洪小飛 應(yīng)光榮 童秀萍 吳深寶 朱旭星

肝硬化伴自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者血清降鈣素原與1型肝腎綜合征的關(guān)系

洪小飛 應(yīng)光榮 童秀萍 吳深寶 朱旭星

目的研究肝硬化伴自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（SBP）患者血清降鈣素原（PCT）的變化，并探討其與1型肝腎綜合征（HRS）的關(guān)系。 方法 2011年1月至2013年11月收治的肝硬化伴腹水患者150例，其中單純腹水（非SBP組）47例，住院期間無HRS發(fā)生；肝硬化并發(fā)SBP103例，其中1周內(nèi)并發(fā)1型HRS患者28例（HRS組），另75例住院期間腎功能均正常（SBP組）。150例患者均于入院當(dāng)天（即第1天）和人院后第3、5、7天抽取外周靜脈血測(cè)PCT、C-CRP，同時(shí)測(cè)肝腎功能、血常規(guī),并繪制受試者工作特征（ROC）曲線。結(jié)果 肝硬化SBP組及HRS組入院第1、3、5、7天的PCT水平均明顯高于非SBP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0．05）；HRS組入院第1、3、5、7天PCT水平明顯高于單純SBP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0．05）；SBP組經(jīng)過治療1周內(nèi)病情有不同程度改善，PCT水平也逐漸下降，HRS組治療效果差，1周內(nèi)PCT水平逐漸升高。肝硬化伴SBP患者入院第1天檢測(cè)的PCT、CRP及常規(guī)腎功能指標(biāo)預(yù)測(cè)1型HRS的ROC曲線AUC依次為PCT 0．904、CRP 0．742、血尿素氮（BUN）0．724、血清肌酐（Scr）0．659，即PCT＞CRP＞BUN＞Scr。假定檢測(cè)的靈敏度與特異性同等重要，以兩者之和最大值時(shí)對(duì)應(yīng)的濃度為截?cái)帱c(diǎn)，PCT的診斷靈敏度，特異性最高。結(jié)論 持續(xù)監(jiān)測(cè)PCT可評(píng)估肝硬化伴SBP患者的嚴(yán)重程度及預(yù)后，并可預(yù)警HRS發(fā)生，從而可以提早實(shí)施干預(yù)措施。

肝腎綜合征 肝硬化 自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎 降鈣素原

肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）是慢性重型肝病和肝硬化并發(fā)的最常見的功能性腎損傷疾病[1-2]， HRS分為1型和2型，1型HRS表現(xiàn)為急進(jìn)性腎功能衰竭,一旦確診，治療相當(dāng)困難，預(yù)后極差，HRS的發(fā)病機(jī)制尚未明了，近年來，臨床發(fā)現(xiàn)肝硬化伴自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）患者易發(fā)生HRS。認(rèn)為HRS的發(fā)生可能和感染有關(guān)。降鈣素原（procalcitonin，PCT）是無激素活性的降鈣素（PC）前肽物質(zhì)，近年來，作為臨床重癥感染的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，PCT對(duì)全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）和全身性感染具有較高的診斷價(jià)值。本研究檢測(cè)了103例肝硬化伴SBP患者血清PCT的動(dòng)態(tài)變化，探討其與肝硬化伴SBP患者嚴(yán)重程度及并發(fā)1型HRS的關(guān)系。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 我院2011-01—2013-11住院的肝硬化伴腹水患者150例，其中單純腹水（非SBP組）47例，男29例，女18例，年齡53～67歲，平均（60±13）歲；乙型肝炎后肝硬化30例，丙型肝炎后肝硬化1例，酒精性肝硬化9例，血吸蟲性肝硬化7例，Child-Pugh分級(jí)B級(jí)20例，C級(jí)27例，住院期間無HRS發(fā)生；肝硬化并發(fā)SBP103例，其中1周內(nèi)并發(fā)1型HRS患者28例（HRS組），男20例，女8例，年齡52～63歲，平均（58±14）歲；乙型肝炎后肝硬化19例，丙型肝炎后肝硬化1例，酒精性肝硬化5例，血吸蟲性肝硬化3例，Child-Pugh分級(jí)B級(jí)11例，C級(jí)17例，另75例住院腎功能均正常（SBP組），男49例，女26例，年齡55～68歲，平均（61±14）歲；乙型肝炎后肝硬化48例，丙型肝炎后肝硬化1例，酒精性肝硬化15例，血吸蟲性肝硬化11例；Child-Pugh分級(jí)B級(jí)33例，C級(jí)42例。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：高血壓、糖尿病、原發(fā)性腎病、惡性腫瘤術(shù)后、甲狀腺功能減低、急性出血、尿潴留以及近1周應(yīng)用腎毒性藥物者。肝硬化并發(fā)SBP及1型HRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《2010年歐洲肝病學(xué)會(huì)肝硬化腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎及肝腎綜合征診療指南》[3]。3組患者的年齡、性別、肝硬化病因、Child-Pugh分級(jí)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。

