任 浩， 宿樹蘭， 管漢亮， 錢葉飛， 錢大瑋， 段金廒

（南京中醫(yī)藥大學(xué) 江蘇省方劑高技術(shù)研究重點實驗室， 江蘇 南京 210023）

［制 劑］

復(fù)方柔肝中姜黃素類成分大鼠藥代動力學(xué)特征

任 浩， 宿樹蘭， 管漢亮， 錢葉飛， 錢大瑋*， 段金廒

（南京中醫(yī)藥大學(xué) 江蘇省方劑高技術(shù)研究重點實驗室， 江蘇 南京 210023）

目的 研究復(fù)方柔肝 （黃芪、姜黃、 丹參和熊膽粉） 中姜黃素和雙去甲氧基姜黃素在大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)特征。 方法 將 SD大鼠隨機分為3組， 分別灌胃姜黃素和雙去甲氧基姜黃素混合物、 姜黃提取物、 復(fù)方柔肝提取物，并采集血漿樣本。 利用 UPLC-TQ/MS 測定大鼠血漿中姜黃素和雙去甲氧基姜黃素， 以多反應(yīng)監(jiān)測方式進行正離子檢測， 應(yīng)用 DAS 3.2 計算并比較各組藥動學(xué)參數(shù)。 結(jié)果 姜黃素在姜黃素和雙去甲氧基姜黃素混合物、 姜黃提取物和復(fù)方柔肝提取物中 T1/2、 Tmax并無顯著性差異， 而復(fù)方柔肝提取物中 Cmax、 AUC0～T明顯高于姜黃提取物、 姜黃素和雙去甲氧基姜黃素混合物， 姜黃素在姜黃提取物和復(fù)方柔肝提取物中 MRT0～T略小于姜黃素和雙去甲氧基姜黃素混合物，雙去甲氧基姜黃素 Tmax其他藥動學(xué)參數(shù)均無顯著性差異。 結(jié)論 復(fù)方柔肝配伍顯著提高姜黃素 Cmax， 增加了其生物利用度，并加快雙去甲氧基姜黃素體內(nèi)吸收速度，但對其生物利用度影響不大。

姜黃素；雙去甲氧基姜黃素；藥代動力學(xué)；復(fù)方柔肝

姜黃是姜科植物姜黃 Curcuma longa L.的干燥根莖，其主要活性成分為姜黃素類化合物，包括姜黃素、 去甲氧基姜黃素和雙去甲氧基姜黃素［1］?，F(xiàn)代研究表明姜黃素類化合物具有抗氧化、抗炎、降血脂和保肝等廣 泛的藥理活 性［2-4］。 復(fù)方 柔肝為臨床有效經(jīng)驗方，由黃芪、姜黃、丹參和熊膽粉四味中藥配伍組合而成，具有解毒散結(jié)、益氣活血、行氣止痛之功效，臨床適用于濕熱毒邪久盛、瘀結(jié)肝絡(luò)、傷正耗氣、虛損生積之癥，主要用于治療肝纖維化， 多年臨床應(yīng)用， 療效顯著［5］。 姜黃是復(fù)方柔肝中的主要組成藥味，所含姜黃素類成分為抗肝纖維化的主要活性成分。

國內(nèi)外關(guān)于姜黃素類成分的藥動學(xué)的研究已有報道［6-7］， 但大 多側(cè) 重 于 單獨 化 合 物藥 動 學(xué) 研 究。而臨床用藥多采用中藥飲片或復(fù)方用藥，因此，現(xiàn)有研究結(jié)果難以客觀反映復(fù)方用藥時姜黃素類成分在體內(nèi)藥動學(xué)特征。與單體的給藥方法相比，混合給藥方法的結(jié)果更接近于中藥的臨床實際，應(yīng)考慮中藥本身所含其他成分及 復(fù) 方 配伍后的影 響［8］。同時中藥復(fù)方藥動學(xué)研究是中藥新藥臨床前研究的重要組成部分，為中藥劑型的設(shè)計、生產(chǎn)工藝路線的選擇和質(zhì)量的評價與監(jiān)控提供了有效的手段與方法，從而保證藥物本身應(yīng)有的安全、有效和穩(wěn)定［9］。 因此 本 實 驗基 于 UPLC-TQ/MS 聯(lián) 用 技 術(shù)，選取姜黃素和雙去甲氧基姜黃素［10］為指標(biāo)性成分，建立了姜黃素類成分靈敏有效的分析方法，并對復(fù)方柔肝配伍前后姜黃素類成分在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征進行研究，以期為復(fù)方柔肝配伍的機理研究和臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1 實驗材料

