程麗麗，許妍妍，張艷軍

（天津中醫(yī)藥大學，天津 300193）

·綜述·

中藥川烏多成分同時檢測及藥動學評價研究進展*

程麗麗，許妍妍，張艷軍

（天津中醫(yī)藥大學，天津 300193）

川烏；多成分；質量控制；藥動學

川烏為毛茛科植物烏頭（Aconitum carmichaelii Debx.）的干燥母根，有大毒，具有祛風除濕、溫經(jīng)止痛之功效，常用于風寒濕痹、關節(jié)疼痛、心腹冷痛等疾病的治療[1]。川烏化學成分復雜，主要含有生物堿類成分，其中，二萜生物堿是川烏的特征有效成分，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、心血管及中樞神經(jīng)等方面的作用[2-7]。近年來，對二萜生物堿的國內外研究報道較多，現(xiàn)主要從多種二萜生物堿成分的同時檢測、藥動學研究進展等方面對其作一綜述。

1 二萜生物堿類化學成分

川烏中二萜生物堿具有顯著的生理活性。根據(jù)母核化學結構的不同，二萜生物堿可以分為C18-、C19-、C20-以及雙二萜型[8]。目前，對于其化學成分的研究主要集中在C19-型生物堿，根據(jù)C19-型生物堿C8-、C14-位取代基的不同，可以分為雙酯型生物堿（DDAs）、單酯型生物堿（MDAs）以及醇胺型生物堿（ADAs）等[9]，川烏中幾種主要C19-二萜生物堿如表1所示[10-15]。具體見圖1、表1。

2 含量測定

目前，高效液相色譜法（HPLC）、液相色譜-質譜聯(lián)用法（LC-MS）等[16-19]現(xiàn)代分析技術在中藥質量控制中得到越來越廣泛的應用。中藥飲片及其復方制劑中化學成分的復雜性決定了其多成分、多指標同時檢測的必要性?！吨腥A人民共和國藥典》（2010年版）[1]采用HPLC法，通過控制雙酯型生物堿烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿的總量限度來保證川烏藥材的質量，而制川烏則通過控制雙酯型生物堿烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿及單酯型生物堿苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿、苯甲酰新烏頭原堿的總量限度來保證制川烏的安全性、有效性。

圖1 川烏中C19-二萜生物堿基本結構

表1 川烏中主要C19-二萜生物堿成分

有研究報道[20-22]，利用HPLC法建立了川烏、制川烏以及烏頭湯中3種雙酯型生物堿烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿的定量分析方法，但采用了易破壞色譜柱固定相的強堿性流動相二乙胺、三乙胺，而且只實現(xiàn)了雙酯型生物堿的定量分析。張聿梅等[23]以A相[乙腈-四氫呋喃（25∶15）]-B相[0.1 mol/L醋酸銨]為流動相進行梯度洗脫，建立了烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿、苯甲酰次烏頭原堿和苯甲酰新烏頭原堿5種烏頭類生物堿的定量分析方法，避免了二乙胺、三乙胺等強堿性流動相對色譜柱的損壞，并實現(xiàn)了雙酯型生物堿、單酯型生物堿的同時測定，為烏頭類藥材的質量控制奠定了基礎。程顯隆等[24]采用超高液相色譜-質譜聯(lián)用法（RRLC-MS/MS法），建立了制川烏、制草烏、白附片、黑順片等烏頭類制品中微量雙酯型生物堿測定方法，該法靈敏度高，可滿足痕量生物堿的檢測需求。

定量檢測方法的建立為川烏飲片及其復方制劑的質量控制奠定了基礎。近年來，對川烏的研究結果顯示，不同產(chǎn)地、不同批次、不同炮制工藝的飲片中，烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿、苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿、苯甲酰新烏頭原堿的含量差異較大，藥材質量參差不齊，因此，對川烏飲片及其復方制劑進行內在質量控制非常必要。中藥指紋圖譜是一種建立在中藥化學成分系統(tǒng)研究的基礎上，主要用于評價中藥材以及中藥制劑等質量的真實性、優(yōu)良性、穩(wěn)定性的綜合性、可量化的鑒定手段，現(xiàn)已成為建立現(xiàn)代中藥質量標準的核心和基石之一。

