王淑娟 韓靜茵 胡祖應

●藥物與臨床

母牛分支桿菌聯(lián)合化療藥物治療矽肺結核療效觀察

王淑娟 韓靜茵 胡祖應

矽肺是以肺部廣泛結節(jié)性纖維化為主的全身性疾病，其正常結構的破壞導致呼吸道防御功能進行性減退，為結核菌的生長提供了有利條件[1]。因此，肺結核是矽肺患者最常見的并發(fā)癥(簡稱矽肺結核)，兩者相互影響，加速疾病的進展及惡化，是導致矽肺患者死亡的重要原因之一。矽肺結核發(fā)病率高，患者免疫力低下，治療效果較單純肺結核差[2-3]。近年來，采用免疫增強劑或菌苗提高矽肺結核治療效果的研究逐漸受到關注。大量研究發(fā)現(xiàn)，母牛分支桿菌（微卡）具有預防及治療結核病的作用，能顯著增強細胞免疫功能，同時又是一種良好的雙向免疫調節(jié)劑，可以起到輔助治療作用[4]。但其是否對矽肺結核有輔助治療作用仍未十分清楚。近年來，我院對收治的矽肺結核病患者應用微卡菌苗進行治療，現(xiàn)將療效分析報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2008—2012年我院收治的男性矽肺結核初治患者48例，均無其他心、腎等嚴重并發(fā)癥，近3個月內未使用過免疫制劑。其中痰菌陽性（包括痰培養(yǎng)陽性及氣管鏡取痰陽性）患者24例，陰性患者24例。采用隨機配對方法，將患者分為治療組與對照組。治療組25例，年齡48～81（61.5±9.2）歲；其中痰菌陽性13例，陰性12例。對照組23例，年齡45～80（60.2± 8.9）歲；其中痰菌陽性11例，痰菌陰性12例。兩組患者年齡及痰菌的差異均無統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

1.2 診斷標準 矽肺診斷標準：參照中華人民共和國職業(yè)衛(wèi)生標準中的GBZ 70-2002《塵肺病診斷標準》和GBZ 70-2009《塵肺病診斷標準》；肺結核診斷標準參照中華醫(yī)學會結核病分會2001年制定的肺結核診斷治療指南。

1.3 治療方法 兩組患者均采用標準初治抗結核治療方案，對照組僅采用標準化療方案：3HRZE/6HR。治療組在標準化療方案的基礎上加用微卡（安徽龍科馬生物制藥有限責任公司）22.50μg深部肌肉注射，每2周1次，療程6個月。注射微卡后至少觀察30min，記錄有無過敏反應，3d后觀察局部有無紅腫、硬結等情況。

1.4 療效觀察 癥狀與體征：治療前及治療開始后每個月均監(jiān)測咳嗽咳痰、呼吸困難、咯血及體溫等臨床表現(xiàn)的變化。痰菌檢查：治療前及治療開始后每個月均行痰涂片及痰培養(yǎng)檢測。胸部影像學評定：分別于治療前及治療后3、6個月行胸部CT檢查，治療后1、2、4個月行X線胸片檢查，觀察影像學吸收情況。明顯吸收：病灶吸收≥90%；中度吸收：病灶吸收50%～90%；輕度改善：病灶吸收10%～50%；無改變：病灶吸收≤10%。T淋巴細胞測定：分別于治療前及治療后6個月行CD3+、CD4+T淋巴細胞測定。應用直接免疫熒光標記全血溶血法標記熒光抗體，流式細胞術檢測淋巴細胞免疫表型，分析淋巴細胞表面CD3+、CD4+的表達百分率。

1.5 統(tǒng)計學處理 應用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，組間比較采用t檢驗，計數資料的比較采用檢驗及Fisher精確概率法。

2 結果

治療完成情況：48例完成治療，4例未完成治療。其中治療組和對照組各1例因出現(xiàn)局部硬結，中途退出；各1例不能耐受抗結核藥物，自行停藥后退出觀察。

2.1兩組患者臨床表現(xiàn)變化的比較 見表1。

表1 兩組患者臨床表現(xiàn)變化的比較（例）

由表1可見，治療后兩組患者臨床癥狀均有所改善。治療組治療1個月后患者咳嗽咳痰較對照組明顯改善（P＜0.05）；治療3個月后，呼吸困難和低熱等癥狀也較對照組有明顯緩解（P＜0.05）；治療6個月后，治療組咯血情況較對照組明顯減少（P＜0.05）。

2.2 兩組患者痰菌轉陰率的比較 治療組治療1、3、6個月后，痰菌陰轉率分別為30.8%、92.3%、100%，高于對照組的18.2%、45.5%、90.9%，其中治療后3個月的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.3 兩組患者治療后影像學檢查情況的比較 見表2。

表2 兩組患者治療后影像學檢查情況的比較（例）

由表2可見，治療3個月后，治療組患者病灶明顯吸收者較對照組多，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療6個月后，治療組吸收總有效率較對照組明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.4 兩組患者治療前后CD3+、CD4+T淋巴細胞檢測情況的比較 見表3。