1.1 儀器及試藥 ACQUITYTMUPLC超高效液相色譜系統(tǒng)， LABCONCO CentriVap 離心濃縮儀 （ 美國 LABCONCO 公 司）； XevoTMTQ 質(zhì) 譜 系 統(tǒng) 和Masslynx 4.1 質(zhì)譜工作站軟件 （Waters公司）； Sartorius BT1250 電子天平 （ 北京賽多利斯科學(xué)儀器有限公司）； EPED超純水機 （南京易普易達科技發(fā)展有限公司）；TDL240B離心機 （上海安亭科學(xué)儀器廠）。 姜黃素 （110823-201004， 中國藥品生物制品檢定所， 供含量測定用）； 雙去甲氧基姜黃素（A0088） 購自成都曼思特生物科技有限公司 （經(jīng)HPLC面積歸一化法純度檢查達到 98%）。 乙腈、甲醇 （ 色譜純， Tedia）， 甲酸 （色譜純，Merck），乙酸乙酯 （分析純， 南京化學(xué)試劑有限公司）， 超純水 （自制）。 姜黃、 黃芪和丹參藥材均購自南京藥業(yè)股份有限公司，按 《中國藥典》 2010 年版項下要求檢驗均符合標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 實驗動物 清潔級 SD大鼠， 雄性， 體質(zhì)量（250 ±20）g，由上海斯萊克實驗動物有限責(zé)任公司提供， 許可證號 SCXK （浙） 20080033。

2 實驗方法

2.1 對照品溶液的制備 分別精密稱取姜黃素和雙去甲氧基姜黃素 1.25 mg和 1.29 mg，加甲醇配制成質(zhì)量濃度為 125 μg/mL姜黃素、 129 μg/mL雙去甲氧基姜黃素的單標(biāo)溶液，取適量配制成一定質(zhì)量濃度的混合對照品溶液，將上述混合對照品溶液按 8個梯度依次稀釋，同法配置含克拉霉素203 μg/mL內(nèi)標(biāo)貯備液， 并用甲醇稀釋，配成質(zhì)量濃度為 2.03 μg/mL克拉霉素內(nèi)標(biāo)工作液。

2.2 復(fù)方柔肝及姜黃提取物的制備 復(fù)方柔肝提取物 （FF） 采用確定生產(chǎn)工藝制備， 姜黃提取物（TT） 按照復(fù)方柔肝提取物工藝同等條件制備，經(jīng)UPLC-TQ/MS 檢測得到復(fù)方柔肝提取物、 姜黃提取物中姜黃素和雙去甲氧基姜黃素分別為 0.944、0.758、 6.495、 5.036 mg/g。姜黃素和雙去甲氧基姜黃素混合溶液按照復(fù)方柔肝提取物大鼠灌胃劑量換算，稱取相近對照品量混合配制而成。

2.3 UPLC分析條件 ACQUITYTMUPLC BEH C18色譜 柱 （1.7 μm， 2.1 mm ×100 mm，Waters公司）； 流動相 0.1%甲酸水溶液 （A） -乙腈 （ B）梯度洗脫 （0 ～4 min， 20% ～60%B； 4 ～7 min，60% ～70%B； 7 ～8 min， 70% ～95%B； 8 ～9 min，95% ～95%；9 ～10 min， 95% ～20%B）； 體積流量 0.4 mL/min， 進樣體積 5 μL；柱 溫為 35 ℃。MS條件： 離子化模式為正離子； 毛細管電壓為3.0 kV； 離子源溫度為 150 ℃； 脫溶劑氣溫度為550 ℃；脫溶劑氣流量為 1 000 L/h； 錐孔氣流量為50 L/h；碰撞氣流量為 0.15 mL/min；掃描方式為多反應(yīng)離子監(jiān)測模式 （MRM）， 用于定量的離子對、 錐孔電壓及碰撞能量見表1。

表1 姜黃素類化合物主要質(zhì)譜檢測參數(shù)Tab.1 M RM transitions， cone voltage， collision energies， retention times（ Rt） and ion mode of curcum ins

