趙同偉 盧麗琴 欽志泉 袁國榮 高亮 陳永健 孫馨 陳韻 洪朝金楊思福

化療前后CEA水平變化在晚期非小細(xì)胞肺癌患者療效評價和預(yù)后判斷中的價值

趙同偉 盧麗琴 欽志泉 袁國榮 高亮 陳永健 孫馨 陳韻 洪朝金楊思福

目的 探討晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者2周期化療前后CEA水平變化評價影像學(xué)腫瘤疾病控制的效能和預(yù)后的價值，為2周期后是否調(diào)整治療方案提供依據(jù)。方法回顧性分析53例NSCLC患者化療前、2周期化療后血液中CEA水平變化；應(yīng)用ROC曲線評價CEA水平變化對于化療后影像學(xué)療效達(dá)疾病控制（DC）的評價效能；探討CEA水平變化與預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果CEA水平變化率評價DC的ROC曲線下面積為0．794，CEA水平變化率閾值為-34．0%，此時敏感度和特異度分別為80．0%和87．5%。CEA水平變化與DC呈明顯正相關(guān)（r=0．526，P＜0．01）。CEA變化陽性的患者腫瘤無疾病進(jìn)展時間（PFS）明顯長于陰性患者（中位值分別為6．87和2．77個月，P＜0．05）。CEA水平變化及化療周期數(shù)、體重變化均是預(yù)測PFS的獨立預(yù)后因子（均P＜0．05）。結(jié)論在CEA水平升高的晚期NSCLC患者中，2周期化療前后CEA水平變化可以有效評價影像學(xué)DC和預(yù)測PFS，CEA水平變化可作為影像學(xué)評價的重要輔助工具，有利于全面評估療效。

非小細(xì)胞肺癌 癌胚抗原 化療 預(yù)測因子 預(yù)后

目前，肺癌已經(jīng)位居我國惡性腫瘤死因的首位，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）占肺癌的85%。臨床上大部分肺癌患者確診時已屬局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（ⅢB/Ⅳ期）。對于這些患者，全身化療是一線治療的重要手段之一?？鼓[瘤治療時通常選用影像學(xué)檢查，并按實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1（RECIST1.1）[1]對近期療效進(jìn)行評價。但RECIST1.1也存在著一些不足，如影像學(xué)檢查相對滯后；評價病灶僅為靶病灶，不包括非靶病灶，不能全面反映腫瘤負(fù)荷的變化；對于不可測量病灶缺乏有效的評價手段等。CEA是一種具有人類胚胎抗原特異性決定簇的酸性糖蛋白，它由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，可以相對快速反應(yīng)相關(guān)腫瘤負(fù)荷的變化，是一種潛在的腫瘤負(fù)荷變化監(jiān)測指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，在NSCLC中CEA陽性率高達(dá)40%～80%，CEA水平及變化在NSLCL的輔助診斷[2]、抗腫瘤治療療效評價[3]、預(yù)后[4-5]等各方面均有重要作用。CEA與NSCLC化療關(guān)系的研究主要集中在化療前后CEA水平變化方面，國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)尤多。CEA水平變化率評價化療療效研究較少，而且研究主要集中在化療前后CEA水平變化率與影像學(xué)評價有效方面。研究發(fā)現(xiàn)，2周期化療前后CEA水平變化可以作為化療后影像學(xué)評價的替代指標(biāo)[3，6]，但并不能為臨床提供患者是否需要調(diào)整治療方案的信息。本研究通過回顧性分析NSCLC患者2周期化療前后CEA水平變化率及其他臨床指標(biāo)評價RECIST1.1的效能和判斷預(yù)后的價值，為2周期化療后是否需要調(diào)整治療方案提供依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 研究對象 2009-04—2012-01在本院住院治療的53例晚期NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理學(xué)診斷明確，臨床分期ⅢB或Ⅳ期；（2）既往未曾行抗腫瘤治療；（3）采用吉西他濱聯(lián)合鉑類方案化療至少2周期；（4）病灶能客觀評價；（5）病例資料完整；（6）化療前、后CEA檢測結(jié)果中至少1次＞5.0μg/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）吉西他濱聯(lián)合鉑類方案化療未完成2周期；（2）病例資料不完整；（3）發(fā)生腦轉(zhuǎn)移；（4）合并精神疾患；（5）ⅢB期同步或序貫接受局部放療者；（6）患其他影響CEA檢測結(jié)果的疾病。

1.2 CEA檢測方法 采用羅氏公司E170型MODULAR全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測血液樣本，分別在化療前1周內(nèi)和第3周期化療前1周內(nèi)檢測化療前、化療2周期后CEA水平，結(jié)果以μg/L表示，臨界值為5.0μg/L，超過臨界值為陽性，患者化療前和（或）2周期化療后CEA值陽性為可評價病例。

