楊曉燕， 冉 堅(jiān)， 張 琦*， 黃 靜*

（1.西南民族大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院， 四川 成都 610041； 2.四川大學(xué)華西藥學(xué)院， 四川 成都 610041）

基于1H-NMR-PLS-DA技術(shù)的參麥注射液質(zhì)量控制方法研究

楊曉燕1， 冉 堅(jiān)2， 張 琦1*， 黃 靜2*

（1.西南民族大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院， 四川 成都 610041； 2.四川大學(xué)華西藥學(xué)院， 四川 成都 610041）

目的 建立一種基于氫核磁共振-偏最小二乘法-判別分析的參麥注射液質(zhì)量控制新方法。 方法 將參麥注射液、 仿制品以及缺味樣品 (缺紅參，缺麥冬制劑) 經(jīng)柱分離處理后， 利用氫核磁共振技術(shù)測(cè)定樣品的全成分化學(xué)信息， 并將其轉(zhuǎn)化為數(shù)據(jù)矩陣， 利用 SIMCA-P軟件進(jìn)行偏最小二乘法 (PLS) 判別分析。 結(jié)果 得分散點(diǎn)圖顯示合格參麥注射液能夠很好的聚集在一起，但不同廠家產(chǎn)品之間存在微小差異；參麥注射液仿制品在合格樣品聚集范圍邊緣，表明有一定差異； 而缺味樣品與合格樣品之間有明顯區(qū)分。 結(jié)論 氫核磁共振-偏最小二乘法-判別分析法是一種操作簡(jiǎn)便，并且能夠從整體上控制參麥注射液質(zhì)量的新方法。

參麥注射液；紅參；麥冬；氫核磁共振；偏最小二乘法

目前中藥注射劑年銷售額已超過 200 億元， 年使用量達(dá)4億人次，在臨床上得到越來越廣泛的應(yīng)用［1］， 然而有關(guān)其發(fā)生不良反應(yīng)的報(bào)道日益增多，致人死亡的嚴(yán)重不良反應(yīng)屢見報(bào)道，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心也多次發(fā)出中藥注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng)警示。因此，中藥注射劑的安全性再評(píng)價(jià)勢(shì)在必行?？紤]到不良反應(yīng)在一定程度上與藥品的整體內(nèi)在質(zhì)量存在相關(guān)性，中藥注射劑的安全性再評(píng)價(jià)也應(yīng)該包括其質(zhì)量控制方法的再評(píng)價(jià)。

參麥注射液是國(guó)家基本藥物目錄收載的益氣復(fù)脈類常用復(fù)方中成藥注射液，屬于國(guó)家中藥保護(hù)品種，由紅參、麥冬制成，具有益氣固脫、養(yǎng)陰生津， 生脈之功效， 在臨床上得到廣泛應(yīng)用［2］， 然而其不良反應(yīng)和不良事件報(bào)道在 33 種國(guó)家基本藥物目錄 (2004 年版) 收載的中藥注射劑中排列第9 位， 共有 74 篇文獻(xiàn)報(bào)道［1］。 目前參麥注射液的生產(chǎn)廠家有6家，雖然有統(tǒng)一的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，但是各廠家間其設(shè)備條件不盡相同，原料來源不一、加工炮制存在差異等，這種綜合的因素也導(dǎo)致不同廠家產(chǎn)品的外觀、價(jià)格、療效上存在差異。參麥注射液的構(gòu)成藥材味數(shù)雖然少，但其化學(xué)成分仍然非常復(fù)雜，例如紅參中就含有皂苷、揮發(fā)油、脂肪酸、甾醇、黃酮、氨基酸等多種類型的化合物成分［3］。 現(xiàn)行參麥注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ( 標(biāo)準(zhǔn)號(hào)WS3-B-3428-98-2010Z) 中的指紋圖譜項(xiàng)下， 也設(shè)立了對(duì)多達(dá)16個(gè)特征成分的信號(hào)峰進(jìn)行高效液相色譜指紋測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)；但這些特征成分信號(hào)峰只代表在測(cè)定波長(zhǎng)下有吸收的部分有效成分的情況，仍然不能完全反映參麥注射液的整體構(gòu)成成分。