劉敏[25]將HPLC含量測定和中藥指紋圖譜相結合，建立了雙酯型生物堿烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿、全乙酰烏頭堿、全乙酰新烏頭堿的定量測定方法，并將中藥指紋圖譜技術應用于炮制后飲片的質量控制。有研究報道[26-27]，通過建立不同產(chǎn)地川烏的HPLC指紋圖譜，對烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿、苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿、苯甲酰新烏頭原堿進行了歸屬性鑒別，結果表明，中藥指紋圖譜能夠客觀反映川烏藥材及飲片的質量，對于川烏質量控制提供了科學依據(jù)。

3 二萜生物堿藥動學評價研究

3.1 生物樣品的前處理生物樣品的前處理是采集、制備樣品后至關重要的樣品處理步驟，適宜的前處理方法是保證待測成分能夠完全提取的前提。生物樣品的前處理主要包括待測組分的純化和濃縮，從而使待測成分既與內源性物質、干擾性物質盡可能分離，提高待測成分的靈敏度、專屬性，也能夠減少雜質對儀器的污染、損耗。近年來，對于含有烏頭類二萜生物堿的生物樣品（包括血液、尿液、糞便、膽汁等）的前處理主要有以下幾種方法。

3.1.1 沉淀蛋白法沉淀蛋白法用于除去生物樣品中的非必要成分，減少雜質對待測成分的干擾以及對色譜柱的堵塞等。通常沉淀蛋白法主要包括鹽析法、有機溶劑沉淀法、等電點沉淀法、非離子多聚體沉淀法、生成鹽復合物沉淀法以及熱變性、酸堿變性沉淀法等。

可用于沉淀蛋白的溶劑有乙腈、甲醇、丙酮等[28-30]，含二萜生物堿生物樣品常用乙腈（含1%三氯乙酸）、乙腈、甲醇、丙酮等溶劑沉淀蛋白，該方法操作簡單，檢測用量少，使用溶劑少，降低了成本，減少了溶劑的危害，快速準確，靈敏可靠。

3.1.2 液液萃取法烏頭類二萜生物堿為脂溶性生物堿，在適當?shù)娜軇┲械娜芙舛却笥谒嘀械娜芙舛龋獦?、尿樣等生物樣品中含有的大多?shù)內源性雜質為強極性的水溶性雜質，因而用適當?shù)挠袡C溶劑萃取可除去大部分雜質。該方法在烏頭類二萜生物堿的生物樣品測定中得到了廣泛的應用，常采用乙醚、氯仿、乙酸乙酯等[31-33]有機試劑對樣品進行萃取，具有操作簡單、費用低廉等優(yōu)點，但有可能產(chǎn)生乳化現(xiàn)象，引起藥物的損失，從而使回收率降低。

3.1.3 固相萃取法固相萃取法是近十幾年來在生物樣品純化中被廣泛采用的方法，即將具有吸附、分配及離子交換性質的、表面積大的擔體作為萃取劑填入小柱，以溶劑淋洗后，將生物樣品通過，使藥物或雜質保留在擔體上，用適當溶劑洗去雜質，再用適當溶劑將藥物洗脫下來。采用固相萃取法[34-37]對含有烏頭類二萜生物堿的血樣、尿樣進行前處理，結果表明該方法速度快，無乳化現(xiàn)象，能夠對中藥多成分同時提取，提取率較高，但也有小柱價格相對昂貴等缺點，增加了檢測的成本。

3.2 二萜生物堿在體內的藥動學行為特征中藥飲片及復方制劑中含有多種有效成分，因此，多成分藥動學研究對于提高中藥研究水平及指導臨床合理用藥等具有重要意義[38]。目前，對于川烏二萜生物堿的藥動學研究主要集中在雙酯型生物堿烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿上。

通過研究次烏頭堿在正常大鼠、虛熱大鼠以及虛寒大鼠體內的藥動學研究發(fā)現(xiàn)，次烏頭堿在虛熱大鼠體內的達峰速度快于正常大鼠和虛寒大鼠，且在虛寒大鼠和虛熱大鼠體內的最大血藥濃度高于正常大鼠，表明次烏頭堿在不同狀態(tài)大鼠體內的藥代動力學有差異，次烏頭堿對于虛寒狀態(tài)是對癥治療，對于虛熱狀態(tài)是反證，對于正常狀態(tài)作用強烈表現(xiàn)毒性，為“辨證論治，對癥下藥”、“毒藥之于常人為有毒，對病患則治病”等傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論提供了有力佐證[31]。