1.3 療效評價 根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評價療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）?；?周期后評價療效，將CR+PR+SD定義為影像學(xué)療效達(dá)疾病控制（DC），PD定義為影像學(xué)PD。CR+PR+ SD/總數(shù)×100%=疾病控制率（DCR）?；熐昂偷?周期化療后3周進(jìn)行相關(guān)的影像學(xué)檢查以評價療效。

1.4 腫瘤無疾病進(jìn)展時間（PFS）統(tǒng)計 計算從第1次化療開始至影像學(xué)檢查顯示腫瘤PD的時間。采用住院、門診和電話方式隨訪，隨訪截止時間為2012-04-31。 1.5 分析指標(biāo) 分析本組患者的性別、年齡（以65歲為界）、體重變化（以近3個月來體重下降5%為界）、吸煙史（有或無）、臨床分期（ⅢB和Ⅳ期）、PS評分（0～1分和2分）、大體分型（周圍型和中央型）、病理類型（鱗癌和非鱗癌）、化療周期數(shù)（2周期、2～4周期和5～6周期）、受侵組織或器官的個數(shù)（0、1～2和≥3個）和CEA水平變化率[（化療前CEA水平-2周期化療后CEA水平）/化療前CEA水平×100%]。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件，使用ROC曲線來評價CEA水平變化率對DC的評價效能，根據(jù)Youden指數(shù)來確定CEA水平變化率變化閾值以判斷DC；采用χ2檢驗判斷各分析指標(biāo)對化療療效的影響；采用logistic回歸和Spearman秩相關(guān)進(jìn)一步分析對化療后DCR有影響的指標(biāo)在化療后DC評價中的作用；采用Kaplan-Meier法進(jìn)行各預(yù)后因子對PFS是否產(chǎn)生影響的單因素生存分析，差異性采用log-rank檢驗；對PFS有顯著影響的預(yù)后因子再采用多因素Cox回歸進(jìn)一步分析。

2 結(jié)果

2.1 治療結(jié)果 所有患者中位化療周期數(shù)4周期（2～6周期）。化療療效方面，PR患者17例（32.1%），SD患者28例（52.8%），PD患者8例（15.1%），DCR達(dá)84.9%。隨訪截止日，50例患者已評價為PD，占94.3%，3例患者（5.7%）仍未進(jìn)展。

2.2 2周期化療前后CEA水平變化率和影像學(xué)DC的關(guān)系 應(yīng)用ROC曲線研究2周期化療前后CEA水平變化率評價影像學(xué)DC的效能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CEA水平變化率評價DC的ROC曲線下面積為0.794，當(dāng)CEA水平變化率為-34.0%時，Youden指數(shù)最大，此時敏感度達(dá)80.0%，特異度為87.5%。定義當(dāng)CEA水平變化率≥-34.0%時稱為CEA變化陽性；當(dāng)CEA水平變化率＜-34.0%時稱為CEA變化陰性。ROC曲線見圖1。

2.3 影響影像學(xué)DC的單因素分析 僅CEA水平變化（χ2=14.685，P=0.000)是有統(tǒng)計學(xué)意義的評價影像學(xué)DC的因子，而PS評分、性別、年齡、吸煙、體重變化、臨床分期、大體類型和病理學(xué)類型均與患者影像學(xué)DC無關(guān)（均P＞0.05）。因僅一項因子單因素分析有意義，故不能進(jìn)行l(wèi)ogistic多因素風(fēng)險回歸分析；Spearman相關(guān)分析顯示CEA水平變化與DC呈明顯正相關(guān)（r=0.526，P＜0.01）。

2.4 各臨床分析指標(biāo)與患者PFS的關(guān)系 見表1。

由表1可見，CEA變化陽性的患者PFS明顯長于陰性患者（P＜0.05），預(yù)后更佳。除了CEA變化外，體重變化、化療周期數(shù)也是影響患者PFS的重要因子（均P＜0.05），而年齡、性別、PS評分、大體分型、病理類型、受侵器官或組織個數(shù)和臨床分期均與PFS預(yù)后無關(guān)（均P＞0.05）。CEA變化對PFS影響的生存曲線見圖2。Cox回歸分析顯示：CEA變化（RR=0.461，P＜0.05）、體重變化（RR=0.541，P＜0.01）和化療周期數(shù)（RR=3.376，P＜0.05）均是影響PFS的獨立預(yù)后因子。

