王擁軍

●述 評

立足強化降脂，提倡優(yōu)化選擇探討適合中國缺血性卒中患者的降脂策略

王擁軍

目前，腦血管病已成為我國城市和農(nóng)村人口的第一位致殘和死亡原因，其中，約70%為缺血性卒中。近期，他汀強化降脂治療在缺血性卒中二級預(yù)防中的應(yīng)用成為熱點話題，這源自去年11月美國心臟學(xué)會（AHA）/美國心臟病學(xué)會（ACC）發(fā)布的《治療膽固醇以降低動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）風(fēng)險指南》（以下簡稱“新指南”），新指南首次將缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）人群納入可從強化他汀治療中獲益的4類ASCVD人群，并依據(jù)降脂強度對他汀種類和劑量進(jìn)行了明確推薦。新指南的頒布對我國缺血性卒中患者的降脂策略有何借鑒意義，應(yīng)如何立足中國臨床實踐優(yōu)化他汀治療？本文將對此進(jìn)行探討。

1 2013AHA/ACC新指南的亮點與思考

1.1 新指南亮點 新指南之所以引發(fā)熱議，是由于其依據(jù)高質(zhì)量證據(jù)對他汀獲益人群、他汀的藥物和劑量以及強化降脂的強度進(jìn)行了推薦，并強調(diào)不同危險分層使用不同強度的他汀治療是減少ASCVD事件的關(guān)鍵要素，治療目的更加明確，治療理念更加積極。新指南指出，高強度他汀瑞舒伐他汀20mg和阿托伐他汀80mg能夠降低LDL-C≥50%并在隨機(jī)對照試驗（RCT）中顯示減少ASCVD事件。新指南是他汀強化降脂策略的進(jìn)一步延續(xù)，也為缺血性卒中患者的他汀治療策略指明了方向。

1.2 思考與回顧 對于缺血性卒中患者的降脂治療，既往指南也有明確推薦。2011年AHA/美國卒中學(xué)會（ASA）卒中二級預(yù)防指南更新版首次提出，無已知冠心?。–HD）的動脈粥樣硬化源性缺血性卒中/TIA患者，為達(dá)臨床獲益最大化，合適的靶目標(biāo)為LDL-C降幅≥50%或LDL-C水平降至＜1.8mmol/L（Ⅱa，B）。2013年中國《他汀類藥物防治缺血性卒中/TIA專家共識》也建議，對于有動脈粥樣硬化證據(jù)的缺血性卒中/TIA患者，如果LDL-C水平≥2.6mmol/L，為達(dá)到最佳療效，合適的靶目標(biāo)值為LDL-C降低≥50%或LDL-C水平＜1.8mmol/L（Ⅱ，B）。綜觀國內(nèi)外指南或共識，盡管推薦方式略有不同，但其目的一致，即為確保動脈粥樣硬化性缺血性卒中/TIA患者獲益最大化，應(yīng)強化降低LDL-C，推薦將LDL-C降低≥50%或LDL-C水平＜1.8mmol/L。

2 立足中國臨床實踐，選擇優(yōu)化他汀治療

指南的推薦需要落實到臨床實踐才能使患者最終獲益。在臨床實踐中，需要兼顧藥物的療效與安全性，并且由于他汀需要長期使用，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)也是需要考慮的因素。

2.1 選擇能夠滿足治療需求的他汀 新指南推薦包括缺血性卒中在內(nèi)的臨床ASCVD患者中需要將LDL-C降低≥50%，瑞舒伐他汀20mg和阿托伐他汀80mg則為滿足這一需求的高強度他汀。根據(jù)美國食品與藥物管理局（FDA）公告官方數(shù)據(jù)（http://www.fda.gov/drugs/ drugsafety/ucm256581.htm），盡管他汀類藥物具有相同的作用機(jī)制，但其降脂強度不同。如表所示，僅有瑞舒伐他汀20～40mg及阿托伐他汀80mg能夠使LDL-C降低≥50%（Am J Transplant 2012,12:1975）。

2.2 選擇安全性好、效價比高的他汀 在臨床實踐中，他汀應(yīng)用總體安全。但由于他汀“6規(guī)則”的存在，劑量倍增只能進(jìn)一步使LDL-C降低約6%，要達(dá)到強化降脂的療效需要逐步上調(diào)劑量，藥物不良反應(yīng)也可能會相應(yīng)增加，因而在注重他汀強效降低LDL-C的同時，應(yīng)兼顧他汀安全性。2013年的一項他汀安全耐受性薈萃分析入選135項研究、共24萬余例患者，網(wǎng)絡(luò)薈萃分析結(jié)果顯示，對于有臨床意義的肝酶升高，阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀存在明確的劑量-反應(yīng)關(guān)系，即轉(zhuǎn)氨酶升高風(fēng)險隨藥物劑量增大而升高，而瑞舒伐他汀無此明顯趨勢[Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2013,6(4):390]。研究發(fā)現(xiàn)，他汀與肝細(xì)胞色素（CY）P450 3A4抑制劑合用可增加其不良反應(yīng)事件。2013年10月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）要求他汀類說明書補充修改不良反應(yīng)及藥物相互作用部分，特別強調(diào)了與經(jīng)CYP450 3A4代謝藥物的相互作用。目前常用的他汀中辛伐他汀和阿托伐他汀等主要經(jīng)CYP450 3A4代謝的他汀與CYP450 3A4抑制劑合用將升高他汀的血藥濃度。瑞舒伐他汀90%原形排泄，不以CYP450代謝途徑為主，因此可以避免CYP450 3A4介導(dǎo)的藥物相互作用。此外，根據(jù)中華人民共和國國家發(fā)展與改革委員會2012年12月31日和2011年3月28日制定的原研藥價格推算，瑞舒伐他汀20mg與阿托伐他汀80mg的月治療費用分別約為537元和1 308元。如前所述（表），瑞舒伐他汀20mg和阿托伐他汀80mg均能夠使LDL-C降低≥50%，而與阿托伐他汀80mg相比，瑞舒伐他汀20mg方案明顯減少了醫(yī)療費用，因而，瑞舒伐他汀具有良好的效價比。