肖鳳霞等[39]給予SD大鼠按1.8 g/kg尾靜脈注射四逆湯制劑，結果顯示，四逆湯制劑中烏頭類生物堿在大鼠體內呈一級動力學消除，符合靜脈注射后的開放一房室模型，半衰期為0.932 01 h。武潔等[40]利用液質聯(lián)用技術對烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿在大鼠體內的藥動學進行研究，發(fā)現(xiàn)3種生物堿吸收迅速，且達峰時間及半衰期無明顯差異，表明3種生物堿在大鼠體內的吸收和消除速率基本一致。何雷萍等[41]經(jīng)口給予大鼠單味附子湯劑后，其中烏頭堿的tmax、MRT0-t與王朝虹等[34]進行的大鼠經(jīng)口給予烏頭堿單體藥動學研究所得結果相近，但與不同藥材配伍后，tmax、MRT0-t均發(fā)生變化，說明單一藥材某化學成分的藥動學與復方該化學成分的藥動學存在差異，復方中配伍組藥材可能對烏頭堿類生物堿的吸收產(chǎn)生影響，臨床用藥多以復方為主，因此，以復方為研究對象，并考慮復方中的配伍比例等方面，方能得到更加準確的數(shù)據(jù)，從而為臨床治療提供用藥指導。

3.3 二萜生物堿的代謝目前，對川烏的體內代謝研究主要集中在對生物堿單體成分的研究上，其中血液、尿液等是代謝物鑒定的首選檢材。

3.3.1 二萜生物堿在血液中的代謝產(chǎn)物研究有研究報道[35，42]，從中毒死亡7 d的家兔血液中發(fā)現(xiàn)了烏頭堿及其3種代謝產(chǎn)物，其中，16-O-去甲基苯甲酰烏頭原堿為首次在口服烏頭堿動物血液中發(fā)現(xiàn)，可能代謝途徑為烏頭堿在體內降解為苯甲酰烏頭原堿，苯甲酰烏頭原堿則可繼續(xù)降解為代謝產(chǎn)物烏頭原堿和16-O-去甲基苯甲酰烏頭原堿。

3.3.2 二萜生物堿在尿液中的代謝產(chǎn)物研究通過研究烏頭堿灌胃給藥后0～4 h、4～8 h兩個時間段內家兔尿液中烏頭堿的代謝產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)兩個時間段內代謝產(chǎn)物相同，但含量上差別很大[32]。孫瑩等[36]研究了不同性別家兔尿液中烏頭堿的代謝產(chǎn)物，檢測到烏頭堿、烏頭原堿、苯甲酰烏頭原堿、16-O-去甲基苯甲酰烏頭原堿、16-O-去甲基烏頭堿，并從雄性兔尿中檢測到去乙酸烏頭堿，表明不同給藥方式、不同性別的受試動物，烏頭堿的代謝產(chǎn)物不同，而灌胃給藥后同一受試動物在不同時段的尿液代謝產(chǎn)物只有含量上的區(qū)別，沒有質的不同。

陳蘋蘋等[37,43]研究了新烏頭堿在大鼠尿液中的主要代謝產(chǎn)物，共發(fā)現(xiàn)了原形藥物以及苯甲酰新烏頭原堿葡糖醛酸結合物、10-羥基新烏頭堿、1-O-去甲基新烏頭堿、去氧新烏頭堿、苯甲酰新烏頭原堿等5個代謝產(chǎn)物，其中，苯甲酰新烏頭原堿葡糖醛酸結合物（m/z 766）為首次發(fā)現(xiàn)的新烏頭堿在大鼠體內的Ⅱ相代謝產(chǎn)物。分別灌胃給予大鼠烏頭堿標準品和四逆湯，連續(xù)收集尿液24 h，在給予烏頭堿標準品的大鼠尿液中發(fā)現(xiàn)了烏頭堿原形藥物和10個代謝產(chǎn)物，其中，苯甲酰烏頭原堿葡萄糖醛酸結合物（m/z 780）、烏頭堿硫酸結合物（m/z 726）為首次發(fā)現(xiàn)的烏頭堿在大鼠體內的Ⅱ相代謝物；在給予四逆湯的大鼠尿液中發(fā)現(xiàn)了烏頭堿原形藥物和8個代謝產(chǎn)物，與烏頭堿標準品直接給藥相比，出現(xiàn)了新的次堿代謝物，表明配伍后制劑中的烏頭堿與單一成分代謝途徑有差異。

