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        星點設(shè)計-效應(yīng)面法優(yōu)化葛根素自微乳工藝

        2014-04-11 04:55:42胡容峰王曉華湯繼輝
        中成藥 2014年3期
        關(guān)鍵詞:蓖麻油微乳星點

        葉 蕾, 胡容峰,3*, 王曉華, 湯繼輝

        (1.安徽中醫(yī)藥大學(xué),安徽 合肥 230031; 2.安徽省中藥研究與開發(fā)重點實驗室, 安徽 合肥 230038;3.安徽省 “115” 現(xiàn)代中藥研發(fā)創(chuàng)新團(tuán)隊, 安徽 合肥 230038; 4.安徽省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院, 安徽 合肥230061; 5.安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院, 安徽 合肥 230032)

        星點設(shè)計-效應(yīng)面法優(yōu)化葛根素自微乳工藝

        葉 蕾1,2, 胡容峰1,2,3*, 王曉華4, 湯繼輝5

        (1.安徽中醫(yī)藥大學(xué),安徽 合肥 230031; 2.安徽省中藥研究與開發(fā)重點實驗室, 安徽 合肥 230038;3.安徽省 “115” 現(xiàn)代中藥研發(fā)創(chuàng)新團(tuán)隊, 安徽 合肥 230038; 4.安徽省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院, 安徽 合肥230061; 5.安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院, 安徽 合肥 230032)

        目的 研究制備葛根素自微乳處方。方法 通過考察葛根素在不同介質(zhì)中的平衡溶解度以及偽三元相圖的繪制,篩選出影響較大的因素并確定其范圍,采用星點設(shè)計優(yōu)化得到最終處方。結(jié)果 葛根素自微乳的處方為蓖麻油9%, 聚氧乙烯氫化蓖麻油 (RH40) 46%, 1,2-丙二醇 38%, 藥物 7%。 結(jié)論 葛根素自微乳的粒徑為 20.37 nm, 乳化時間為 42 s, 滿足自微乳的要求, 處方可行, 可進(jìn)一步研究。

        葛根素; 自微乳; 星點設(shè)計-效應(yīng)面優(yōu)化法

        葛根始載于 《神農(nóng)本草經(jīng)》, 具有解肌退熱、生津透疹、升陽止瀉的功能,主要用于外感發(fā)熱、頭痛、口渴、消渴、麻疹不透、熱痢、泄瀉、高血壓頸項強痛。在葛根的有效成分中,以對葛根素的研究最受關(guān)注[1]。 它具有擴(kuò)張外周血管, 降低血壓,增加冠狀動脈血流量,改善心肌缺血區(qū)的血流,降低心肌耗氧量,改善血流動力學(xué)指標(biāo)等藥理作用[2-3]。 葛 根 素在 防 治 冠 心 ?。?]、 心 肌 梗 塞[5]、心律失常、高血 壓病[6]、 動脈粥樣硬化[7]等方面是較有發(fā)展前途的藥物。

        但葛根素溶解度小,口服生物利用度低,限制了其臨床廣泛應(yīng)用。自微乳是由油相、乳化劑、助乳化劑組成,對于難溶性藥物有著很強的增溶能力,口服后在胃腸道中可自發(fā)形成微乳。已有研究表明[8-9], 微乳及自微乳 給藥系統(tǒng)是難溶性 和難吸收藥物的優(yōu)良載體,可顯著提高藥物的口服生物利用度。本實驗以葛根素為模型藥物,制備葛根素自微乳的優(yōu)化處方,為進(jìn)一步研究開發(fā)新制劑奠定一定的基礎(chǔ)。

        1 儀器與試藥

        1.1 儀器 ML204 型電子天平 (瑞典 METTLER TOLEDO公司); 85-2A型數(shù) 顯 恒 溫磁力攪拌器(江蘇金壇市金城國勝實驗儀器廠); Zetasizer Nano ZS90 納米粒徑電位分析儀 (馬爾文儀器有限公司); THZ-82A恒溫氣浴振蕩器 (江蘇金壇市金城國勝實驗儀器廠); 島津高效液相色譜儀 (LC-20AB泵, SPD-M20A紫外檢測器, 島津 LC-solution色譜工作站) ; C18色譜柱 ( Global, 250 mm×4.6 mm, 5 μm); UV-2550 型紫外分光光度計 (日本島津公司)。

