不能透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入血循環(huán)。心肌損傷后，外周血中cTn一般在5～8h增高，12～24h達(dá)頂峰，且高水平往往維持7～10d（cTnI）或10～14d（cTnT）。與肌紅蛋白（Myo）、CK以及CK－MB不同，cTn特異性高，一旦cTnT或cTnI測(cè)得陽(yáng)性結(jié)果，其增高表明存在心肌損傷。重癥患兒心肌細(xì)胞因?yàn)楦鞣N原因（如心肌炎、重癥肺炎、急性肺栓塞、急性心力衰竭、膿毒癥、膿毒性休克、創(chuàng)傷、中毒等）受到損傷，發(fā)生細(xì)胞膜破損時(shí)，都可出現(xiàn)cTn水平升高，其對(duì)心肌損傷的敏感性和特異性都高，可檢測(cè)出微小的心肌損傷，被認(rèn)為是目前診斷心肌損傷的金標(biāo)準(zhǔn)[6]。cTn水平的上升還提示危重癥患者病情加重，存在心臟功能障礙和預(yù)后不良等[7]。有研究認(rèn)為cTnT在多發(fā)性肌炎及健康人骨骼肌中均可檢測(cè)到，提示cTnT不是100%心肌特異性，而健康胎兒和成人以及多發(fā)性肌炎和肥大性進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良患者的骨骼肌組織中均沒(méi)有cTnI表達(dá)，故在診斷特異性上cTnI優(yōu)于cTnT[8]。cTn缺點(diǎn)是在心肌損傷發(fā)生6h內(nèi)其敏感度較低，不利于心肌損傷的早期診斷。由于心肌cTn的窗口期長(zhǎng)，不利于診斷近期發(fā)生的心肌再損傷。另有文獻(xiàn)表明，部分患者具有抗cTnI的抗體，從而導(dǎo)致假陰性的結(jié)果[9]。

2.1.3 Myo Myo存在于心肌及骨骼肌細(xì)胞中，相對(duì)分子質(zhì)量為17 500，由于其相對(duì)分子質(zhì)量小，在心肌損傷發(fā)生后1～4 h既可在血中檢出，6～7h達(dá)峰值，24h恢復(fù)正常，是目前代表心肌損傷最早的標(biāo)志物之一，具有高度敏感性。缺點(diǎn)是無(wú)心肌特異性，診斷窗口期較短，主要用于陰性排除。提高M(jìn)yo臨床應(yīng)用價(jià)值的方法：（1）與一種骨骼肌特異的標(biāo)志物（如CAⅢ）聯(lián)合檢測(cè)，計(jì)算Myo／CAⅢ比值，心肌損傷時(shí)此比值升高。（2）聯(lián)合檢測(cè)一種心肌特異標(biāo)志物。（3）連續(xù)檢測(cè)Myo，當(dāng)每小時(shí)變化在20μg／L以上即有意義。

2.1.4 心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白（h－FABP） h－FABP是心臟細(xì)胞胞質(zhì)中水平最豐富的蛋白質(zhì)之一，在人和鼠心臟中它分別占胞質(zhì)蛋白的15%和30%，有較好的特異性。由于心肌細(xì)胞對(duì)缺氧、缺血的敏感，動(dòng)員脂肪酸提供能量，導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)h－FABP大量增加，并且由于h－FABP相對(duì)分子質(zhì)量小，可迅速釋放入血，故可用于心肌損傷的早期診斷。顧堅(jiān)等[9]對(duì)臨床確診的40例病毒性心肌炎患兒，在不同的時(shí)間段進(jìn)行CKMB、cTnI、h－FABP的檢測(cè)，并與40例健康人的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行比較。結(jié)果40例患兒的CK－MB在起病后8～12h開(kāi)始升高，24～48h達(dá)到高峰；cTnI在起病后4～6h開(kāi)始升高，12～24h達(dá)到高峰；H－FABP在起病后2～4h即升高，8～12h達(dá)到峰值。三項(xiàng)指標(biāo)高峰值與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。從而得出CK－MB作為早期診斷指標(biāo)欠佳，cTnI優(yōu)于CK－MB，但不及h－FABP的結(jié)論。另有文獻(xiàn)報(bào)道，h－FABP早期心肌損傷的敏感性遠(yuǎn)高于MB、cTn和CK－MB，在0～3h內(nèi)，F(xiàn)ABP診斷的敏感性達(dá)90%以上，是一種微小心肌損傷的高敏感指標(biāo)。且其濃度能夠估測(cè)心肌的受損面積，是在病初對(duì)疾病危險(xiǎn)分級(jí)的重要工具[10]。