梁峰等[44]通過研究不同給藥方式下家兔尿液中的烏頭堿代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)，與空白對照組相比，靜脈給藥組尿液中除原形藥物外，主要有1種代謝產(chǎn)物16-O-去甲基烏頭堿，灌胃給藥組除原形藥物外主要有2種代謝產(chǎn)物：16-O-去甲基烏頭堿和烏頭堿去氧去甲基產(chǎn)物，烏頭堿去氧去甲基產(chǎn)物結構有待進一步確認。

3.3.3 二萜生物堿在肝臟及消化道中的代謝產(chǎn)物研究肝臟是鑒定烏頭堿中毒最好的檢材之一。肝微粒體細胞色素P450酶是體內主要參與藥物代謝的酶，其活性的高低直接影響到藥物的藥理作用，研究報道[45]，半夏、瓜蔞、貝母、白蘞、白及與川烏配伍后，大鼠體內P450酶含量發(fā)生變化，表明配伍組對川烏的體內代謝產(chǎn)生影響。張洪貴等[42]研究了不同性別、不同死亡時間的家兔肝臟內烏頭堿代謝產(chǎn)物，可檢測有標記意義的代謝產(chǎn)物逆證烏頭堿中毒，為烏頭堿中毒的法醫(yī)鑒定及臨床檢驗提供參考。

隨志剛等[33]通過研究家兔腸道內的烏頭堿代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)，與空白組相比，給藥后家兔小腸內容物中檢測到烏頭堿和16-O-去甲基-8-O-去乙?；鶠躅^堿、8-O-去乙酰基烏頭堿、16-O-去甲基烏頭堿、去氧烏頭堿、印烏頭堿等5個代謝產(chǎn)物，盲腸中檢測到烏頭堿和8-O-去乙?；鶠躅^堿、16-O-去甲基烏頭堿、去氧烏頭堿、印烏頭堿等4個代謝產(chǎn)物，糞便中只檢測到烏頭堿和代謝產(chǎn)物16-O-去甲基烏頭堿，并通過對比實驗得出結論，認為16-O-去甲基烏頭堿是烏頭堿的主要代謝產(chǎn)物。

4 結語

中藥質量控制與中藥藥動學研究的最終目的是保證用藥的安全性和有效性。目前，不同產(chǎn)地或不同批次的川烏藥材中化學成分含量差異較大，質量參差不齊，《中華人民共和國藥典》（2010年版）采用雙酯型生物堿烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿的含量來評價該類藥材的質量，文獻中多以烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿或烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿、苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿、苯甲酰新烏頭原堿含量來保證藥材的安全、有效。同時，中藥指紋圖譜技術的應用使得川烏的質量評價研究更加全面，因此，制定川烏藥材的質量標準有利于保證該藥材的安全性、有效性。

川烏化學成分在體內的藥動學研究比較復雜，對雙酯型生物堿烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿的研究結果表明，烏頭堿類生物堿在體內吸收迅速，且含川烏的復方中，配伍組藥材可能對烏頭堿類生物堿的吸收產(chǎn)生影響，因此，對于復方中川烏成分的藥動學研究，應考慮配伍藥材、配伍比例等對川烏化學成分的體內過程影響，從而為臨床治療提供用藥指導。

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010:36-37.

[2]趙保文.附子、川烏、草烏的炮制加工及藥理作用比較[J].首都醫(yī)藥,2000,7(4):33-34.

[3]張明發(fā),沈雅琴.溫里藥溫經(jīng)止痛除痹的藥理研究[J].中國中醫(yī)藥信息雜志,2000,7(1):29-32.

[4]陳玉春.人參、附子與參附湯的免疫調節(jié)作用機理初探[J].中成藥,1994,16(8):30-31.

[5]馬健,樊巧玲,牧野充弘,等.陽虛模型小鼠腹腔巨噬細胞Ia抗原表達及烏頭堿的作用[J].中國中西醫(yī)結合雜志,1995,15(9):544-546.

[6]肖信生,余啟祥,張祖暄.烏頭堿對動物高級神經(jīng)活動和腦氨含量的影響[J].南京大學學報（自然科學版）,1974, 19(2):68-74.

