楊 帆， 井明冉， 陳紅梅， 袁 萱， 鄭秋生*

（1.石河子大學藥學院， 新疆特種植物藥資源教育部重點實驗室，新疆 石河子 832002； 2.石河子市藥檢所， 新疆 石河子 832002； 3.蘭州大學第二醫(yī)院， 甘肅 蘭州 730030）

［綜 述］

中藥誘導分化治療腫瘤的研究現(xiàn)狀

楊 帆1， 井明冉2， 陳紅梅1， 袁 萱3， 鄭秋生1*

（1.石河子大學藥學院， 新疆特種植物藥資源教育部重點實驗室，新疆 石河子 832002； 2.石河子市藥檢所， 新疆 石河子 832002； 3.蘭州大學第二醫(yī)院， 甘肅 蘭州 730030）

中藥誘導腫瘤細胞分化是治療腫瘤發(fā)展的一個新的領(lǐng)域。本文主要就來自中藥的的單一化合物、單味或復方中藥對腫瘤細胞誘導分化作用的研究現(xiàn)狀進行了回顧， 并對存在的問題和應用前景進行討論。 作者查閱了 1994—2012年的相關(guān)文獻，進一步探討中藥誘導腫瘤細胞分化的機制。中藥從整體出發(fā)，以多靶點、多途徑、多種方式作用于惡性腫瘤細胞，誘導惡性腫瘤細胞分化，對機體正常細胞的負影響較小。研究中藥誘導腫瘤細胞分化，可以為發(fā)現(xiàn)與研究腫瘤誘導分化劑開辟了新的思路和方法，同時也能夠為中藥治療腫瘤提供了嶄新的研究途徑。

中藥；腫瘤；分化；信號通路

最近幾年，世界醫(yī)療界研究的熱門話題之一是借助分子生物學技術(shù)為研究手段，以誘導腫瘤細胞分化來討論腫瘤的中藥治療問題。 誘 導分化 (induction of differentiation)是指惡性腫瘤細胞在體內(nèi)外分化誘導劑作用下，向正常或接近正常細胞方向分化逆轉(zhuǎn)的現(xiàn)象，誘導分化治療打破了“腫瘤細胞一旦生成就永遠是腫瘤細胞［1］” 的說法， 彌補了傳統(tǒng)化療的不足，也為中藥抗腫瘤作用的研究提供了新思路。其特點在于不殺傷腫瘤細胞，而是誘導腫瘤細胞分化為正?；蚪咏５募毎?-7］。 中藥作用于機體可以非特異性地提高機體的免疫水平，促進機體正常的生理功能，誘導惡性腫瘤細胞分化為正常細胞。中醫(yī)藥這種辯證論治的概念，從整體出發(fā)，既考慮了局部的治療，又對患者的全身狀況進行系統(tǒng)的調(diào)理，扶正祛邪，標本兼治，顯示了中藥誘導惡性腫瘤分化的巨大潛力，所以本文就中藥誘導惡性腫瘤分化的現(xiàn)狀做一簡要綜述。

1 腫瘤的發(fā)生與細胞分化的關(guān)系

發(fā)育生物學觀點認為腫瘤本身是一種分化障礙的疾病，是在分化過程中由于正?；蚬δ苁芸赜阱e誤的表達程序所致［8］。 自然界大多數(shù)生物是由一個受精卵分裂成胚胎細胞，再由胚胎細胞分化成各種具有特殊功能的細胞，并進一步分化成各種組織與器官。這個過程是一個嚴密調(diào)節(jié)的程序控制過程，細胞在發(fā)生可識別分化之前，基因是有選擇有秩序地被抑制或者激活，從而決定了細胞未來的發(fā)育命運，向著特定的方向分化，多數(shù)情況下終末細胞不再具有增殖能力，而有些細胞喪失某些終末分化細胞的性狀，在不同程度上缺乏正常細胞成熟的形態(tài)和完整的功能，對正常的分化調(diào)節(jié)機制缺乏反應，最終變成無限增殖的腫瘤細胞，可以認為，惡性腫瘤是細胞分化和胚胎發(fā)育過程中分化障礙的一種異常表現(xiàn)［9］。