1H-NMR作為有機(jī)化合物結(jié)構(gòu)測(cè)定中不可或缺的技術(shù)，能夠提供足夠豐富的有機(jī)化學(xué)成分的氫譜信息。 而模式識(shí)別 (Pattern Recognition) 能在復(fù)雜的數(shù)據(jù)中根據(jù)其內(nèi)在的相關(guān)性，最大限度地提取出綜合性的、有價(jià)值的化學(xué)成分信息，并轉(zhuǎn)化成直觀的樣品信 息 以 供 分 析［4-5］。 將1H-NMR結(jié) 合模 式 識(shí)別的 技 術(shù) 應(yīng) 用 在 食 品［6-8］、藥 物 制 劑［9-10］、 中 藥材［11］等的分類和質(zhì)量控制方面也有一定的報(bào)道。

本研究基于參麥注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀，提出了在 現(xiàn) 有 標(biāo) 準(zhǔn) 的 基 礎(chǔ)上， 探索采 用1H-NMR-PLSDA方法，建立針對(duì)全成分的參麥注射液質(zhì)量控制新方法。

1 儀器與材料

SENCOR-201 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器儀 (上海申順生物科技有限公司)； INOVA 400 核磁共振儀 (Varian 公司)

分析純甲醇， 大孔吸附樹脂 (D101)(成都市科龍 化 工 試劑 廠)； 氘 代 二 甲 亞 砜 (DMSO-d6，Cambridge Isotope Laboratories，Inc)； Excell(Microsoft Co.USA)； MestReNova(Mestrelab Research S L， Spain)； SIMCA-P11.5(Umetrics AB， Sweden)。

本實(shí)驗(yàn)所用的參麥注射液樣品于 2010—2012年間購自山東、廣州、四川等地的各大醫(yī)院。樣品的生產(chǎn)企業(yè)分別為四川川大華西藥業(yè)股份有限公司(HX)、 四川三精升和制藥有限公司 (SJ) 和河北神威藥業(yè)有限公司 (SW)。紅參和麥冬藥材均購于成都北京同仁堂藥店，且均已經(jīng)過鑒定。仿制品和缺味樣品均按照參麥注射液生產(chǎn)工藝自制 (見表 1)。

表1 樣品來源信息Tab.1 Sources of sam p les

2 方法與結(jié)果

2.1 樣品制備方法 精密吸取參麥注射液 5 mL，加入到大孔吸附樹脂柱內(nèi)， 用 50 mL蒸餾水洗脫后， 以30 mL甲醇沖洗樹脂柱。 收集甲醇洗脫液，45 ℃減壓蒸干， 殘留物用 0.5 mL DMSO-d6溶解后， 轉(zhuǎn)入核磁管 ( φ5 mm) 中， 供1H-NMR檢測(cè)。每批次參麥注射液平行制備兩個(gè)樣品。

2.21H-NMR的測(cè)定條件 恒溫 302 K， 以 DMSO-d6作為內(nèi)鎖， 采樣時(shí)間域 64 k， 譜寬 7 251.6 Hz，脈沖間隔 D1 為 3.00 s， 采樣時(shí)間 3.73 s，掃描 32次， 采用標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)飽和脈沖序列 (zgpr) 壓制水峰信號(hào)。

二是交融性。①課程教學(xué)內(nèi)容與會(huì)計(jì)工作內(nèi)容相融合；②會(huì)計(jì)學(xué)專業(yè)教學(xué)環(huán)境與企業(yè)工作環(huán)境相融合，從而改變傳統(tǒng)師生身份的界定，高校師生關(guān)系轉(zhuǎn)化成企業(yè)員工關(guān)系，而企業(yè)員工也同時(shí)兼任“教師”職務(wù)。

2.3 圖譜及數(shù)據(jù)處理 將樣品按 “2.2” 項(xiàng)的1H-NMR測(cè)定條件進(jìn)行測(cè)定，獲得各樣品的自由衰減 (FID) 信號(hào)。 將 FID信號(hào)導(dǎo)入 MestReNova軟件進(jìn)行傅里葉轉(zhuǎn)換獲得1H-NMR圖譜。 各圖譜分別進(jìn)行象限和基線調(diào)整，并以溶劑 (DMSO-d6) 化學(xué)位移值 (δ=2.50) 為內(nèi)標(biāo)進(jìn)行化學(xué)位移值校準(zhǔn)。

對(duì)得到的每張圖譜的化學(xué)位移值區(qū)間 (δ0.00～9.00)， 以每 0.05 ×10-6的化學(xué)位移值段進(jìn)行分段積分， 獲得與化學(xué)位移值段 (175 段) 相應(yīng)的面積積分值 (考慮到溶劑峰可能對(duì)分析結(jié)果產(chǎn)生影響， 特將 δ2.40 ～2.65 段去除)。