[7]王培德,張慧靈,楊玉梅,等.兩種二萜類生物堿對烏頭堿誘發(fā)大鼠心律失常的作用比較[J].包頭醫(yī)學院學報, 1997,13(2):4-6.

[8]肖培根,王峰鵬,高峰,等.中國烏頭屬植物藥用親緣學研究[J].植物分類學報,2006,44(1):1-46.

[9]Hu R,Zhao J，Qi LW,et al.Structural characterization and identification of C19-and C20-diterpenoid alkaloids in roots of Aconitum carmichaeli by rapid-resolution liquid chromatographycoupledwithtime-of-flightmassspectrometry[J]. Rapid Communications in Mass Spectrometry,2009,23: 1619-1635.

[10]Tan GG,Lou ZY,Jing J,et al.Screening and analysis of aconitum alkaloids and their metabolites in rat urine after oral administration of aconite roots extract using LC-TOF MS-based metabolomics[J].Biomedical Chromatography, 2011,25(12):1343-1351.

[11]柳占彪,烏力吉特古斯,王懷松,等.草烏葉抗炎作用的研究[J].天津中醫(yī)藥,2009,26(1):75-77.

[12]Zhu HB,Wang CY,Qi Y,et al.Fingerprint analysis of Radix Aconiti using ultra-performance liquid chromatography-electrospray ionization/tandem mass spectrometry(UPLC-ESI/MSn)combined with stoichiometry[J].Talanta, 2013,103:56-65.

[13]Zhang J,Huang ZH,Qiu XH,et al.Neutral fragment filtering for rapid identification of new diester-diterpenoid alkaloids in roots of aconitum carmichaeli by ultra-high-pressure liquid chromatography coupled with linear ion traporbitrap mass spectrometra[J].Plos One,2012,12(7):1-12.

[14]Sun H,Wang M,Zhang AH,et al.UPLC-Q-TOF-HDMS analysis of constituents in the root of two kinds of aconitum using a metabolomics approach[J].Phytochemical Analysis,2013,24(3):263-276.

[15]Wu J,Hong B,Wang J,et al.The comparative research on constituents of Radix Aconiti and its processing by HPLC quadrupole TOF-MS[J].Biomedical Chromatography,2012, 26(11):1301-1307.

[16]孫玉剛,秦續(xù)文,張玲,等.高效液相色譜法同時測定青蒿綠原酸、隱綠原酸、東莨菪內酯含量[J].天津中醫(yī)藥, 2012,29(5):484-486.

[17]李詒光,呂毅斌,羅躍華,等.高效液相色譜法同時測定復方草珊瑚含片中3種酚酸的含量[J].天津中醫(yī)藥,2010, 27(2):158-159.

[18]佟杰,李進,陳濤,等.HPLC法測定銀屑靈涂膜劑中5種蒽醌類成分的含量[J].天津中醫(yī)藥,2007,24(5): 419-421.

[19]李越,杜嶸,張艷軍.高效液相色譜法測定人參皂苷Rg1與黃芩苷在細胞培養(yǎng)基中的含量變化[J].天津中醫(yī)藥,2006,23(2):160-162.

[20]陶宗婭,崔盛,陳蕤,等.高效液相色譜法測定川產(chǎn)烏頭中有效成分含量的研究[J].西南大學學報（自然科學版）,2007,29(10):61-66.

[21]羅霄,彭善貴,文永盛,等.HPLC測定制川烏中的烏頭堿、次烏頭堿和新烏頭堿[J].華西藥學雜志,2010,25(4): 472-473.

[22]張曉芬,王彬輝,章文紅,等.HPLC測定烏頭湯提取物中3種烏頭類生物堿的含量[J].中國中醫(yī)藥科技,2012, 19(6):510-511.

[23]張聿梅,魯靜,蔣渝,等.川烏和制川烏中單酯及雙酯型生物堿成分的含量測定[J].藥物分析雜志,2005,25(7): 807-812.

[24]程顯隆,白宗利,肖新月,等.烏頭類制品中3個雙酯型生物堿的RRLC-MS/MS法分析[J].藥物分析雜志,2010, 30(9):1646-1649.

[25]劉敏.烏頭炮制標準的建立及其炮制工藝的初步研究[D].上海:第二軍醫(yī)大學,2006.

[26]鄧廣海.川烏、草烏炮制工藝及指紋圖譜的研究[D].廣州:廣州中醫(yī)藥大學,2011.