        1.2 試藥 葛根素原料藥 (河南省宛西制藥股份有限公司,批號 20120804); 聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor RH40, 北京鳳禮精求商貿(mào)有限責(zé)任公司); 吐溫 80 (天津市光復(fù)精 細(xì)化工 研究所,20080508); 聚氧乙烯蓖麻油 (Cremophor EL, 德國 BASF, 59230975LO); 聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯 (Solutol?HS 15, 北京鳳禮精求商貿(mào)有限責(zé)任公司, 12428075LO); 辛酸癸酸三甘油酯 (GTCC,英國 Croda公司, 19985); 油酸乙酯 ( EO, 尉氏縣香料廠, 鳴鶴香料樣品); 1,2-丙二醇 (北京鳳禮精求商貿(mào)有限責(zé)任公司, T12121U); 蓖麻油(天 津 市 大 茂 化 學(xué) 試 劑 廠); 聚 乙 二 醇 400( PEG400, 上 海 潤 捷 化 學(xué) 試 劑 有 限 公 司,20120521); 無水乙醇 (上海中試化工總公司);甲醇 (色譜純); 其他試劑均為分析純。

        2 方法與結(jié)果

        2.1 葛根素自微乳的處方前研究

        2.1.1 葛根素的油水分配系數(shù)的測定 稱取葛根素過量, 用蒸餾水溶解后濾過, 取續(xù)濾液20 mL以及等體積的正辛醇 (水飽和 24 h) 置于分液漏斗中, 蓋緊塞子, 振搖 30 min, 靜置 15 min, 分層后取水相置具 塞 試 管中, 3 000 r/min 離心 10 min,棄去油相, 用 HPLC測定藥物質(zhì)量濃度。 色譜條件為 C18色譜柱 (Global, 250 mm×4.6 mm, 5 μm);流動相甲醇-水 (25 ∶75); 檢測波長 250 nm; 進(jìn)樣量20 μL。

        將上述剩余水相中的藥物質(zhì)量濃度定為 C2, 將原來水相中的藥物質(zhì)量濃度定為 C1。因為油相與水相為等體積, 根據(jù)公式 Papp= (C1-C2) /C2, 計算表觀油 /水分配系數(shù) ( Papp), 結(jié)果顯示 C1=70.75 μg/mL, Papp=0.504。 可知葛根素在水中的溶解度很小,表明葛根素水溶性差,且脂溶性也差。

        2.1.2 葛根素在不同介質(zhì)中的溶解度測定 取過量的葛根素分別加入到裝有適量的油相、乳化劑、助乳化劑的具塞試管中,攪拌均勻后密封超聲30 min,使藥物均勻分布, 于 37 ℃氣浴振蕩 24 h,平衡后, 12 000 r/min 離心 10 min, 取上清液置量瓶中,精稱一定量上清液,稀釋到線性范圍內(nèi),HPLC法測定溶解度。 結(jié)果見表 1。

        由表1可知葛根素在不同油相中的溶解度很小, 順序依次為蓖麻油 >EO>油酸 >GTCC, 故油相確定為EO或蓖麻油。葛根素在不同乳化劑中的溶解度順序依次為吐溫 80 >RH40 >HS15 >EL。 葛根素在不同助乳化劑中的溶解度差別較大,其中在丙二醇中溶解度明顯大于其他,故助乳化劑選擇1,2-丙二醇。

        表1 葛根素在不同介質(zhì)中的溶解度Tab.1 Solubility of puerarin in differentmedia

        2.2 葛根素自微乳的制備 將葛根素、 乳化劑、助乳化劑精密稱定,依次加入具塞錐形瓶中,于37℃水浴下溶解, 混合均勻。 再加入精密稱定的油相, 37 ℃水浴下混勻, 得到葛根素自微乳 (空白處方除葛根素不加外,其余步驟一樣)。

        2.3 初步處方的篩選

        2.3.1 基質(zhì)種類的篩選 通過溶解度的測定, 初步篩選出的基質(zhì)進(jìn)行配伍組合,配制不同比例的乳化劑與助乳化劑混合物, 按 “2.2” 項方法制備空白自微乳,滴定不同油相,以外觀、靜置后分層情況和乳化時間以及滴入水中顏色為評價指標(biāo),篩選處方組成。結(jié)果見表2。