圖2 CEA變化陽性和陰性晚期NSCLC患者的PFS生存曲線

表1 各臨床分析指標(biāo)與患者PFS的關(guān)系

3 討論

本研究利用CEA水平變化率來評價晚期NSCLC患者化療后影像學(xué)DC的情況，結(jié)果顯示CEA水平變化率評價患者DC的ROC曲線下面積為0.794，CEA水平變化率閾值為-34.0%，此時敏感度和特異度分別為80.0%和87.5%。單因素分析顯示CEA變化是有統(tǒng)計學(xué)意義的評價影像學(xué)DC的因子，Spearman相關(guān)分析顯示CEA變化與DC呈明顯正相關(guān)。這一結(jié)果提示2周期化療前后CEA水平變化評價影像學(xué)DC的敏感度和特異度均較高，當(dāng)CEA變化陽性時提示療效DC可能性大，而CEA變化陰性則提示療效PD可能性大，很可能需要調(diào)整治療方案，可以作為RECIST1.1的重要輔助工具，為晚期NSCLC患者特別是那些具有不可評價病灶的患者提供是否需要調(diào)整治療方案的信息。一些相關(guān)研究也證實了治療前后CEA水平變化對療效評價的價值。國內(nèi)學(xué)者許崇安等[7]研究CEA水平評價生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療進(jìn)展期NSCLC患者療效的價值，發(fā)現(xiàn)CEA水平變化率≥32%與DC相關(guān)，此時評價DC的敏感度和特異度分別為88.2%和90.6%。國外學(xué)者Ishiguro等[8]以CEA水平變化評價24例NSCLC患者新輔助化療的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CEA水平變化率評價療效OR的閾值為60%，此時評價的敏感度和特異度分別為82%和69%，他們認(rèn)為CEA在評價化療療效方面是RECIST1.1系統(tǒng)的有效替代指標(biāo)。這一小樣本研究結(jié)論與本研究結(jié)果是一致的，均證實了CEA水平變化率可以有效評價療效，但不同研究的CEA水平變化率閾值存在差異，因此需要前瞻性、隨機(jī)、多中心的大型臨床試驗來進(jìn)一步明確CEA水平變化率的閾值，以便臨床應(yīng)用。

本研究的生存分析顯示CEA變化陽性的患者PFS明顯長于陰性患者，預(yù)后更佳；COX回歸分析也顯示CEA變化是判斷PFS的獨立預(yù)后因子。我國學(xué)者李玲等[9]在研究CEA變化評價228例NSCLC患者預(yù)后價值時也發(fā)現(xiàn)CEA下降組、上升組和穩(wěn)定組患者化療后PFS有明顯差異，說明治療前后CEA的變化可以預(yù)測NSCLC患者的PFS。一些國外的研究也提示CEA水平變化是預(yù)測生存的重要預(yù)后因子。Ardizzoni等[10]研究2周期化療前后CEA水平變化率來評價117例轉(zhuǎn)移性NSCLC患者化療療效和預(yù)后，以CEA水平變化率20%作為臨界點，將患者分成CEA反應(yīng)組和無反應(yīng)組，發(fā)現(xiàn)CEA反應(yīng)組和無反應(yīng)組總生存期分別為13和8個月（P＜0.05）。除了CEA變化外，體重變化和化療周期數(shù)也均是影響PFS的獨立預(yù)后因子，這與以往的研究結(jié)果一致[11-12]。

綜上所述，在CEA升高的晚期NSCLC患者中，CEA水平變化可以有效判斷患者是否DC和判斷PFS。CEA變化為晚期NSCLC患者一線化療后的近期療效評價提供了較確切的信息，為患者2周期化療后是否PD、進(jìn)而否需要調(diào)整治療方案提供輔助判斷依據(jù)。當(dāng)然，鑒于本研究例數(shù)不多，病理類型、不同人種等對CEA水平變化率閾值的影響等問題仍需要進(jìn)一步研究。

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Serum CEA levels for evaluation of chemotherapy efficacy and prognosis in patients with advanced non-small celllung cancer

Objective To evaluate the chemotherapy efficacy and disease prognosis by using serum carcinoembryonic antigen(CEA)levels in patients with advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)．MethodsThe changes of serum CEA levels in 53 patients with NSCLC before and after 2 cycles of chemotherapy were retrospectively analyzed．Receiver operation characteristic (ROC)curve of CEA changes was used for evaluation of radiological disease control(DC)．The correlation of CEA changes with progression-free survival(PFS)of patients were also analyzed．ResultsWhen the change rates of the CEA levels were used to evaluate DC of patients,the area of ROC curve was 0．794．Using cut-off value of-34．0%CEA level changes,the sensitivity and specificity were 80．0%and 87．5%,respectively．Correlation regression analysis revealed that CEA change was positively correlated with DC(r=0．526,P＜0．01)．Univariate survival analysis showed that the PFS in patients with CEA reduction was longer than those without CEA reduction(6．87 vs 2．77 months,P＜0．05)．Multivariate survival analysis demonstrated that CEA change was an independent factor for PFS in NSCLC patients(P＜0．05),as well as chemotherapy cycles and weight loss(P＜0．05)．ConclusionThe changes of CEA levels can effectively evaluate DC and predict PFS in advanced NSCLC patients with increased CEA levels．

Carcinoma non-small-cell lung cancer Carcinoembryonic antigen Drug therapy Predictor factors Prognosis

2012-08-22）

（本文編輯：沈叔洪）

310014 杭州，浙江省人民醫(yī)院腫瘤科（趙同偉、盧麗琴、欽志泉、袁國榮、高亮、孫馨、陳韻、洪朝金、楊思福），檢驗中心（陳永?。?/p>

趙同偉，E-mail：twzhao1978@126.com