劉曉晴 郭萬峰 陳克能 朱廣迎 于會明

研究進展加大臨床實踐的變革步伐2014年NSCLC指南更新解讀

劉曉晴 郭萬峰 陳克能 朱廣迎 于會明

美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）腫瘤學臨床實踐指南不僅是美國腫瘤領域臨床決策的標準，也已成為全球腫瘤臨床實踐中應用最為廣泛的指南。目前2014年NCCN非小細胞肺癌（NSCLC）診療指南已經更新到第三版（2014.V3），較2013年指南更新內容更廣泛，通過這些更新也看到NSCLC的個體化治療更加趨于規(guī)范和完善?，F邀請了解放軍307醫(yī)院劉曉晴教授和郭萬峰副主任醫(yī)師、北京大學腫瘤醫(yī)院陳克能教授、朱廣迎教授和北京朝陽醫(yī)院于會明副主任醫(yī)師分別就NSCLC指南中綜合診斷和內科治療、外科治療及放射治療部分的主要更新點進行解析。

1 診斷、隨訪更新及表述改變

1.1 分子診斷 2014年NCCN指南更強調分子診斷。建議用足夠的組織進行分子亞型分類，如可能，必要時考慮重復活檢。對于較少的組織樣本，尤其是晚期NSCLC，免疫組化（IHC）檢測應讓位于分子診斷。多數情況下，檢測一個鱗癌標志物（p63）和一個腺癌標志物[甲狀腺轉錄因子1（TTF-1）]即足夠。

對于腺癌、大細胞癌或未分類的NSCLC，ALK檢測為1類推薦。對ALK重排的人群特點刪去了“傾向存在于年輕和晚期NSCLC患者中”，檢測也不僅局限于肺腺癌。建議表皮生長因子受體（EGFR）±ALK作為NSCLC多重或新一代測序的兩個靶點進行檢測，尤其是不吸煙或標本較小的鱗癌及混合組織學類型患者（圖1）。對EGFR突變和ALK重排陰性患者，可考慮行其它突變檢測。

作為酪氨酸激酶抑制劑（TKI）針對的敏感突變，建議檢測EGFR外顯子21的L861突變和外顯子18的G719突變。TKI原發(fā)耐藥和KRAS突變相關，獲得性耐藥和EGFR激酶區(qū)（如T790M）第二位點突變、其他激酶（如MET）擴增、NSCLC向小細胞肺癌的組織學轉化以及上皮間充質轉化（EMT）相關。

1.2 隨訪 大于10mm非實性或部分實性結節(jié)，低劑量CT隨訪3～6個月后，考慮外科切除的條件除大小增加外，補充了“實性成分增多”的內容。

針對肺多發(fā)病變，對可觀察的有癥狀低危者補充說明為“生長慢的亞實性小結節(jié)”；考慮治療的高危者補充說明為“亞實性結節(jié)生長加速或實性成分增加或脫氧葡萄糖（FDG）攝取增加”。無臨床及影像表現的Ⅰ～Ⅳ期NSCLC患者，通過病史和查體以及胸部CT（增強或平掃）每6～12個月監(jiān)測2年，繼以病史查體和胸部CT平掃每年監(jiān)測，該推薦由2B改為2A類。

1.3 表述改變 “支持治療（supportive care）”表述改為“綜合姑息性治療（integrate palliative care）”。T4擴展N0～1肺上溝瘤“邊界性可切除的（marginally resectable）”改為“可能切除的（possibly resectable）”。

圖1 轉移性NSCLC組織學亞型的確定（指南NSCL-16部分）

2 內科治療

2.1 靶向治療 2014年NCCN指南內科治療更強調了分子靶向治療藥物的應用。指南對攜帶遺傳學改變（驅動事件）患者的靶向藥物進行了總結（表1）。對ALK陽性患者的治療流程細化，尤其對進展后的治療也作了分類推薦。這充分顯示了分子標志物指導下的個體化治療是肺癌的治療方向。