1.2 研究方法 研究對(duì)象均于入院當(dāng)天（即第1天）和入院后第3、5、7天抽取外周靜脈血測(cè)PCT、C-CRP，同時(shí)測(cè)肝腎功能、血常規(guī)。PCT采用德國Roche公司Cobas E170化學(xué)發(fā)光分析儀及其配套試劑和校準(zhǔn)品進(jìn)行測(cè)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，組間比較采用成組資料的t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，為評(píng)價(jià)各指標(biāo)診斷價(jià)值，以（1-特異性）為橫坐標(biāo)，靈敏度為縱坐標(biāo)，繪制ROC曲線，計(jì)算機(jī)計(jì)算處理曲線下面積（AUC），AUC=1.0為最理想檢測(cè)指標(biāo)，AUC＜0.5說明無診斷價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 各組PCT水平比較 肝硬化單純SBP組及HRS組入院第1、3、5、7天的PCT水平均明顯高于非SBP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=23.72、33.33、25.72、19.45，均P＜0.05）；HRS組入院第1、3、5、7天PCT水平高于單純SBP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=13.08、16.45、19.05、25.64，均P＜0.05）；SBP組經(jīng)過治療1周內(nèi)病情有不同程度改善，PCT水平也逐漸下降，HRS組治療效果差，1周內(nèi)PCT水平逐漸升高；見表1。

表1 3組患者血清PCT比較

2.2 各組CRP、肝腎功能及血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）比較 3組患者在入院第1、3、7天的血清ALT、AST、TBIL水平的無明顯差異（P＞0.05），入院第1天的血WBC肝硬化單純SBP組與HRS組高于非SBP組（P＜0.05），但HRS組與單純SBP組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。入院第1天的CRP、血清肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）水平，單純SBP組明顯高于非SBP組（P＜0.05），HRS組明顯高于單純SBP組（P＜0.05）。SBP組經(jīng)過治療1周內(nèi)CRP、WBC、Scr、BUN有下降趨勢(shì)，HRS組CRP、Scr、BUN、TBIL 1周內(nèi)有上升趨勢(shì)。

2.3 血清PCT對(duì)肝硬化伴SBP患者并發(fā)1型HRS的預(yù)測(cè)價(jià)值 肝硬化伴SBP患者入院第1天檢測(cè)的PCT預(yù)測(cè)1型HRS的ROC曲線見圖1，并與同時(shí)升高的CRP、Scr、BUN 3項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行比較。ROC曲線的AUC依次為 PCT 0.904、CRP 0.742、BUN 0.724、CR 0.659，即PCT＞CRP＞BUN＞Scr。假定檢測(cè)的靈敏度與特異性同等重要，以兩者之和最大值時(shí)對(duì)應(yīng)的濃度為截?cái)帱c(diǎn)，各指標(biāo)的截?cái)帱c(diǎn)及對(duì)應(yīng)的靈敏度、特異性、正確診斷指數(shù)見表3。

3 討論

3.1 PCT的來源和產(chǎn)生機(jī)制 PCT于1989年被發(fā)現(xiàn)，為人類CT的前體物質(zhì)，是由116個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，分子質(zhì)量為13 000。正常情況下由甲狀腺C細(xì)胞產(chǎn)生，并在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過特異性蛋白水解過程生成CT，正常人血清PCT水平低于0.1ng/ml[4]。在細(xì)菌感染或內(nèi)毒素刺激下，機(jī)體多種細(xì)胞和器官均可表達(dá)PCT，由于這些細(xì)胞缺乏特異性蛋白水解酶，PCT不能降解為CT，血液中PCT表現(xiàn)為升高。血清中的PCT非常穩(wěn)定，半衰期是25～30h，腎功能異常患者PCT的清除半衰期無顯著延長。

表2 3組患者肝、腎功能及血WBC計(jì)數(shù)比較

圖1 PCT預(yù)測(cè)肝硬化伴SBP患者合并1型HRS的ROC曲線

表3 PCT和CRP及常規(guī)腎功能指標(biāo)ROC曲線分析的結(jié)果

3.2 PCT與感染的關(guān)系是明確的 嚴(yán)重病毒感染或非感染性致病原炎癥反應(yīng)時(shí)，PCT含量不升高或僅輕微升高，其濃度不受業(yè)已存在的疾病如癌癥、變態(tài)反應(yīng)或自身免疫性疾病的影響，細(xì)菌感染或內(nèi)毒素刺激會(huì)引起TNF-α、IL-1、IL-6等細(xì)胞因子釋放，從而誘導(dǎo)單核細(xì)胞產(chǎn)生大量PCT。且PCT是一種易檢測(cè)的指標(biāo)，故目前國外眾多學(xué)者及臨床工作者已將PCT作為細(xì)菌感染的診斷及預(yù)后指標(biāo)[5-6]。CRP是機(jī)體在創(chuàng)傷和炎癥反應(yīng)時(shí)由肝臟產(chǎn)生、分泌的一種急性期反應(yīng)蛋白，也是常用的感染指標(biāo)之一，血WBC計(jì)數(shù)是傳統(tǒng)感染指標(biāo)，本研究發(fā)現(xiàn)，單純肝硬化伴SBP患者入院初期PCT、CRP、血WBC水平比單純肝硬化腹水患者明顯升高，經(jīng)綜合治療1周，隨著感染控制，PCT、CRP、血WBC水平逐漸下降，HRS組治療效果差，1周內(nèi) PCT、CRP水平逐漸升高，但血WBC無明顯變化。提示血WBC計(jì)數(shù)由于受到肝硬化脾功能亢進(jìn)的影響，在評(píng)估感染的嚴(yán)重程度方面價(jià)值受限。而動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PCT、CRP可早期發(fā)現(xiàn)感染及監(jiān)測(cè)感染的嚴(yán)重程度。