將獲得的積分?jǐn)?shù)據(jù)導(dǎo)入 Excel軟件， 采用面積歸一化法進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理后，供以下的數(shù)據(jù)分析。

2.4 數(shù)據(jù)分析 將 “2.3” 項(xiàng)中得到的各樣品數(shù)據(jù)導(dǎo)入 SIMCA-P11.5 軟件， 啟 動(dòng) PLS-DA分析程序，依次提取主成分 (主成分1， 主成分2 等等)， 使各主成分的累積貢獻(xiàn)率達(dá)到 85%(即表示提取的主成分能夠代表原變量 85%的信息)， 符合分析要求。

分別以主成分 1(PC1) 對(duì)主成分 2(PC2)的得分值為橫縱坐標(biāo)繪制得分散點(diǎn)圖并進(jìn)行相關(guān)分析。

2.5 分析方法的考察 參照 《中國(guó)藥典》 2010 年版一部附錄 XVIIIA中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則，結(jié)合本實(shí)驗(yàn)的具體情況，對(duì)樣品制備方法的重復(fù)性、樣品的穩(wěn)定性以及儀器精密度進(jìn)行了考察。 本實(shí)驗(yàn)結(jié)果采用夾角余弦［12］作為判定指標(biāo)。

2.5.1 樣品制備方法重復(fù)性考察 隨機(jī)取參麥注射液 ( 川 大 華 西 藥 業(yè)， 批 號(hào):110723)， 按 照“2.1”項(xiàng)樣品制備方法， 平行制備 6 份樣品， 按“2.2”項(xiàng)下測(cè)定條件進(jìn)行測(cè)定， 獲得1H-NMR圖譜， 將圖譜按 “2.3” 項(xiàng)下的圖譜處理方法處理后得到6組積分面積數(shù)據(jù)。計(jì)算6份樣品之間的夾角余弦值分別為:1.000、 0.999 8、 0.999 6、 0.998 1、 0.994 4、0.995 0。計(jì)算值均在 0.99 以上， 說明本實(shí)驗(yàn)樣品制備方法具有良好的重復(fù)性。

2.5.3 儀器精密度考察 隨機(jī)取供試參麥注射液(川大華西藥業(yè)， 批號(hào) 110809)， 按照 “2.1” 項(xiàng)下樣品制備方法制備 1 份樣品， 按 “2.2” 項(xiàng)中樣品測(cè)定條件連續(xù)測(cè)定 6次，得到該樣品的 6個(gè)1H-NMR圖譜， 將圖譜按 “2.3” 項(xiàng)中的圖譜處理方法處理后得到6組積分值數(shù)據(jù)。計(jì)算6組數(shù)據(jù)之間的夾角余弦值分別為 1.000、 0.999 9、 0.999 9、0.999 8、 0.999 9、 0.999 9，說明本實(shí)驗(yàn)所用核磁共振儀精密度良好。

2.6 參麥注射液 PLS-DA分析結(jié)果

2.6.1 3 廠家參麥注射液樣品之間的 PLS-DA分析將參麥注射液樣品 (HX1 ～38，SJ1 ～8， SW 1 ～8) 數(shù)據(jù)矩陣 (54 ×175， 此次分析共 54 個(gè)樣品，每個(gè)樣品 175 個(gè)積分段) 作為訓(xùn)練集， 按照 “2.4” 項(xiàng)中方法進(jìn)行分析。前6個(gè)主成分的累積貢獻(xiàn)率已達(dá)到 86.9%(各 主 成 分 貢 獻(xiàn) 率 為:PC1=27.1%，PC2=24.8%， PC3=17.8%， PC4=8.9%，PC5= 5.4%， PC6=2.9%)。 得分散點(diǎn)圖見圖 1。

圖 1 PLS-DA主成分 1 對(duì)主成分 2 的得分散點(diǎn)圖Fig.1 Score scatter p lots of PC1/PC2 through PLS-DA

由圖1可知，3個(gè)廠家的參麥注射液樣品的數(shù)據(jù)點(diǎn)均落在了 95%置信區(qū)間內(nèi)， 說明參麥注射液的產(chǎn)品質(zhì)量趨于穩(wěn)定，化學(xué)成分相似，并且實(shí)驗(yàn)操作過程也沒有引入較大誤差。因此，這些數(shù)據(jù)可以作為參麥注射液合格樣品的數(shù)據(jù)庫用于進(jìn)一步分析。另一方面，3個(gè)廠家生產(chǎn)的參麥注射液各自有對(duì)應(yīng)的樣品數(shù)據(jù)點(diǎn)集中區(qū)域，說明各廠家生產(chǎn)的參麥注射液在整體質(zhì)量上存在一定的差異，而同一廠家的制劑由于原料來源和制備工藝相對(duì)更穩(wěn)定，所以差異更小。