也有證據(jù)顯示腫瘤通常來自于一些未分化或微分化的干細胞， 在組織更新時產(chǎn)生的異常分化。 Roya等［10］認為腫瘤可能是干細胞在自我更新過程中由于多基因突變以及一些蛋白的異常表達，細胞失去正常調(diào)控而停止在分化的某一階段，從而無限制增殖。但腫瘤也可能發(fā)生在這幾種細胞內(nèi)。例如前體細胞，進一步分化的細胞，在干細胞階段可能已發(fā)生基因多位點突變，長期積累，我們所說的干細胞在分化成熟的進程中，在某一階段再一次受到誘變物的刺激，就進一步發(fā)展為質(zhì)的變化，也就是我們所說的腫瘤細胞。腫瘤細胞在一定比例上也存在著部分分化，甚至完全分化的子代細胞。證明如果給腫瘤細胞一定的條件，它們可能分化成為接近正常細胞又或者是正常細胞，這為腫瘤的誘導分化治療提供了可靠的理論依據(jù)。

在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中， 活性氧 (ROS) 扮演著重要的角色［11-16］。 細胞內(nèi)產(chǎn)生大量的 ROS 時， ROS 可能攻擊細胞內(nèi)的DNA， 導致 DNA損傷， 如果這種損傷得不到機體免疫防御系統(tǒng)的監(jiān)視、修復，機體便不可避免的發(fā)生腫瘤。

2 中藥誘導腫瘤細胞分化

從很早以前我國就有中醫(yī)藥對惡性腫瘤的治療，有許多治療方法和經(jīng)驗可以借鑒。近年來不少學者使用某些中藥對惡性腫瘤的誘導分化進行了探索。由于中藥成分復雜，中藥在誘導腫瘤分化方面的作用機制尚不明確。

2.1 中藥有效成分誘導腫瘤分化 目前， 在中藥治療腫瘤細胞分化的研究方面，國內(nèi)外學者對中藥提取的單一化合物的藥理作用進行了研究，不同化合物對不同的腫瘤細胞株和作用靶點有所不同， 結(jié)果見表1。

表1 中藥有效成分誘導腫瘤細胞分化

中藥對腫瘤細胞誘導分化治療，其評判標準是分化指標的出現(xiàn)，腫瘤惡性表征的消失。應該綜合研究細胞的形態(tài)、功能以及生物學行為三個方面的指標，所觀察的分化指標應充分反映分化特征，只研究其中某項指標，無法證明腫瘤細胞分化的可靠性。表1概括了來自中藥有效成分誘導腫瘤細胞分化的研究情況。這些化合物作用于癌細胞后，能誘導癌細胞出現(xiàn)分化現(xiàn)象，癌細胞向近似正常細胞方向發(fā)生分化。以上這些化合物的結(jié)構(gòu)，可以發(fā)現(xiàn)其中大部分都含有羥基，具有抗氧化的作用。說明調(diào)控細胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài)與誘導腫瘤分化關(guān)系密切。細胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài)與細胞增殖、分化、凋亡、壞死等現(xiàn)象密切相關(guān)，正常生理情況下， 體內(nèi) ROS不斷產(chǎn)生和清除， 而在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中細胞內(nèi) ROS的產(chǎn)生和清除失衡。 因此利用外源抗氧化物調(diào)節(jié)細胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)，可能會改變其分化狀態(tài)。為中藥誘導分化治療惡性腫瘤提供了新思路，也為篩選新的抗癌藥物提供了理論依據(jù)。

