沈凌 夏俊波 祁明浩 王利民

特發(fā)性肺纖維化合并肺癌8例臨床分析

沈凌 夏俊波 祁明浩 王利民

吸煙不僅是肺癌（LC）的危險因素，還與特發(fā)性肺纖維化（IPF）的發(fā)病和預后相關。IPF患者合并LC的發(fā)生率明顯高于普通吸煙人群。筆者現(xiàn)對我院近年來收治的8例有完整資料的IPF合并LC患者的臨床資料作一回顧性分析，旨在提高臨床對此病的認識，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2007—2013年我院共收治8例男性IPF合并LC患者，年齡64～84歲，平均72.75歲。IPF診斷標準參考2011年美國胸科協(xié)會的診斷標準[1]。除外已知病因的間質性肺?。航Y締組織病，藥物和外源性過敏性肺炎、結節(jié)病、塵肺、肺朗格漢組織細胞增多癥等。由有經(jīng)驗的放射科醫(yī)生和2位呼吸科醫(yī)生共同評價高分辨率CT資料，并參照相關標準[2]對肺纖維化的病變范圍進行評分：0分：無，1分：1%～25%，2分：26%～50%，3分：51%～75%，4分：76%～100%。根據(jù)支氣管鏡和CT檢查結果將LC分為中央型和周圍型，肺段及肺段以上支氣管腔內可見癌性浸潤者歸為中央型，肺段以下病變歸為周圍型。根據(jù)縱隔窗CT檢查所示淋巴結數(shù)目＞2枚、最大直徑＞1cm判斷為縱隔淋巴結腫大。

1.2 臨床表現(xiàn) 表現(xiàn)為咳嗽8例，呼吸困難6例，發(fā)熱2例，杵狀指5例，從出現(xiàn)咳嗽到確診時間為1～30年，從出現(xiàn)呼吸困難到確診時間為2個月～10年。血清腫瘤指標中癌胚抗原均增高（5.56～21.21μg/L，平均11.66μg/ L）。病理類型：鱗癌6例，腺癌2例。8例患者具體臨床特點見表1。

1.3 影像學表現(xiàn) 主要表現(xiàn)為兩下肺外周為主的網(wǎng)格影，蜂窩肺僅1例，評分2分者4例，1分者2例，4分者1例。LC部位以下葉多見，其中中央型5例，周圍型3例；病灶數(shù)量：6例單發(fā)，2例多發(fā)；出現(xiàn)縱隔淋巴結腫大者5例。從形態(tài)上看，中央型LC表現(xiàn)為腫塊，均伴有縱隔及肺門淋巴結腫大；周圍型表現(xiàn)為結節(jié)，邊界清楚。8例患者具體影像學特點見表2；圖1-4。

表1 8例患者具體臨床特點

1.4 支氣管鏡下表現(xiàn) 6例完成支氣管鏡檢查，其中5例中央型LC，均表現(xiàn)為氣管或者支氣管壁的浸潤、增厚，均無新生物突出管腔；1例患者（例4）進行了肺泡灌洗檢查；其他2例通過CT引導下經(jīng)皮肺穿刺術獲取病理標本確診。

1.5 治療及預后 僅2例患者在明確診斷后進行積極治療：例1進行了胸腔鏡下的右上肺切除術，例5進行了紫杉醇聯(lián)合卡鉑的化療；其余6例均放棄治療。例4患者在進行了肺泡灌洗后當天出現(xiàn)急性心肌梗死，并于術后第3天死亡；其余患者（除例7外）分別在診斷明確后的9～20個月死亡；例7已確診2個月，目前仍有隨訪中。

2 討論

目前LC的發(fā)病率逐年增高，而IPF是特發(fā)性間質性肺炎最常見的一類疾病，這兩者的易感人群高度重疊，均以男性吸煙人群為主。2000年，英國的一項對隊研究比較了890例IPF患者與5 884例對照者，發(fā)現(xiàn)前者的LC發(fā)生率4.4%，而后者為0.9%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01)，校正后的危險比達7.31[3]。韓國的一項回顧性分析發(fā)現(xiàn)，IPF患者中發(fā)生LC的比例高達22%[4]。這些都表明IPF合并LC并不少見，應引起臨床上的廣泛重視。

本組IPF合并LC患者均為男性吸煙者，75%的病理類型為鱗癌，高于文獻報道（40%～50%），也明顯高于其他LC人群（P＜0.01）[5-6]。其臨床癥狀以咳嗽和呼吸困難為主，杵狀指的發(fā)生率為67%，與IPF人群相仿。英國一項對588例IPF患者11年的隨訪研究顯示，其中合并LC的患者與其他IPF患者相比，男性所占比例更高（87%、63.6%），死亡時間提早（68.4歲、72.2歲），出現(xiàn)杵狀指的機會更高（67.4%、49.7%）[7]。