        表2 不同組分的處方評價Tab.2 Evaluation of the different com ponen ts of the prescription

        由表2 中可知以 HS 15 為乳化劑的配方始終無法與蓖麻油或油酸乙酯形成穩(wěn)定的自微乳體系,總出現(xiàn)分層。同時得出油相和乳化劑的組合為油酸乙酯和吐溫 80, 或者蓖麻油和 RH40。

        2.3.2 基質(zhì)用量范圍的篩選 將不同質(zhì)量比的乳化劑與助乳化劑 (1 ∶3、 1 ∶2、 1 ∶1、 2 ∶1、 3 ∶1) 混勻后, 與油相按不同比例 (1 ∶9、 2 ∶8、 3 ∶7、 4 ∶6、 5 ∶5、 6 ∶4、 7 ∶3、 8 ∶2、 9 ∶1) 混合, 滴加入水中并觀察。同時,采用繪制偽三元相圖的方法,以選定的乳化劑與助乳化劑比例、油相和水各為一角,通過外觀觀察和體外乳化實驗,確定微乳區(qū)界限, 繪制自微乳的區(qū)域, 如圖1所示, 設(shè) K m為乳化劑與助乳化劑的質(zhì)量比,確定K m的范圍。

        由實驗現(xiàn)象得知, 油相比例范圍在 0 ~0.4之間。 同時 實 驗 中發(fā) 現(xiàn) EO-吐溫 80-1,2 丙二 醇的 K m最小 只 能為 1 ∶2。由 EO-吐 溫 80-1,2 丙二醇與蓖麻油-RH40-1 ,2 丙二醇偽三元相圖結(jié)果發(fā)現(xiàn),K m從小到大變化時,面積先變大后變小的趨勢, 且在相同 K m值時, 蓖麻油與 RH40 的組合區(qū)域面積較大,所以優(yōu)選基質(zhì)為蓖麻油、cremophor RH40 和 1,2-丙二醇, 且確定 K m的范圍在 1~3。

        2.4 考察指標(biāo)

        2.4.1 自微乳成乳粒徑大小 將按 “2.2” 項方法制備的不同處方自微乳用純水稀釋 100 倍, 用粒徑測定儀測定微乳的粒徑大小。

        2.4.2 乳化時間 在燒杯中加入蒸餾水 100 mL,水溫 37 ℃, 在攪拌速度 50 r/min 的條件下加入約1 g的自微乳,樣品接觸液面開始計時,目測自微乳的乳化時間。

        2.4.3 平衡溶解度 將過量的葛根素加入到不同處方的空白自微乳中,密閉狀態(tài)下于37℃氣浴振蕩 24 h, 平衡后, 12 000 r/min 離心 10 min, 取上清液置量瓶中,精稱一定量上清液,稀釋到線性范圍內(nèi), HPLC法測定, 計算溶解度。

        2.5 星點設(shè)計優(yōu)化自微乳處方 在預(yù)實驗的基礎(chǔ)上, 采用油相百分比含有量 (X1) 及 K m (X2) 作為考察因素,根據(jù)星點設(shè)計的原理,各因素設(shè)置5水平, 用代碼值 ±α, ±1, ±0 來表示,對于二因素的星點設(shè)計 α=1.414, 以粒徑大小、 藥物溶解度、乳化時間作為考察指標(biāo)。 因素和水平見表3,實驗結(jié)果見表4。

        圖1 不同配方比例的偽三元相圖Fig.1 Pseudo-ternary phase diagram s of different formu lations

        表3 因素及水平Tab.3 Factors and levels

        采用 statistica 6.0 軟件, 以乳化時間、 粒徑大小、 平衡溶解度作為因變量, 分別對各因素 (自變量)各水平進(jìn)行二項式擬合,方程式如下:Y1=91.155 4+391.625 X1-100.74 X2+1 813.77

        X12+30.168 X22-211.99 X1X2(r=0.931 1)

        表4 實驗設(shè)計與結(jié)果 (, n=3)Tab.4 Results of central com posite design(, n=3)