新疆特種植物藥資源教育部重點實驗室對異甘草素［isoliquiritigenin， ISL］ 能夠誘導腫 瘤細胞分化 的 抗腫瘤作用進行了全面的研究。 李德芳等［28］發(fā)現(xiàn)異甘草素能夠誘導HL-60 細胞分化， 并且呈時間及劑量依賴性， 10 μg/mL異甘草素處理72 h后， 細胞分化程度最大。 此外， 素在口服高劑量 20 μg/mL時， 能抑制荷瘤小鼠 U14和宮頸癌 S180細胞的增值并且當異甘草素與環(huán)磷酰胺聯(lián)用時， 20 mg/kg和40 mg/kg有增效減毒作用。

陳紅梅等［29］發(fā)現(xiàn) NADPH氧化酶在異甘草素誘導 HL-60 細胞分化過程中發(fā)揮重要的作用， 這與 NADPH氧化酶產(chǎn)生的超氧陰離子有關(guān)。此外，細胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)的變化可能是異甘草素誘導 HL-60 細胞分化的另一個原因， 這與核 因 子 NF-E2 相 關(guān) 因 子 (Nrf2)-抗 氧 化 反 應 元 件 (ARE) 通路的激活有關(guān)。

2.2 中藥復方誘導腫瘤分化 中藥復方制劑能直接作用于腫瘤細胞或調(diào)節(jié)腫瘤患者的免疫功能，從而增強抗腫瘤效應。中藥復方制劑中含有多種生物活性的成分，因此，抗腫瘤作用是非常廣泛，它既能抑制腫瘤細胞的增生、凋亡和誘導分化，增強宿主免疫功能，又能抑制腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移和腫瘤新生血管形成，還可以減少化療不良反應，抑制腫瘤耐藥性并且能減輕腫瘤炎癥等多環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。中藥各個有效成分之間相互協(xié)同、多靶點的作用于腫瘤細胞。

楊新中等［30］研究的中藥復方制劑 ( 苦參、 黃芪、 雄黃當歸等藥物組成)作用于人早幼粒白血病細胞株時發(fā)現(xiàn)該復方制劑可以抑制人早幼粒白血病細胞株的增殖，能夠誘導腫瘤細胞分化，當腫瘤細胞分化后，我們可以發(fā)現(xiàn)細胞NBT還原能力增強。 同時， 吞噬能力也在不斷增強， 其細胞的分化率和吞噬功能與維甲酸相當。綜上所述，該中藥抗癌復方制劑能夠誘導人早幼粒白血病細胞株分化。黃世林等［31］研究的復方青黛片 ( 丹參、 青黛、 雄黃、 太子參等)也有類似的作用。

董軍等［32］用益氣養(yǎng)陰方 ( 黃精、 生地黃、 女貞子各24 g， 蒲公英、 小薊、 白花蛇舌草、 太子參、 黃芪、 半枝蓮各 30 g， 麥冬、 天冬各 15 g， 茯苓、 白術(shù)各 12 g， 旱蓮草 18 g， 甘草 5 g) 給 L7217白血病小鼠灌胃 7 d 后， 小鼠血液中的核細胞數(shù)和對照組相比明顯降低。在油鏡下我們能夠觀察到這些形態(tài)學變化:大多數(shù)核細胞是成熟的分葉核粒細胞，細胞核畸形并且呈分葉狀，粒細胞的顆粒逐漸消失，同時淋巴細胞漿逐漸減少，細胞核與細胞漿的比例明顯上升。 這些可以證明益氣養(yǎng)陰方能夠誘 導 L7217白血病癌細胞分化。

紫龍金片［33-37］(原名白龍片) 從細胞的分子水平來研究中藥復方對惡性腫瘤的分化治療。它通過調(diào)節(jié)細胞周期以及相關(guān)基因 (癌基因、 抑癌基因)， 調(diào)控細胞周期蛋白(Cyclin) 、 周期蛋白依賴性激酶 (CDK) 和周期蛋白激酶抑制因子 (CKI) 等， 對細胞分化和去惡化相關(guān)基因以及細胞周期引擎分子進行調(diào)控，從而使周期失控的癌細胞恢復至正常的周期節(jié)律。