2.6.2 參麥注射液樣品與驗(yàn)證品、 缺輔料樣品間的 PLS-DA 分 析 將 各 廠 家 參 麥 注 射 液 樣 品(HX1 ～38， SJ1 ～8， SW1 ～8)、 驗(yàn)證樣品 (HX39～40， SJ9 ～10， SW 9 ～10) 以 及 缺 輔 料 樣 品(QF1 ～QF2) 數(shù)據(jù)矩陣 (62 ×175) 作為訓(xùn)練集，按照 “2.4” 項(xiàng)中方法進(jìn)行分析， 前 12 個(gè)主成分的累積貢獻(xiàn)率已達(dá)到87.8%(各主成分貢獻(xiàn)率為: PC1=23.0%， PC2=17.1%， PC3=8.8%， PC4= 5.4%， PC5=4.6%， PC6=5.5%， PC7=2.6%，PC8=3.9%， PC9=6.5%， PC10=4.9%， PC11= 2.0%， PC12=3.5%)， 得分散點(diǎn)圖見圖 2。

圖 2 PLS-DA主成分 1 對(duì)主成分 2 的得分散點(diǎn)圖Fig.2 Score scatter plot of PC1/PC2 through PLS-DA

由圖2可知，隨機(jī)選取的3廠家的驗(yàn)證品與參麥注射液樣品 (HX1 ～38，SH1 ～8， SW1 ～8) 訓(xùn)練集數(shù)據(jù)聚集在了一起， 說明驗(yàn)證樣品 (HX39 ～40， SJ9 ～10， SW9 ～10) 與參麥注射液樣品化學(xué)成分基本一致，為質(zhì)量合格的產(chǎn)品，故可以納入?yún)Ⅺ溩⑸湟河?xùn)練集樣品數(shù)據(jù)中，用于進(jìn)一步分析。而缺輔料樣品 (QF1 ～QF2) 數(shù)據(jù)點(diǎn)落在了 95%置信區(qū)間之外，說明缺輔料樣品與參麥注射液樣品存在明顯差異，而與之分開。

2.6.3 參麥注射液樣品與仿制品、 缺味樣品間的PLS-DA分析 將 “2.3”項(xiàng)下獲得的各廠家參麥注射液樣品 (HX1 ～40， SH1 ～10， SW1 ～10) 以及仿制品 (FP1 ～4)、 缺味樣品 (QW1 ～4) 數(shù)據(jù)矩陣 (68 ×175) 作為訓(xùn)練集， 按照 “2.4” 項(xiàng)中方法進(jìn)行分析，前4個(gè)主成分的累積貢獻(xiàn)率已達(dá)到86.9%( 各 主 成 分 貢 獻(xiàn) 率 為:PC1=27.2%，PC2=25.1%， PC3=17.4%， PC4=17.2%)， 得分散點(diǎn)圖見圖3。

圖 3 PLS-DA主成分 1 對(duì)主成分 2 的得分散點(diǎn)圖Fig.3 Score scatter p lot of PC1/PC2 th rough PLS-DA

由圖3可知，3個(gè)廠家參麥注射液數(shù)據(jù)點(diǎn)均落在了 95%置信區(qū)間內(nèi)， 而缺紅參樣品 (QW1 ～QW2) 和缺麥冬樣品 (QW3 ～QW4) 數(shù)據(jù)點(diǎn)均落在了95%置信區(qū)間之外， 說明缺味樣品與合格參麥注射液樣品在化學(xué)成分上存在明顯差異，可以很容易與之區(qū)分。 參麥注射液仿制品 (FP1 ～FP4)數(shù)據(jù)點(diǎn)落在了 95%置信區(qū)間邊緣， 游離在合格參麥注射液樣品訓(xùn)練集之外，說明采用小試設(shè)備自制的參麥注射液仿制品與各廠家統(tǒng)一工藝后的大生產(chǎn)樣品存在一定差異，這種差異應(yīng)該是藥材產(chǎn)地、工藝設(shè)備及操作參數(shù)等因素差異的綜合效應(yīng)。提示中成藥注射液不同生產(chǎn)廠家可以采用1H-NMR-PLSDA法作為質(zhì)量評(píng)價(jià)手段，共同探討不同工藝操作等因素對(duì)產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的影響。