2.2 一線治療 對肺腺癌、大細胞癌或未分類NSCLC中EGFR敏感突變陽性患者，一線化療前若發(fā)現EGFR基因突變，指南增加了阿法替尼的1類推薦。若在一線化療過程中發(fā)現EGFR突變，治療修改為“中斷或完成既定的化療方案，開始或增加厄洛替尼或阿法替尼治療（2B類）”（圖2）。指南補充“對EGFR突變陰性或未知的患者，厄洛替尼不應作為一線治療?！?/p>

2.3 二線治療 對于腺癌、大細胞癌，未分類的NSCLC中EGFR敏感突變的患者，根據LUX-Lung1研究結果，指南對無癥狀進展、有癥狀的孤立或多發(fā)腦轉移、全身孤立性的病變進展，均增加了阿法替尼二線治療的選擇（圖2）。根據CALGB30406研究，癌性腦膜炎可予厄洛替尼。如發(fā)生全身多發(fā)轉移，可予含鉑兩藥方案±貝伐珠單抗±厄洛替尼。對功能狀態(tài)評分（PS）0～2分EGFR突變和ALK陰性或狀態(tài)未知的NSCLC患者，二線治療增加了吉西他濱的選擇。

2.4 三線治療 對PS 0～2分的NSCLC患者，如未應用過吉西他濱，三線治療增加了該藥選擇。指南補充說明“若患者一線和二線未應用過厄洛替尼或克唑替尼及如下藥物，則多西他賽、培美曲塞（對非鱗NSCLC）、吉西他濱作為2B類推薦?！?/p>

2.5 維持治療 新指南弱化了對維持治療的推薦，刪去了“持續(xù)當前方案直到疾病進展”的選擇。對EGFR和ALK陰性或未知的NSCLC患者，吉西他濱原藥維持從2A類變?yōu)?B類推薦。非鱗NSCLC中培美曲塞或厄洛替尼的換藥維持、鱗癌中多西他賽或厄洛替尼的換藥維持也從2A類變?yōu)?B類推薦。

表1 肺癌中遺傳學改變及其相應的靶向藥物[指南NSCL-H部分（新增）]

圖2 EGFR敏感突變陽性的非鱗或未分類NSCLC一線和二線治療（指南NSCL-17部分）

3 外科手術及輔助治療

3.1 VATS地位的演變 電視輔助胸腔鏡外科手術（VATS）的雛形可追溯到1912年，但胸腔鏡下解剖性肺葉切除的成功僅是1992年的事情，迄今不過20年的時間。在短短的20年期間，VATS不僅在技術上日臻成熟，廣泛應用，更重要的是大量的證據從腫瘤學層面證實了VATS治療早期NSCLC療效不亞于開放的肺切除術，甚至更好。

NCCN指南于2006版首次將VATS收錄其中，指出“只要不違反腫瘤治療標準和胸部手術切除原則，VATS或許可以作為可切除肺癌的可行的手術選擇之一”。從中可以看出其語氣的緩和與猶豫。因為，雖然有研究表明VATS比開放手術有一些優(yōu)勢，比如，引起的術后急性和慢性胸痛較輕，住院時間較短，術后并發(fā)癥和死亡率較低，術中出血或局部區(qū)域復發(fā)的風險較小。另外，VATS還可以使老年及高?；颊叱鲈汉蟮淖岳砟芰謴洼^快，但當時仍有許多不同的聲音與爭論。

隨著越來越多有利于VATS的循證醫(yī)學證據的出現，同時發(fā)現VATS術后患者更容易接受并完成足量全程輔助化療，2010版指南修訂為“如患者無解剖學和手術方面禁忌證，只要不違反腫瘤治療標準和胸部手術切除原則，VATS治療NSCLC是一個合理的、可接受的術式”。當年的早期NSCLC治療仍是以開放手術為主。

2014版指南進一步更新為“如患者無解剖學和手術方面的禁忌證，只要不違反腫瘤治療標準和胸部手術切除原則，強烈推薦對早期NSCLC施行VATS或其它微創(chuàng)肺切除術”。不難看出，由于VATS技術的進步、應用以及循證醫(yī)學證據的增加，VATS已經成為治療早期NSCLC的主流術式，同時也不難理解開放手術的地位將會進一步下降。