[27]黃志芳,易進海,陳東安,等.制川烏HPLC特征圖譜研究和6種酯型生物堿的含量測定[J].藥物分析雜志,2011, 31(2):217-221.

[28]張潤生,余琛,劉罡一,等.血液中烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿的LC/MS/MS分析[J].中國法醫(yī)學雜志,2004, 19(5):265-267.

[29]王麗,周慧芳,張艷軍,等.高效液相色譜法測定馬兜鈴酸A在細胞培養(yǎng)基中含量變化[J].天津中醫(yī)藥大學學報,2011,30(2):110-112.

[30]呂昌,鄭志杰,唐斕,等.UPLC/MS/MS法測定烏頭堿在大鼠體內的毒代動力學研究[C].第十屆全國抗炎免疫藥理學學術會議論文集，2010:114.

[31]周娟.次烏頭堿在大鼠體內藥代動力學及心臟分布研究[D].北京:北京中醫(yī)藥大學,2010.

[32]隨志剛,劉志強,劉忠英,等.不同時間內家兔尿液中烏頭堿代謝產(chǎn)物的研究[J].遼寧中醫(yī)雜志,2009,36(4): 644-645.

[33]隨志剛,姜雅秋,劉志強,等.烏頭堿在家兔腸道內代謝產(chǎn)物的LC/ESI-MSn研究[J].化學學報,2009,67(21): 2439-2444.

[34]王朝虹,文蛟,何毅.液相色譜-質譜聯(lián)用測定烏頭堿血藥濃度及其藥代動力學參數(shù)的方法學研究[J].分析測試學報,2004,23（1）:51-56.

[35]張宏桂,史向國,孫瑩,等.兔血液中烏頭堿代謝產(chǎn)物的研究[J].吉林大學學報(理學版),2006,44(2):284-286.

[36]孫瑩,張群書,董麗丹,等.烏頭屬中藥中主要生物堿在不同性別家兔尿中的代謝產(chǎn)物[J].吉林大學學報（理學版）,2007,45(6):1032-1034.

[37]陳蘋蘋,趙寧,徐秀玲,等.液相色譜-電噴霧串聯(lián)質譜法分析新烏頭堿在大鼠尿液中的代謝產(chǎn)物[J].藥學學報, 2010,45(8):1043-1047.

[38]張德芹.中藥復方藥物動力學研究方法的探索[J].天津中醫(yī)藥大學學報,2003,22(4):10-12.

[39]肖鳳霞,周莉玲,李銳,等.血藥濃度法測定四逆湯制劑中烏頭生物堿的藥動學參數(shù)[J].廣州中醫(yī)藥大學學報, 2001,18(3):243-246.

[40]武潔,沈紅,朱玲英,等.液-質聯(lián)用法同時測定大鼠血漿中的烏頭堿、新烏頭堿、次烏頭堿及其藥動學[J].中國醫(yī)院藥學雜志,2011,31(14):1162-1166.

[41]何雷萍,狄斌,杜迎翔,等.4種附子配伍方給藥后大鼠血漿中3個烏頭類生物堿的藥動學比較[J].中國藥科大學學報,2010,41(1):55-59.

[42]張洪貴.毒性烏頭生物堿代謝產(chǎn)物研究[D].長春:吉林大學,2006.

[43]陳蘋蘋,葉曉莉,諸佳珍,等.液相色譜-電噴霧串聯(lián)質譜法分析四逆湯中烏頭堿在大鼠尿液中的代謝產(chǎn)物[C]. 2010年中國藥學大會暨第十屆中國藥師論文集，2010.

[44]梁峰,隨志剛,閆峻,等.不同給藥方式下家兔尿液中烏頭堿代謝產(chǎn)物的比較[J].吉林大學學報（醫(yī)學版）, 2010,36(3):443-445.

[45]肖成榮,陳鵬,王宇光,等.半樓貝蘞及配伍烏頭對大鼠肝細胞色素P450酶含量的影響[J].天津中醫(yī)藥, 2004,21(4):311-314.

R284

A

1673－9043（2014）01－0056-05

10.11656/j.issn.1673-9043.2014.01.19

2013-10-10）

國家重點基礎研究發(fā)展計劃（973計劃）資助項目（2011CB505300，2011CB505302）。

程麗麗（1987-），女，碩士研究生，主要從事中藥分析及藥代動力學研究。

張艷軍，E-mail:zyjsunye@163.com。