綜上，瑞舒伐他汀可作為臨床實踐兼顧療效與安全性的他汀選擇。

表 他汀降脂強度和相應(yīng)劑量（Am J Transplant 2012,12：1975）

3 缺血性卒中防治新理念：以動脈粥樣硬化為靶點

動脈粥樣硬化性卒中是缺血性卒中的重要類型。依據(jù)2007年韓國改良TOAST分型，大動脈粥樣硬化性卒中占所有缺血性卒中的40%～50%。另外，占缺血性卒中20%～30%的小血管性卒中的發(fā)病也與動脈粥樣硬化有關(guān)，主要是穿支主干和穿支小動脈的粥樣硬化病變，在動脈粥樣硬化病變的基礎(chǔ)上，當(dāng)血流動力學(xué)改變時，會形成穿支閉塞?？傊?，在所有缺血性卒中中，60%～80%與動脈粥樣硬化有關(guān)。中國癥狀性顱內(nèi)大動脈狹窄的隊列研究結(jié)果也顯示，中國65%的缺血性卒中患者存在顱內(nèi)外動脈粥樣硬化病變。因此，動脈粥樣硬化在缺血性卒中的發(fā)病中起著舉足輕重的作用。

SPENCE研究顯示，與干預(yù)危險因素達(dá)標(biāo)的治療目標(biāo)相比，靶向治療動脈粥樣硬化斑塊可顯著提高患者的無事件存活率（P＜0.001），該研究提示，以動脈粥樣硬化斑塊為治療目標(biāo)的獲益較控制危險因素獲益更大。SAMMPRIS研究表明，積極的藥物治療較顱內(nèi)動脈支架成形術(shù)對于預(yù)防顱內(nèi)動脈狹窄患者卒中復(fù)發(fā)更有益處，前者30天卒中或死亡發(fā)生率（5.8%對14.7%，P=0.002）及1年主要終點發(fā)生率（12.2%對20.0%，P=0.009）均顯著低于支架組。該研究顯示了積極的內(nèi)科藥物治療的重要性，藥物治療有效的關(guān)鍵因素中包括瑞舒伐他汀降脂治療（其中LDL-C治療目標(biāo)為＜1.8mmol/L）、抗血小板治療及各類抗高血壓藥物治療。

2014年國際卒中大會（ISC）上發(fā)表的研究為缺血性卒中靶向動脈粥樣硬化的他汀降脂治療提供了最新證據(jù)。一項研究顯示，在合并高膽固醇血癥及動脈粥樣硬化斑塊（AAP）厚度≥4mm的急性缺血性卒中患者中，瑞舒伐他汀5mg/d治療可較安慰劑顯著改善急性缺血性卒中患者脂代謝，并使AAP從富含脂質(zhì)斑塊向含纖維轉(zhuǎn)變（摘要號：TMP97）。另一項研究表明，在伴有顱內(nèi)動脈粥樣硬化的急性卒中患者中，瑞舒伐他汀20mg/d治療使顱內(nèi)粥樣硬化斑塊負(fù)擔(dān)（P=0.027）和活化（P= 0.013）均較治療前顯著減退（摘要號：80）。上述最新研究結(jié)果也提示，缺血性卒中以動脈粥樣硬化為靶點的治療是未來的研究方向之一，也是臨床實踐中可能使患者得到最大獲益的有效策略。

瑞舒伐他汀逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化、促進(jìn)粥樣斑塊消退已獲得多項研究的證實。METEOR研究入組984例無癥狀CHD患者，LDL-C平均水平為154mg/dl，研究證實，瑞舒伐他汀40mg治療2年的患者較安慰劑組頸動脈內(nèi)膜中層厚度（cIMT）的進(jìn)展顯著延緩（圖1），基于該研究結(jié)果，2007年美國FDA批準(zhǔn)了瑞舒伐他汀延緩動脈粥樣硬化進(jìn)展的適應(yīng)證。COSMOS研究顯示，瑞舒伐他汀平均劑量16.9mg治療可使日本CHD患者的粥樣斑塊顯著消退（-5.1%，P＜0.0001），該研究提供了瑞舒伐他汀在亞洲人群中減少動脈粥樣硬

圖1 METEOR研究：瑞舒伐他汀顯著延緩cIMT進(jìn)展

化斑塊的證據(jù)。

4小結(jié)

在卒中二級預(yù)防中，他汀降脂治療的益處不斷被證實，其在指南和共識中也被推薦用于動脈粥樣硬化性缺血性卒中/TIA的防治，使LDL-C降低≥50%或LDL-C水平＜1.8mmol/L是達(dá)到最佳治療目標(biāo)的關(guān)鍵。動脈粥樣硬化是缺血性卒中重要的致病因素，與干預(yù)危險因素達(dá)標(biāo)的治療目標(biāo)相比，靶向治療動脈粥樣硬化斑塊可顯著提高患者的無事件存活率，日益增多的證據(jù)證實，他汀可以延緩甚至逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊，這也將為臨床實踐中缺血性卒中/TIA的防治策略提供更多依據(jù)。

（本文摘自《中國醫(yī)學(xué)論壇報》2014年4月3日第40卷12期總第1397期）

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