2.4 給藥與樣品采集 取雄性 SD大鼠 18 只，隨機分成3組， 每組6只， 大鼠禁食、 自由飲水12 h后，分別灌胃單劑量的姜黃素和雙去甲氧基姜黃素混合物 （HH） 2.042 mg/kg、 姜黃素提取物 （TT） 0.175 g/kg和復(fù)方柔肝提取物 （FF） 1.2 g/kg，使各組姜黃素分別為 1.132 8 mg/kg、 雙去甲氧基姜黃素分別為 0.909 0 mg/kg， 于給藥后 5、 15、 30、45、 60、 90、 120、 240、 480、 720 min 時間點，采用毛細管從大鼠眼眶靜脈叢分別取血 0.5 mL， 置于 EDTA抗凝預(yù)處理的 1.5 mL離心管中， 樣品4 ℃下 以 10 000 r/min 離 心 10 min， 分 離 血 漿，-80 ℃保存。

2.5 血漿樣品處理 精密吸取 150 μL血漿樣品，依次加入 20 μL內(nèi)標(biāo)克拉霉素工作液、 600 μL乙酸乙酯， 渦旋 2min， 13 000 r/min 離心 10min， 反復(fù)萃取2次， 吸取合并上層有機相于 37 ℃旋轉(zhuǎn)濃縮儀濃縮至干。 殘渣用 150 μL甲醇復(fù)溶， 超聲30 s， 渦旋 2 min， 13 000 r/min 離心 10 min 后， 取上清液用于分析。

3 結(jié)果

3.1 專屬性試驗 取大鼠空白血漿 150 μL， 按“2.5”項下方法處理，并與空白血漿加混合對照品和復(fù)方柔肝灌胃大鼠 45 min 后的血漿樣品對照，考察方法的專屬性。結(jié)果顯示，空白血漿中的內(nèi)源性物質(zhì)及其它成分不干擾姜黃素類及內(nèi)標(biāo)克拉霉素的測定，方法的專屬性良好。姜黃素類成分典型MRM色譜圖見圖1。

圖1 大鼠血漿中姜黃素和雙去甲氧基姜黃素典型 M RM色譜圖Fig.1 Representative MRM chromatogram s of the two com pounds in rat p lasma

3.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線與定量限測定 取空白血漿 130 μL， 分別加入逐步稀釋的不同質(zhì)量濃度的混合對照品溶液 20 μL， 配置成相當(dāng)于姜黃素 0.415 6、0.830 0、 4.165、8.330、 41.65、 83.30、 416.5、833.0 ng/mL， 雙去甲氧基姜黃素 0.430、 0.860、4.30、 8.60、 43.0、 86.0、 430、 860 ng/mL的 血漿樣品。 按 “2.5” 項下方法處理后進行 UPLCTQ/MS 檢測， 建立標(biāo)準(zhǔn)曲線， 以待測化合物與內(nèi)標(biāo)的峰面積之比 （Y）對各物質(zhì)質(zhì)量濃度 （X） 進行線性回歸，并以質(zhì)量濃度的倒數(shù) （1/X） 為加權(quán)系數(shù)， 得回歸方程， 同時按信噪比 （ S/N） =10計算被測化合物的定量限。結(jié)果見表2。

表2 兩種成分的標(biāo)準(zhǔn)曲線及定量限Tab.2 Calibration curves and LOQ of two curcum ins

3.3 精密度試驗 取空白血漿 130 μL， 加入不同質(zhì)量濃度的混合對照品溶液 20 μL， 配制成高、中、 低質(zhì)量濃度的質(zhì)控 （QC） 樣品，按 “2.5”項下方法處理后進行 UPLC-MS/MS 檢測，連續(xù)測定3 d （n=6）， 根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計算 QC濃度， 求得方法的日內(nèi)、 日間精密度和準(zhǔn)確度， 結(jié)果見表3。經(jīng)測定， 2 種成分的日內(nèi)、 日間精密度RSD分別均小于 15.4%， 準(zhǔn)確度范圍在 83.60% ～97.08%。