        表4 實驗設(shè)計與結(jié)果 (, n=3)Tab.4 Results of central com posite design(, n=3)

        自變量值序號因變量值X1 X2 粒徑 /nm 乳 化時間 /s 溶解 度 /( mg·g-1)1 -1 -1 18.55 ±1.73 17.3 ±1.5 78.32 ±1.15 2 -1 1 18.92 ±1.10 28.0 ±1.0 65.87 ±1.19 3 1 -1 127.57 ±2.12 316.7 ±3.8 41.83 ±0.51 4 79.36 ±2.01 250.0 ±5.0 22.84 ±1.53 5 -1.414 0 19.87 ±1.75 30.0 ±2.0 50.26 ±0.76 6 1.414 0 133.47 ±1.52 210.0 ±2.5 10.93 ±1.15 7 0 -1.414 54.58 ±1.05 105.0 ±2.1 59.92 ±0.64 1 1 8 1.414 31.97 ±1.01 58.3 ±1.5 50.75 ±0.76 9 0 0 29.21 ±1.63 76.0 ±2.0 53.68 ±0.80 0 10 0 0 29.30 ±1.65 75.0 ±1.0 53.48 ±0.58 11 0 0 29.10 ±1.70 75.0 ±2.0 53.88 ±0.59 12 0 0 29.22 ±1.73 80.0 ±2.0 53.68 ±0.64 13 0 0 29.18 ±1.70 80.0 ±2.0 53.68 ±0.60

        Y2=56.078 2+49.055 4 X1-47.29 X2+1 233.7

        X12+14.459 8 X22-123.56 X1X2(r=0.999 1)

        Y3=93.493 3+98.731 5 X1-29.819 X2-466.2 X12+ 6.302 48 X22-16.114 X1X2(r=0.959 1)

        Y1、 Y2、 Y3分別代表 乳化時間、 粒徑 大小和平衡溶解度,以上數(shù)學(xué)模型為基礎(chǔ),描繪三維因變量 (response surface), 繪制的三維效應(yīng)面圖, 結(jié)果見圖 2。 并應(yīng)用 SigmaPlot描繪各效應(yīng)面的等高線圖,如圖3所示。由此綜合分析得出處方為蓖麻油9%, 聚氧乙烯氫化蓖麻油為 46%,1,2-丙二醇為38%, 藥物7%, 由最佳處方制備自微乳, 進(jìn)行預(yù)測分析[10-13]。

        圖2 不同因變量的三維效應(yīng)面圖Fig.2 3D p redicted response surface

        圖3 不同因變量的等高線圖Fig.3 Contour p lots of predicted response surfaces

        圖4 自微乳的粒徑分布及電位Fig.4 Particle size distribution and the Zeta potential of puerarin self-m icroemulsion

        2.6 優(yōu)化處方的驗證 根據(jù)預(yù)測的優(yōu)化處方制備葛根素自微乳,目測法觀察其外觀,記下自微乳均勻分散成微乳時所需的時間。結(jié)果自乳化時間均小于 60 s, 澄清透明, 微見乳光。 并分別測定粒徑、藥物溶解度和乳化時間,將實測值與預(yù)測值做比較, 結(jié)果表明 (見表5), 本實驗所應(yīng)用的星點設(shè)計-效應(yīng)面優(yōu)化具有較好的預(yù)測效果, 同時測得制得的自微乳粒徑 20.37 nm, 電位 -25.5 mV, 穩(wěn)定性較好 (結(jié)果見圖4)。

        表 5 星點設(shè)計-效應(yīng)面優(yōu)化法驗證Tab.5 Verification of the central com posite design-response surfacemethodology

        3 討論

        在自微乳處方篩選中,盡量選擇對藥物溶解度大的油相、乳化劑和助乳化劑,提高載藥量。但在實際應(yīng)用中需考慮各成分的刺激性以及相互之間的作用,所以本研究在測得溶解度的基礎(chǔ)上進(jìn)行了交互實驗,直觀地反映各成分的相互影響結(jié)果。