表3 兩組患者治療前后CD3+、CD4+T淋巴細胞檢測情況的比較

由表3可見，兩組患者治療前CD3+、CD4+T淋巴細胞的差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），治療6個月后治療組CD3+、CD4+T淋巴細胞表達水平均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.01）。

3 討論

矽肺患者由于氣道內長期的慢性炎癥，導致氣管、支氣管纖毛破壞，分泌物堆積，并發(fā)結核感染概率增高。既往研究報道，矽肺并發(fā)結核的發(fā)生率與分期呈正相關，Ⅲ期矽肺甚至可達半數以上[5]。矽肺結核由于廣泛纖維化致使肺小血管狹窄及閉塞，導致藥物不易滲入結核病灶，使得治療時間長，耐藥菌產生，藥物治療效果差，病死率升高[6]。同時，由于矽肺結核的巨噬細胞活力減低，導致化療與免疫的協(xié)同作用削弱，致使患者免疫功能受損。大量研究表明，常規(guī)抗結核治療并不能糾正機體的免疫狀態(tài)，因此免疫調節(jié)治療可能是重要的輔助治療手段[7]。

近年來，有文獻報道母牛分支桿菌可調節(jié)機體的免疫狀態(tài)，對巨噬細胞有激活作用，能提高巨噬細胞吞噬率和吞噬指數。母牛分支桿菌是Boenieke在1964年從母牛乳腺中分離出的無毒非結核分支桿菌，富含Ⅰ型抗原，可介導保護性免疫，是一種良好的雙向免疫調節(jié)劑[8]。WHO曾提出化療和免疫療法相結合治療結核病，母牛分支桿菌是此計劃中推薦的唯一免疫治療劑。其既可增強機體抗結核感染免疫力，還可抑制、阻斷結核分支桿菌感染引起的變態(tài)反應，從而減輕組織的破壞性病理改變[9]。國內亦有相關研究得到類似結論[10]。

本研究結果顯示，經過3個月化療聯(lián)合免疫治療后，患者的咳嗽咳痰、呼吸困難、低熱等臨床癥狀明顯改善，較單純抗結核治療組改善時間縮短。同時，3個月后治療組累計痰菌轉陰率明顯較對照組高，6個月后治療組患者痰菌完全轉陰，而治療組尚有1例未轉陰。影像學吸收方面，治療組吸收速度較對照組快，治療6個月后治療組大部分患者吸收情況較好，對照組總體吸收率較治療組差。通過對CD3+、CD4+T淋巴細胞檢測顯示，聯(lián)合治療6個月后，淋巴細胞功能較治療前明顯恢復，基本達到正常免疫狀態(tài)，而對照組較治療前有所好轉，但仍處在免疫降低的狀態(tài)。

綜上所述，母牛分支桿菌在矽肺結核的治療中，可促進淋巴細胞增殖，改善細胞免疫功能，發(fā)揮較好的免疫調節(jié)作用，增強多種化療藥物協(xié)同作用，取得良好的藥物殺菌效果。母牛分支桿菌聯(lián)合聯(lián)合藥物化療，可以明顯縮短咳嗽、低熱等癥狀改善時間、增加痰菌轉陰率，影像學吸收效果好，加快了病情的好轉及病灶的吸收，糾正了患者免疫力低下的狀態(tài)，促進疾病的恢復，是矽肺結核患者治療中一種有前景的輔助方法。

[1]楊陸霞,原保利,范波勝，等．矽肺同時并發(fā)肺結核及真菌感染30例臨床分析[J]．中華勞動衛(wèi)生職業(yè)病雜志,2010,28(4):302．

[2]李小萍,葛憲民,秦少珍,等．矽肺及矽肺結核患者T淋巴細胞與免疫球蛋白水平及相關性分析[J]．中國職業(yè)醫(yī)學,2008,35(6):527-528．

[3]Otsuki T,Miura Y,Nishimura Y,et al．Alterations of Fas and Fas-Related molecules in patients with silicosis[J]．Experimental Biology and Medicine,2006,231:522-533．

[4]劉林剛,李愛民．化療聯(lián)合母牛分支桿菌菌苗治療初治菌陽肺結核療效觀察[J]．臨床合理用藥雜志,2012,4:69．

[5]李儒枝,胡芳．矽肺結核與單純性肺結核的比較研究 [J]．臨床研究, 2011,24(9):4278-4279．

[6]李和林．矽肺并發(fā)肺結核39l例[J]．中華勞動衛(wèi)生職業(yè)病雜志,2009,27 (11):694．

[7]Lee S,Hayashi H,Maeda,M,et al．Environmental factors producing autoimmune dysregulation-chronic activation of T cells caused by silica exposure[J]．Immunobiology,2012,217(7):743-748．

[8] 李晉梅．微卡菌苗預防作用的研究[J]．河北聯(lián)合大學學報（醫(yī)學版）, 2012,14(4):511-512．

[9]Waters W R,Palmer M V,Buddle B M,et al．Bovine tuberculosis vaccine research:historical perspectives and recent advances[J]．Vaccine,2012,30(16):2611-2622．

[10]董明清．母牛分支桿菌佐治耐多藥肺結核的效果觀察[J]．浙江預防醫(yī)學,2011,23(2):26．

2013-07-05）

（本文編輯：歐陽卿）

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