表 3 姜黃素類成分的精密度和準(zhǔn)確度 （n=6）Tab.3 Accuracy results of two curcum ins（n=6）

3.4 回收率試驗與基質(zhì)效應(yīng) 取空白血漿 130 μL， 加入不同質(zhì)量濃度的混合對照品溶液 20 μL，配制 成 姜 黃 素 0.833、 83.3、 833 ng/m L， 雙 去 甲氧基姜黃素 0.860、 86.0、 860 ng/mL高、 中、 低質(zhì)量濃度 QC樣品， 按 “2.5”項下方法處理； 同時取空白血漿 150 μL， 乙酸乙酯萃取， 吹干后加入與上述 QC樣品等質(zhì)量濃度的對照品溶液復(fù)溶，檢測并記錄峰面積，以每一質(zhì)量濃度兩種處理方法峰面積比值計算提取回收率，同法得出內(nèi)標(biāo)克拉霉素的提取回收率， 結(jié)果見表4。內(nèi)標(biāo)克拉霉素的平均提取回收率為 （87.05 ±2.61） %。

取空白血漿 150 μL， 乙酸乙酯萃取吹干后用含高、中、低質(zhì)量濃度混合對照品的甲醇溶液復(fù)溶，檢測并記錄峰面積；用上述高、中、低質(zhì)量濃度混合對照品的甲醇溶液直接進樣，記錄相應(yīng)的峰面積。以每一質(zhì)量濃度兩種處理方法峰面積之比考察基質(zhì)效應(yīng)，結(jié)果見表4。 內(nèi)標(biāo)克拉霉素的平均基質(zhì)效應(yīng)為 （95.80 ±7.13）%。

表4 兩種成分的提取回收率及基質(zhì)效應(yīng) （， n=3）Tab.4 Extraction recovery and ion supression relative recovery results of two curcum ins（， n=3）

表4 兩種成分的提取回收率及基質(zhì)效應(yīng) （， n=3）Tab.4 Extraction recovery and ion supression relative recovery results of two curcum ins（， n=3）

提取回收率 /%基質(zhì)效應(yīng) /成分%高濃度 中濃度 低濃度 高濃度 中濃度 低濃度姜黃素83.81 ±8.88 82.26 ±5.82 89.63 ±3.19 91.22 ±3.19 95.14 ±6.17 97.23 ±4.12雙去甲氧基姜黃素79.10 ±3.71 82.18 ±4.51 85.82 ±4.39 91.00 ±5.28 103.39 ±3.41 93.42 ±4.19

3.5 穩(wěn)定性 考察姜黃素和雙去甲氧基姜黃素的高、中、低質(zhì)量濃度樣品在不同條件下的穩(wěn)定性。經(jīng)測定， 樣品在室溫條件下放置 12 h、 冷藏 （4℃） 條件下放置 24 h、 -80 ℃反復(fù)凍融 3 次， 兩種姜黃素類成分的峰面積偏差均在 15%以內(nèi)， 提示血漿樣品在本實驗條件下穩(wěn)定性良好。

3.6 血藥濃度—時間曲線 樣品檢測后記錄相應(yīng)數(shù)據(jù)，代入標(biāo)準(zhǔn)曲線計算血藥濃度，繪制平均血藥濃度-時間曲線， 見圖 2。

圖2 大鼠給藥后姜黃素和雙去甲氧基姜黃素的平均藥時曲線 （n=6）Fig.2 M ean p lasma concentration-time curves of two curcum ins in rats

3.7 藥代動力學(xué)參數(shù)分析 用 DAS 3.2 軟 件對血 藥濃度數(shù)據(jù)進行智能化分析， 采用非房室模型方法計算統(tǒng)計矩參數(shù)［11］， 主要的藥動學(xué)參數(shù)見表 5。

表 5 姜黃素和雙去甲氧基姜黃素非房室模型藥動學(xué)參數(shù) （n=6）Tab.5 NCA pharm coknetic parameters of two curcum ins in FF、 TT and HH （n=6）

結(jié) 果 顯 示， 姜 黃 素 在 復(fù) 方 配 伍 后 Cmax、AUC0～T明顯大于姜黃素和雙去甲氧基姜黃素混合物 （P＜0.05）， 但兩者在姜黃提取物、 姜黃素和雙去甲氧基姜黃素混合物中并無顯著性差異。姜黃素在姜黃提取物和復(fù)方柔肝提取物中 MRT0～T小于姜黃素和雙去甲氧基姜黃素混合物 （P＜0.05），T1/2和 Tmax在三者中無 顯 著 性差異。 雙 去甲氧基姜黃素 Tmax在姜黃提取物和復(fù)方柔肝提取物配伍后存在顯著性 差異 （ P＜0.05 ）， 復(fù)配伍 后 Tmax減小，而 Cmax、 AUC0～T、 MRT0～T和 T1/2在 姜 黃 素 和 雙 去甲氧基姜黃素混合物、姜黃提取物和復(fù)方柔肝提取物中差異不大。