        由于自微乳制劑中超過 40% (m/m) 的乳化劑,而服用大量的乳化劑有一定毒性;且本研究中發(fā)現(xiàn),聚氧乙烯氫化蓖麻油用量過高時,加水稀釋后形成凝膏,影響自乳化效率。因此,本研究中加入助乳化劑以提高乳化劑的乳化能力,減少乳化劑的用量。

        在偽三元相圖的繪制過程中觀察到,自微乳體系滴加少量的水可形成油包水型微乳,表現(xiàn)為一種透明的油狀液體,繼續(xù)滴加水至一定量可出現(xiàn)玻璃狀的凝膠態(tài),再加水至一定比例時又會澄清,凝膠態(tài)消失,體系黏度減小,流動性良好,且?guī)в械{(lán)色乳光,我們認(rèn)為此時形成水包油型微乳。

        K m為乳化劑與助乳化劑的質(zhì)量比,它對自微乳的形成及性質(zhì)有較大的影響。不同K m值不僅影響粒子大小和液滴界面膜的強度,還能影響藥效的發(fā)揮。 更重要的是乳化劑的用量影響著載藥量[14],因此,選擇適當(dāng)?shù)腒 m尤為重要。 本研究并未就繪圖中所取的幾個點確定值,只是確定了它的范圍,而精確的數(shù)值是通過后面的優(yōu)化試驗確定的,此方法避免了人為取點的干擾,得到的結(jié)果也更加有說服力。

        粒徑測定的稀釋處理,參考了預(yù)試驗中稀釋倍數(shù)對于粒徑的大小及電位有影響。自微乳稀釋 100倍后無限稀釋,對于粒徑大小影響甚微,但繼續(xù)稀釋到一定倍數(shù)后, zeta電位太小, 體系穩(wěn)定性差,綜合分析后選擇稀釋100 倍測定。

        大部分情況下,各因素對效應(yīng)的影響并非線性,而目前普遍采用正交設(shè)計和均勻?qū)嶋H優(yōu)化篩選處方,實驗次數(shù)雖少,但精度不夠,不宜采用非線性方程擬合實驗結(jié)果和因素之間的關(guān)系,因此較難得出較佳的處方。本實驗中采用的星點設(shè)計就是一種適合于非線性擬合的實驗設(shè)計方法,該法遵循循序漸進(jìn)的原則,根據(jù)球面設(shè)計原理確定數(shù)值和水平,提高優(yōu)化效果。根據(jù)星點設(shè)計所建立的數(shù)學(xué)模型描繪效應(yīng)面,將各效應(yīng)面的等高線進(jìn)行重疊,直觀且方便的確定了較優(yōu)處方。

        本研究中確定的處方達(dá)到自微乳要求,按各輔料所占的比例計算載藥量達(dá)到7%, 以此為基礎(chǔ),后期將球晶技術(shù)應(yīng)用,進(jìn)一步研究其液相中一步固化的工藝。

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        Optim ization of puerarin self-m icroem ulsifying system using central com posite design-response surfacemethodology

        YE Lei1,2, HU Rong-feng1,2,3*, WANG Xiao-hua4, TANG Ji-hui5
        (1.Anhui University of Chinese Medicine, Hefei230031, China; 2.Key Laboratory of Research and Development of Chinese Medicine in Anhui Province,Hefei230038, China; 3.Anhui“115” Modern Traditional ChineseMedicine Innovation Team, Hefei230038, China; 4.AnhuiAcademy ofMedical Sciences, 230061, China; 5.College of Phamacy, AnhuiMedical University, Hefei230032, China)

        puerarin; self-microemulsifying system;central composite design-response surfacemethodology

        R944

        : A

        : 1001-1528(2014)03-0514-06

        10.3969/j.issn.1001-1528.2014.03.015

        2013-06-14

        國家自然科學(xué)基金項目 (81274100); 安徽省高層次人才創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)基金 (2009Z061); 安徽省學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人及后備人選科研活動經(jīng)費資助項目 (皖人社秘 2011-381 號-26)

        葉 蕾 (1988—) , 女, 碩士生, 研究方向: 藥物新劑型。 Tel: 13605696944, E-mail: 13605696944@163.com

        *通信作者: 胡容峰, 女, 博士, 教授, 博士生導(dǎo)師, 研究方向: 藥物新劑型。 Tel: (0551) 65169371, E-mail: hurongfeng@163.com

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