王國紅等［38］在人成骨肉瘤細胞 MG-63 的誘導分化 中，使細胞發(fā)生 G0/G1期阻滯， 下調(diào)細胞中癌基因 c-fos、 c-myc的表達， 上調(diào)抑癌基因 Rb 和 p27 的表達， 從而證明中藥有效成分人參皂苷 Rg1、 肉桂酸、 丹參酮ⅡA及其組合誘導人成骨肉瘤細胞終末分化與細胞周期有關(guān)。

胡向陽等［39］依據(jù)丹參、 藜蘆水煎液和經(jīng)大鼠丹參、 藜蘆含藥血清對體外培養(yǎng)的 MSCs向神經(jīng)元樣細胞誘導分化作用， 在丹參誘導 MSCs向神經(jīng)元樣細胞分化研究基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)丹參和藜蘆這一對相反中藥飲片在一起共煎后，誘導MSCs向神經(jīng)元樣細胞分化效應優(yōu)于丹參單獨使用。

杜垚森［40］發(fā)現(xiàn)小柴胡湯、 黃芩、 柴胡以及黃芩柴胡配伍在體外均有誘導 HL-60 細胞分化作用， 柴胡皂苷 d 與黃芩苷組成的配伍組， 在墨汁吞噬實驗， NBT還原實驗、 免疫組化的檢測上，效果是最明顯的，說明其有可能是小柴胡湯發(fā)揮誘導腫瘤細胞分化作用的有效部位。

腫瘤并非單一性疾病，而是一個以許多細胞異常增生的病理改變?yōu)樘卣鞯亩喾N疾病的統(tǒng)稱。導致腫瘤產(chǎn)生的原因也是非常多的，而中藥復方及其制劑以益氣養(yǎng)陰、調(diào)補脾腎、清熱解毒、軟堅散結(jié)、活血化瘀為立法，具有多方位、多靶點、不易產(chǎn)生耐藥等優(yōu)勢，符合腫瘤多因素、多環(huán)節(jié)致病的機理。與單味中藥不同的是中藥復方是根據(jù)辨證結(jié)果論治，多味中藥組合，在某一癥狀的疾病型中效果突出。但是目前誘導腫瘤分化的復方中藥不足情況是比較少的結(jié)合具體證候模型，所以難以表現(xiàn)出復方中藥的優(yōu)點，因而進展緩慢，并且影響中藥現(xiàn)代化的進程和步伐。

3 中醫(yī)藥誘導分化的機制

中藥誘導腫瘤分化可能有以下方面作用:

3.1 中藥的有效成分可以影響細胞周期， 使細胞周期的G0/G1期比例增加而 G2/M期或 S 期比例下降， 影響腫瘤細胞的增殖與分化過程。 扶正抑瘤湯 (由黃芪、 當歸、 莪術(shù)、 墓回頭等組成) 對腫瘤細胞的抑制靶點在 DNA合成的S期， 能夠抑制S期的腫瘤細胞的增值， G1期向 S期進程的腫瘤細胞的 DNA合成和復制受到阻礙， 從而造成 G0/G1期細胞的阻滯，S期細胞的比例下降，使腫瘤細胞的增殖速度變慢［41］。

3.2 中藥作用于腫瘤細胞， 使細胞內(nèi)或血漿中 cAMP水平增高或 cAMP/cGMP比值增高。 在一些研究中發(fā)現(xiàn)， 腫瘤的形成的另一種機制是由于控制細胞增殖、分化的信息傳遞通路中某一個環(huán)節(jié)發(fā)生異常從而引起細胞生長過度。其中由 G蛋白介導的環(huán)磷腺苷酸-蛋白激酶 A(CAMP-PKA)與二?；视?蛋白激酶 C(DNG-PKC) 兩條信號系統(tǒng)是非常重要的。 DNG-PKC信號系統(tǒng)能夠促使腫瘤細胞 DNA合成不斷增加， 對細胞增殖起到正調(diào)作用， 而 CAMP-PKA對腫瘤細胞增殖能夠起到負調(diào)節(jié)作用，促進其分化。顧奎興［42］使用中藥 復 方 白 龍 片 可 使 人 胃 癌 MGC80-3 細 胞 內(nèi)cAMP-PKA信息系上調(diào) ( 促進細胞分化， 抑制細胞增殖)，而使 DAG-PKC系統(tǒng)下調(diào) (促進 DNA合成， 促使細胞增殖)， 從而抑制胃癌細胞的不良分化和增殖。