2.1.5 B型尿鈉肽（BNP） BNP是一種神經(jīng)激素，是由心室產(chǎn)生和分泌的，心室負(fù)荷及張力改變是刺激其分泌的主要條件，血漿BNP的水平可反映心室功能的變化，心衰患者血漿BNP濃度會(huì)明顯升高。BNP測(cè)定已被普遍認(rèn)為是反映心衰患者發(fā)病和判定預(yù)后的一個(gè)生化指標(biāo)，將有助于鑒別心衰引起的呼吸困難和其他急癥情況引起的呼吸困難。有研究表明，在終末期腎病行血液透析的重癥患兒，BNP水平與左心室收縮與舒張功能及患兒病死率密切相關(guān)[11]。

2.1.6 其他 超敏C反應(yīng)蛋白（hs－CRP）為目前較公認(rèn)的心血管炎癥病變標(biāo)志物，有利于明確病因，但缺乏特異性。國(guó)外有研究指出，川崎病合并冠狀動(dòng)脈病變的患兒hs－CRP水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的升高[12]。糖原磷酸化酶同工酶BB（GPBB）在心肌缺氧、缺血時(shí)釋放出，是心肌缺氧最敏感的標(biāo)志物。GPBB在早期3h或6h內(nèi)的診斷敏感性優(yōu)于MB、cTn和CK－MB，其特異性與CK－MB相似。缺血修飾清蛋白（IMA）在心肌缺血損傷數(shù)分鐘即可出現(xiàn)，可作為心肌早期缺血損傷的標(biāo)志物。當(dāng)患者心肌局部缺血損傷但并無(wú)壞死時(shí)cTn陰性但I(xiàn)MA可能陽(yáng)性，提示IMA對(duì)于心肌損傷的早期診斷優(yōu)于cTn。IMA是近年來(lái)研究較多的心肌缺血損傷檢測(cè)項(xiàng)目，具有理想標(biāo)志物的特征。

2.2 心電圖 心電圖對(duì)缺氧缺血性心肌損傷具有確切的診斷價(jià)值。輕度窒息心肌損傷心電圖多表現(xiàn)為心動(dòng)過(guò)緩、心律不齊、期前收縮、Q－T時(shí)間延長(zhǎng)，重度心肌損傷還可見(jiàn)T波低平、倒置，Q波改變。有研究表明，冠狀動(dòng)脈內(nèi)心電圖ST段的改變能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)中心肌損傷，可能為即刻識(shí)別心肌損害的一種有效手段[13]。王金高等[14]對(duì)危重癥患者心肺復(fù)蘇后心肌損傷及心肌梗死的研究中指出：心肺復(fù)蘇過(guò)程中，患者出現(xiàn)了不同程度的心肌損傷，心電圖改變具有較早的預(yù)測(cè)價(jià)值：抬高的ST段于自主循環(huán)恢復(fù)（ROSC）2h后回降在50%以上，多提示心肌損傷；而ROSC 2h后ST段無(wú)回降趨勢(shì)多提示合并ST段抬高型心肌梗死，此時(shí)需行緊急溶栓或介入治療。心電圖是反映心肌損傷敏感而簡(jiǎn)單的方法，但重癥患兒心電圖變化快，且缺乏特異性，因此動(dòng)態(tài)觀察很重要，心電圖持續(xù)異常提示心肌受損，應(yīng)結(jié)合心肌酶學(xué)檢查進(jìn)一步了解心肌損傷情況。

2.3 超聲心動(dòng)圖 Kobr等[15]研究證實(shí)，需呼吸機(jī)輔助通氣的危重癥患兒反復(fù)行床旁超聲心動(dòng)圖可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)心臟負(fù)荷，為心功能的評(píng)估及心肌損傷的診斷提供有價(jià)值的信息。通過(guò)超聲心動(dòng)圖測(cè)得Tei指數(shù)即心肌綜合指數(shù)，是非心源性危重癥患兒出現(xiàn)隱匿性心功能損害的敏感、特異性指標(biāo)，對(duì)早期心肌損傷的診斷有重要意義[16]。

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