4 討論

4.1 柔肝方中姜黃經(jīng)配伍顯著提高了姜黃素的生物利用度 據(jù) 文 獻 報 道［12-13］， 姜黃 素 類 物質(zhì) 口 服后極少以原形成分吸收入血，可能是首過效應(yīng)影響或者由于姜黃素的結(jié)構(gòu)特點難以經(jīng)過腸道吸收，絕大部分藥物以原形成分排出腸道，血藥濃度較低，大鼠口服吸收較差。通過比較發(fā)現(xiàn)柔肝方中姜黃經(jīng)配伍后顯著增加血藥濃度，推測復(fù)方配伍后黃芪大分子物質(zhì)或者丹參中水溶性成分促進了腸道對姜黃素的吸收或者抑制了姜黃素的代謝，從而提高了姜黃素在大鼠體內(nèi)的生物利用度，而對于雙去甲氧基姜黃素，配伍后使其吸收速度加快，但血藥濃度和生物利用度影響不大。通過比較兩者的結(jié)構(gòu)推測，對于極性小、難溶于水的姜黃素，復(fù)方柔肝配伍能夠增加吸收率而增加其生物利用度；對于極性相對較小的雙去甲氧基姜黃素，通過增加吸收速度，加快達峰時間但對生物利用度影響不大。

4.2 提高姜黃素類成分生物利用度的途徑不同據(jù)文獻報道［14-16］，制備姜黃素長循環(huán)脂質(zhì)體、 應(yīng)用新型輔料或者改變劑型來增加姜黃素的生物利用度。這些方法主要是通過以下一種或多種方式組合以達到增大 AUC0～T而提高生物利用度的， 包括：提高 Cmax、增大 T1/2、 增大 Tmax、 抑 制 姜黃素在體內(nèi)的代謝、 延 緩 藥 物 釋 放 時 間［17-19］。 但 對于 復(fù) 方配伍后姜黃素生物利用度的研究較少，本實驗基于復(fù)方柔肝中姜黃素藥動學(xué)研究顯示，本方中姜黃經(jīng)配伍后姜黃素以 Cmax增大而提高生物利用度， 具體影響機制有待進一步研究。

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Pharmacokinetic characteristics of curcum ins in compatibility of Rougan in rats

REN Hao， SU Shu-lan， GUAN Han-liang， QIAN Ye-fei， QIAN Da-wei*， DUAN Jin-ao
（Jiangsu Key Laboratory for High Technology Research of TCM Formulae， Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210023， China）

AIM To study pharmacokinetic of curcumin and bisdemethoxycurcumin from compatibility of Rougan （ Astragali Radix， Curcumae longae Rhizoma， Salviaemiltiorrhizae Radix et Rhizoma， bears gall powder） in rats.M ETHODS Ratswere divided into three groups at random， being respectively fed with themixture of curcumin and bisdemethoxycurcumin （HH）， curcumin extract（ TT） and Rougan extract（ FF）.Plasma samples of each group were collected.The contents of curcumin and bisdemethoxycurcumin weremeasured by UPLC-TQ/MS and they were tested bymultiple reaction monition in positive ion.The pharmacokinetic parameters of each group were calculated by DAS 3.2 and compared with each other.RESULTS There were no significant differences between groups in T1/2，Tmax； while the Cmaxand AUC0～Tin FF group were obviouslymore than these in the TT and HH groups.The MRT0～Tof curcumin in TT and FF goupswas slightly smaller than that in the HH group.Expect Tmax， there were no obvious differences among pharmacokinetic parameters of bisdemethoxycurcumin.CONCLUSIONS Rougan decoction can increase Cmax， and bioavailability of curcumin， and speeds the absorption velocity of bisdemethoxycurcumin but can not change the bioavailability.

curcumin； bisdemethoxycurcumin； pharmacokinetic； Rougan

R969.1

： A

： 1001-1528（2014）03-0498-06

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.03.011

2013-05-16

任 浩， 碩士生， 從事生物藥劑學(xué)研究。 Tel： 15850531764， E-mail： arenhao198909@163.com

*通信作者： 錢大瑋， 研究員， 從事中藥質(zhì)量控制與生物藥劑學(xué)研究。 E-mail： Qiandwnj@126.com