表2 8例患者具體影像學特點

圖1 病例2肺部CT示兩肺下葉基底段外帶網(wǎng)格影，左下葉后基底段見一腫塊

Sakai[8]對47例IPF合并LC者的57例病理標本及高分辨CT片進行分析，發(fā)現(xiàn)其中82%的腫塊位于周邊，50份呈圓形或具有銳利邊緣的分葉狀，僅有7例（6例鱗癌，1例小細胞癌）侵及周邊的蜂窩肺組織而使邊界不清，有13份CT可見瘤內透光區(qū)。本組患者LC以下葉為主，與文獻報道相似；中央型LC5例，3例外周型均在蜂窩肺部位，形態(tài)圓形、邊界清楚，這與文獻報道的大多數(shù)IPF相關LC多位于外周有所不同，可能與本組例數(shù)較少有關。此外，IPF合并LC還存在多發(fā)灶的特點。本組患者中有2例為多發(fā)病灶，較Mizushim等[9]報道的結果稍高，而未合并IPF的LC患者只有5%存在多發(fā)LC。

本組8例患者在就診時同時發(fā)現(xiàn)IPF與LC，部分患者在其他醫(yī)院長期作為“慢性支氣管炎”治療，由于缺乏資料因此無法判斷IPF是否早于LC的發(fā)生。但有文獻提示，對于IPF患者需要在病程發(fā)展過程中警惕LC的發(fā)生。Fujimoto等[10]報道了43例IPF患者中有16例（37%）在隨訪1～10年（平均4年）間發(fā)現(xiàn)LC的。因此對于IPF患者要動態(tài)觀察影像學和腫瘤標記物的變化，及早地發(fā)現(xiàn)并診斷LC。目前，臨床上尚缺乏腫瘤標記物在IPF合并LC中的系統(tǒng)研究，有部分文獻報道IPF患者中LC的腫瘤標記物包括癌胚抗原（CEA）[11]、細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）[12]和糖蛋白CA19-9[13]可以增高。但本組8例患者的CEA均高于正常值，提示對于IPF患者應動態(tài)觀察CEA的變化，將有助于早期發(fā)現(xiàn)IPF合并LC。

對于IPF合并LC的治療，仍主要根據(jù)LC的分期進行。由于IPF患者肺功能狀況相對較差以及所合并的LC處于進展期，因此手術的概率較非IPF合并LC的患者要小。本組僅1例患者進行手術，另外2例周圍型LC患者均因考慮肺功能下降而取消手術。Usui等[14]報道，LC患者中合并有肺纖維化能進行手術的約35.3%，而無肺纖維化表現(xiàn)的則為57.3%。IPF合并LC患者術后急性肺損傷（IPF急性加重，簡稱AEIPF）的發(fā)生率（0%～25%）高于非IPF合并LC患者，而一旦發(fā)生AEIPF，病死率更是高達33.3～100%[5，15]。采用胸腔鏡下輔助手術后AEIPF的發(fā)生率雖與直接開胸術無明顯差異，但概率仍較少，推薦對IPF合并LC可予采用。

本組患者僅1例進行了化療，但療效并不理想，可能與其分期和肺纖維化程度嚴重有關，其余患者拒絕化療和放療。文獻報道，與對照組比較，采用化療藥物和靶向藥物治療IPF合并LC，急性肺損傷的發(fā)生風險也要增加，發(fā)生率可達8.7%～11.5%[16-17]。有文獻報道，28例IPF合并LC患者接受化療，發(fā)生急性肺損傷8例（28%），死亡4例（14%）[18]。對合并IPF合并LC患者進行化療時，不適合使用吉西他濱、阿霉素以及CPT-11，而紫杉醇[19]、長春新堿和鉑類均可以謹慎使用。目前，表皮生長因子受體酪氨酸酶抑制劑在LC晚期治療中的應用逐漸廣泛，吉非替尼是其中代表藥物，該藥可能會導致急性間質性肺炎的發(fā)生，特別是已有肺纖維化的LC患者。日本的一項研究發(fā)現(xiàn)，既往有間質性肺炎病史的LC患者在使用吉非替尼時，發(fā)生急性間質性肺炎的比例高達13.9%，總體生存期僅103d，明顯少于對照組[20]。吉非替尼在表皮生長因子受體突變的LC患者療效較好，但是影像學有肺纖維化改變的患者EGFR突變概率較小，因此不建議給予IPF合并LC患者吉非替尼治療。

Saito等[21]統(tǒng)計了350例Ⅰa期非小細胞肺癌手術切除患者，其中28例合并IPF，5年生存率為54.2%，而對照組則達到88.3%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。Watanabe等[6]分別對不同分期LC患者按是否合并IPF分組，發(fā)現(xiàn)除Ⅲ期LC患者外，其余各期無IPF的原發(fā)性LC患者總生存期均明顯好于合并IPF的LC患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。本組8例患者自診斷至死亡的時間為3d～2年（平均1年），總體預后較差，可能與確診時患者屬于LC晚期有關。

總之，目前臨床對IPF合并LC的發(fā)病機制尚不完全清楚，其影像學表現(xiàn)有一定特殊性，易漏診，治療手段也較局限，而且并發(fā)癥較多，預后較差，應引起臨床重視。

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2013-09-12）

（本文編輯：歐陽卿）

310006 杭州市第一醫(yī)院呼吸科