3 討論

本實(shí)驗(yàn)采用氫核磁共振-偏最小二乘法-判別分析方法，以川大華西藥業(yè)生產(chǎn)的參麥注射液為主，三精升和制藥、河北神威藥業(yè)生產(chǎn)的參麥注射液為輔建立了參麥注射液樣品數(shù)據(jù)庫；以隨機(jī)選取的合格參麥注射液樣品為驗(yàn)證樣本，以缺味樣品和仿制品作為測(cè)試樣本，對(duì)本方法進(jìn)行驗(yàn)證和測(cè)試；驗(yàn)證和測(cè)試結(jié)果表明，該法能準(zhǔn)確地判斷參麥注射液合格品以及多種類型的不合格品，故該方法可作為控制參麥注射液質(zhì)量的一種有效方法。

本實(shí)驗(yàn)選用3個(gè)廠家生產(chǎn)的合格參麥注射液初步建立合格參麥注射液樣品數(shù)據(jù)庫，能比較全面地反應(yīng)國(guó)內(nèi)參麥注射液生產(chǎn)廠家的產(chǎn)品情況，并且隨著其他廠家的合格品數(shù)據(jù)的不斷納入，訓(xùn)練集樣本數(shù)量不斷加大，數(shù)據(jù)庫的代表性隨之增加，判別的準(zhǔn)確性也就隨之提高，這將能夠有效的對(duì)參麥注射液實(shí)施更全面的質(zhì)量控制。

本法能全面地反映參麥注射液的實(shí)際生產(chǎn)情況， 實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，通過1H-NMR-PLS-DA方法建立參麥注射液標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫，可以很好地監(jiān)測(cè)不同廠家生產(chǎn)的參麥注射液質(zhì)量差異，并且應(yīng)用該法能夠區(qū)分不同廠家的參麥注射液樣品，這對(duì)評(píng)價(jià)不同廠家間樣品質(zhì)量穩(wěn)定性以及同一廠家制劑工藝的穩(wěn)定性具有積極的意義，可以推廣到生產(chǎn)廠家眾多的各種大品種復(fù)方中成藥，通過其內(nèi)在質(zhì)量差異的監(jiān)控比較，有助于不同生產(chǎn)廠家聯(lián)合制訂出共同遵守的工藝規(guī)程并統(tǒng)一操作方式，從而為醫(yī)藥市場(chǎng)的廣大病患者提供優(yōu)質(zhì)穩(wěn)定的大品種復(fù)方中成藥，為這些品種走向國(guó)際市場(chǎng)打下良好的基礎(chǔ)。

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Quality control of Shenmai Injection by1H-NMR-PLS analysis

YANG Xiao-yan1， RAN Jian2， ZHANG Qi1*， HUANG Jing2*
(1.Collegeof Life Scienceand Technology， SouthwestUniversity for Nationalities， Chengdu 610041， China； 2.West China School of Pharmacy， Sichuan University， Chengdu 610041， China)

AIM To establish a new method of quality control for Shenmai Injection.METHODS Shenmai Injection， replicas and different kinds of agents(without Ginseng Rubra Radix， without Ophiopgonis Radix)were treated with the same column separation， and then1H-NMR spectroscopy was used to analyze the chemical components of the samples in combination with partial least squares(PLS)to get visualized overall information.RESULTS In the scatter plot， it revealed that the projection values of Shenmai Injection tented to gather together with small differences among'samples from differentmanufactures.Values of different replicaswere obviously distributed themargin of Shenmai Injection data， and Shenmai Injection without one of ingredients could be distinguished to a certain extent.CONCLUSION1H-NMR-PLSestimator is a simple and usefulmethod to fully reflect the quality of Shenmai Injection.

Shenmai Injection； Ginseng Rubra Radix； Ophiopgonis Radix；1H-NMR； partial least squares (PLS)

R284.1

:A

:1001-1528(2014)02-0333-06

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.02.026

2013-04-09

四川省科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目 (2010SZ0127)

楊曉燕 (1986—) ， 女， 碩士生， 研究方向: 民族藥與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 E-mail:yangxiaoyanccaa@163.com

*通信作者: 張 琦 (1958—) ， 女， 教授， 研究方向: 中藥質(zhì)量控制。 Tel:(028)85522310， E-mail:zhangqi8-8@aliyun.com黃 靜 (1961—) ， 男， 教授， 研究方向: 天然藥物化學(xué)。 Tel:(028)85503045， E-mail:huangj-pharm@scu.edu.cn