3.3 PCT對(duì)1型HRS的預(yù)警 HRS是肝硬化患者最主要最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，近年來，臨床發(fā)現(xiàn)SBP患者易發(fā)生HRS。研究[7-9]認(rèn)為：SBP患者發(fā)生HRS的可能原因一方面與感染引起IL等炎性物質(zhì)增加，引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞合成NO，刺激內(nèi)臟血管擴(kuò)張，導(dǎo)致有效循環(huán)血容量不足，誘發(fā)HRS；另一方面，感染誘發(fā)大量內(nèi)毒素釋放，內(nèi)毒素的直接毒性反應(yīng)損傷腎臟，同時(shí)內(nèi)毒素中的脂質(zhì)A可直接引起腎動(dòng)脈血管收縮。內(nèi)毒素引發(fā)全身炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮素、TNF以及脂類炎性介質(zhì)，如白三烯（LT）C4、D4，血栓素A2（TXA2）等合成增加，而這些炎性介質(zhì)均具有強(qiáng)烈收縮腎血管的作用，引起腎血流灌注減少，從而導(dǎo)致HRS的產(chǎn)生。本研究中也發(fā)現(xiàn)1型HRS幾乎均發(fā)生于肝硬化伴SBP患者,提示SBP是HRS的極高危因素。PCT在血漿中出現(xiàn)較早，在全身細(xì)菌感染后2h即可檢測(cè)到，6～12h達(dá)峰值，8～24h維持高水平，PCT水平可用于反映血液中內(nèi)毒素水平[10-12]。本研究發(fā)現(xiàn)肝硬化伴SBP 1周內(nèi)并發(fā)1型HRS患者入院第1天的血清ALT、AST、TBIL、血WBC兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，血清PCT、CRP、CR、BUN水平較肝硬化伴單純SBP組均顯著增高，但通過ROC曲線分析AUC依次為 PCT 0.904、CRP 0.742、BUN 0.724、Scr 0.659，PCT的曲線下面積最大，預(yù)測(cè)肝硬化伴SBP患者合并1型HRS的價(jià)值最高，其預(yù)測(cè)1型HRS的靈敏度0.82，特異性0.86，均高于CRP、Scr、BUN，提示血清PCT水平可早期預(yù)測(cè)肝硬化伴SBP患者1型HRS的發(fā)生，從而可以提早實(shí)施干預(yù)措施。

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Relationship between serum procalcitonin and type 1 hepatorenal syndrome in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis

ObjectiveTo investigate the relationship between serum procalcitonin(PCT)levels and type 1 hepatorenal syndrome(HRS)in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis(SBP)．Methods One hundred and fifty cirrhotic patients with ascites were admitted in hospital from January 2011 to November 2013,including 47 cases without SBP(non-SBP group)and 103 cases with SBP,among whom 28 cases developed type 1 HRS within 1 week after admission(HRS group)and 75 cases had no HRS(SBP group)．Serum PCT,C-reactive protein(CRP),white blood cell(WBC)count were measured and liver function,renal function were determined at d1,3,5 and 7 d after admission．Results Serum PCT levels in SBP group and HRS group were significantly higher than those of non-SBP group(P＜0．05);and in HRS group were significantly higher than those of SBP group(P＜0．05)at all time points．PCT levels in SBP group were gradually decreased with condition improved;or gradually increased with the disease progression in 1 week．For predicting type 1 HRS in cirrhotic patients with SBP the area under the receiver operating characteristic curve(AUC)of PCT,CRP,BUN and Scr were 0．904,0．742,0．724 and 0．659,respectively．Taking cut-off of 1．61 the sensitivity and specificity of serum PCT for predicting HRS were 82%and 86%,respectively． Conclusion Continuous monitoring serum PCT levels can assess the disease severity and predict the occurrence of type 1 HRS in cirrhotic patients with SBP．

Hepatorenal syndrome Cirrhosis Spontaneous bacterial peritonitis Procalcitonin

2014-01-09）

（本文編輯：田云鵬）

322000義烏市中心醫(yī)院消化內(nèi)科

洪小飛，E-mail:hxficu@sina.com