3.2 術后輔助治療 對ⅠB～ⅡA期手術切緣陰性（R0）、有高危因素（腫瘤低分化、＞4cm、臟層胸膜受侵和不完全的淋巴結采樣）的NSCLC患者，輔助化療的證據級別由2B類改為2A類。Ⅱ～ⅢA期手術切緣陽性患者，R1（顯微鏡下切緣陽性）與R2（肉眼腫瘤切緣陽性）的輔助治療原在腳注中說明，現指南在流程圖中專門區(qū)分開來。Ⅱ期R1患者推薦再切除+化療或（序貫或同步）放化療，R2患者推薦再切除+化療或同步放化療。ⅢA期R0患者明確輔助化療為1類推薦，其中N2患者推薦序貫放化療；R1患者推薦序貫或同步放化療；R2患者推薦同步放化療（圖3）。

圖4 Ⅰ～Ⅱ期NSCLC的初始治療（指南NSCL-2部分）注：以上黑線標示為更新內容，推薦級別除標明外均為2A類

4 放射治療

4.1 是否預防照射 RTOG 9311試驗進行了NSCLC放療靶區(qū)的研究，證明不做預防照射并未降低療效，野外復發(fā)率略高，只對陽性病灶進行照射有助于提高照射劑量，降低毒性，進而提高遠期生存率，誘導化療能在一定程度上縮小腫瘤體積，為劑量提升創(chuàng)造條件。

4.2 早期NSCLC放療 對于Ⅰ期NSCLC，根治性手術±輔助化療仍是標準的治療模式，新版指南并未作過多改動，主要更新點有以下幾方面：

手術是ⅠA期NSCLC首選治療方法，因醫(yī)學原因不能手術或拒絕手術者，可行根治性放療，包括立體定向放療（SABRT），建議生物劑量大于100Gy。

對于ⅠB或Ⅱ期因醫(yī)學原因不能手術治療患者，治療推薦中增加了淋巴結狀態(tài)，N0者推薦接受根治性放療包括SABRT，對于其中高危患者接著進行輔助化療（2B類）；N1患者推薦接受根治性放化療（圖4）。臨床試驗結果已證實，對于不能手術的早期NSCLC患者，放化療比單純放療更優(yōu)，同期放化療比序貫放化療更優(yōu)。

4.3 局部進展期及晚期NSCLC放療 Ⅲ期不能手術患者的標準治療為根治性同期放化療，RTOG 0617研究在464例Ⅲ期NSCLC患者中，比較了標準劑量（60Gy）放療和高劑量（74Gy）放療，患者還接受紫杉醇和卡鉑化療，結果顯示標準劑量放療能更好地控制腫瘤的發(fā)展和擴散，甚至能改善總體生存，高劑量組患者死亡風險增高56%，腫瘤局部發(fā)展的風險增高37%。高劑量組結果較差的可能原因是增加了對心臟的輻射或引起尚未報告的中毒反應。兩種劑量放療報告的副反應比例接近，但高劑量組患者食管炎發(fā)生率更高（21%對7%）。

這項研究證實Ⅲ期NSCLC同期放化療的放射標準劑量仍然是60Gy。一項薈萃分析證實了超分割放療方案能提高生存，而一項隨機研究（RTOG1106）正在評估超分割放療的個體化增加劑量。

新指南對縱隔淋巴結復發(fā)者，治療推薦根據既往是否接受過放療區(qū)分，對既往接受過放療的患者，增加了全身化療的推薦。對根治性同步放化療的說明更改為“如在初始治療時全量化療未和放療同步給予，則額外增加全量化療2個周期（注：原為4個周期）?！蓖椒呕熇^以化療方案中，每周紫杉醇+卡鉑方案推薦由2B類改為2A類。Ⅳ期M1b孤立部位轉移的患者，T1～2N0～1或T3N0患者化療后增加了對肺病灶進行SABRT的選擇。

（本文摘自《中國醫(yī)學論壇報》2014年4月17日第40卷14期總第1399期）

100071 解放軍307醫(yī)院全軍腫瘤中心（劉曉晴、郭萬峰）；北京大學腫瘤醫(yī)院胸外一科（陳克能）；放射治療科（朱廣迎）；北京朝陽醫(yī)院放療科（于會明）