3.3 中藥能夠誘導腫瘤細胞分化的關(guān)鍵是可以影響細胞內(nèi)酶的活性。 這些作用可能是通過細胞內(nèi) ROS起作用的。ROS可作為一種第二信使通過氧化一些關(guān)鍵靶分子 (如上述的 cAMP、 PKC) 調(diào)節(jié)多種進程， 這些靶分子的氧化為MAPK信號通路的活化提供了必要的磷酸化條件， 從而為促進腫瘤細胞分化開辟了一條 “綠色通道”， 除此之外，端粒酶的激活可以導致腫瘤的發(fā)生，端粒酶的活性的降低，可以中斷細胞周期進程，因此，端粒長度的穩(wěn)定和端粒酶的激活導致了腫瘤細胞的生長和增殖［43］。

3.4 撒亞蓮等［44］假說川芎嗪誘導大鼠骨髓間充質(zhì)干細胞分化為神經(jīng)元樣細胞的機制可能與川芎嗪是特異性鈣離子通道阻斷劑能阻斷鈣離子通道有關(guān)。體外實驗中，黃芩苷誘導神經(jīng)干細胞 C17.2 向神經(jīng)元分化的機制與 ERK通路的激活有關(guān)。 在誘導神經(jīng)元分化的過程中， ER-β選擇性激活劑甘草苷元能夠使新生大鼠腦組織原代培養(yǎng)物中 Notch-2 基因轉(zhuǎn)錄與表達不斷降低， STAT705 位酪氨酸磷酸化水平也在降低， 說明黃芩苷也在誘導分化過程中涉及到 JAK/ STAT信號通路［45］。

4 小結(jié)與展望

研究中藥誘導腫瘤細胞分化為尋找和研究高效低毒的腫瘤誘導分化劑提供了思路和途徑，也為中藥治療腫瘤開辟了新的研究領(lǐng)域。單味中藥及其復方制劑通過各個有效成分相互協(xié)同作用于腫瘤細胞，致使我們對傳統(tǒng)中藥誘導分化的腫瘤細胞機制的研究缺乏深入的探討。而且目前我們主要采取細胞體外實驗來誘導用中藥誘導腫瘤細胞分化，其優(yōu)點在于分化實驗重復性高，是中藥誘導腫瘤細胞的體內(nèi)分化實驗的基礎(chǔ)。但腫瘤細胞株的生物學特性與體內(nèi)腫瘤存在著非常明顯的差異，單是依靠體外實驗尚不能反映體內(nèi)腫瘤客觀的生物行為，所以我們還需要在以上欠缺的方面更深入的研究，期待具有純天然的中藥為惡性腫瘤的分化治療做出一定的貢獻。

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R285.5

:A

:1001-1528(2014)02-0367-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.02.033

2013-03-14

國 家 自 然 科 學 金 (81260338) ； 教 育 部 新 世 紀 優(yōu) 秀 支 持 計 劃 (NCET-10-0967) ； 新 疆 生 產(chǎn) 建 設(shè) 兵 團 杰 出 青 年 基 金(2011CD006)； 國際交流與合作項目 (2012BC001)

楊 帆 (1986—) ， 女， 碩士生， 從事腫瘤藥理工作。 Tel:18040833286， E-mail:1412613260@qq.com

*通信作者: 鄭秋生 (1968—) ， 男， 博士后， 教授， 博士生導師， 從事藥理學工作。 Tel:13999328286， E-mail:zqsyt@sohu.com