左衛(wèi)雄 任英浩

1 昆山美淼環(huán)?？萍加邢薰?（江蘇昆山 215311）

2 唐山旭陽化工有限公司 （河北唐山 063600）

相轉(zhuǎn)移催化劑在氰氟草酯合成中的應(yīng)用

左衛(wèi)雄1任英浩2

1 昆山美淼環(huán)?？萍加邢薰?（江蘇昆山 215311）

2 唐山旭陽化工有限公司 （河北唐山 063600）

以(R)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸與3,4-二氟苯腈為原料，通過使用相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基硫酸氫銨，以二甲基甲酰胺（DMF）為溶劑，反應(yīng)溫度為80℃，制得了(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸鉀，再與溴丁烷反應(yīng)酯化合成氰氟草酯。反應(yīng)產(chǎn)率達到94%，產(chǎn)品化學(xué)純度為96%，光學(xué)純度為98%。

氰氟草酯 相轉(zhuǎn)移催化 四丁基硫酸氫銨 合成

0 前言

雜草一直是困擾農(nóng)業(yè)生產(chǎn)、阻礙農(nóng)作物產(chǎn)量提高的一個重要因素，隨著農(nóng)業(yè)集約化的發(fā)展，除草劑的需求將會逐漸增大，研制開發(fā)高效、安全、經(jīng)濟的除草劑對農(nóng)業(yè)生產(chǎn)有非常大的意義。隨著環(huán)境與生態(tài)的制約及科技的進步，未來世界農(nóng)藥必將向低毒、低殘留、高生物活性和高選擇性發(fā)展，而除草劑也將繼續(xù)朝著高效、易降解等的方向發(fā)展，使用性能優(yōu)良的品種替代對環(huán)境有破壞性的品種是長久的努力方向[1]。

氰氟草酯，英文通用名：Cyhalofopbutyl，商品名為千金（Clincher），主要用于防除重要的禾本科雜草，不僅對千金子、各種稗草高效，還可防除馬唐、雙穗雀稗、狗尾草、牛筋草、看麥娘等，尤其對水稻田中危害嚴(yán)重的千金子防治效果極佳，目前其它藥劑仍無法與它相比。氰氟草酯對水稻具有優(yōu)良的選擇性，其選擇性基于不同的代謝速度，在水稻體內(nèi)，氰氟草酯可被迅速降解為對乙酰輔酶A羧化酶無活性的二酸態(tài)，因而對水稻具有高度的安全性。因其在土壤中和典型的稻田水中降解迅速，故對后茬作物安全。

氰氟草酯的化學(xué)名稱為（R）－2－［4－（4－氰基－2－氟苯氧基）苯氧基］丙酸丁酯，英文名稱：Butyl(R)-2-[4-(4-cyano-2-fluorophenoxy)phenoxy]propionate，結(jié)構(gòu)式見圖1。分子式：C20H20FNO4，分子量：357.4。是由美國陶氏農(nóng)業(yè)科學(xué)公司開發(fā)的新穎乙酰輔酶A羧化酶抑制劑，用于稻田芽后除草。屬低毒除草劑，對皮膚無刺激作用，對眼睛有輕微刺激，無致癌、致畸、致突變作用。氰氟草酯是一種在極低劑量時即對雜草呈很高活性和選擇性的除草劑，尤其對稗草、千金子、小康草等有卓越的效果，對稻類作物非常安全，具有低毒、低殘留等特點。由于氰氟草酯在微酸性及中性條件下可溫和水解[2]，且用量很低，屬于高效、環(huán)保、安全的手性、含氟農(nóng)藥[3-4]。氰氟草酯等手性除草劑符合農(nóng)藥發(fā)展的新趨勢，發(fā)展前景良好，不僅圍繞氰氟草酯的使用已經(jīng)開發(fā)出了多種劑型，甚至針對氰氟草酯本身的存儲、運輸、使用也有研究[5]。

根據(jù)已有的報道，當(dāng)前氰氟草酯的主要合成路線如下：羅亮明等以(S)-乳酸甲酯為原料，與對甲苯磺酰氯反應(yīng)制備(S)-對甲苯磺酰乳酸甲酯，再與對苯二酚反應(yīng)制備(R)-2－(4－羥基苯氧基)丙酸乙酯，然后與3,4－二氟苯腈反應(yīng)經(jīng)水解、酯化合成氰氟草酯，總收率達49%[6-7]。反應(yīng)式如式（1）所示。

另有報道，對苯二酚與3,4－二氟苯腈反應(yīng)得到3－氟－4－(4－羥基苯氧基)苯腈，然后和(S)－對甲苯磺酰乳酸酯反應(yīng)生成氰氟草酯[8]。該反應(yīng)式如式（2）所示。

另外也有專利報道，(R)－2－(4－羥基苯氧基)丙酸和3,4－二氟苯腈以乙腈作為溶劑反應(yīng)，然后酯化制得氰氟草酯[9]，但反應(yīng)條件仍較為苛刻。

作為一種手性藥物，氰氟草酯的生產(chǎn)過程不僅需要高收率，而且需要具有很高的對映體選擇性。在已有報道的基礎(chǔ)上，隨著3,4－二氟苯腈生產(chǎn)技術(shù)的不斷發(fā)展[10]，我們認(rèn)為以3,4－二氟苯腈（A）為原料，與(R)－2－(4－羥基苯氧基)丙酸（B）反應(yīng)然后再酯化合成氰氟草酯是一條原料來源豐富、經(jīng)濟性好的路線。反應(yīng)式如式（3）所示。

但該路線有一個關(guān)鍵問題需要解決，即A和B縮合反應(yīng)的產(chǎn)率和選擇性之間的平衡。A和B在極性溶劑、堿性條件下進行縮合反應(yīng)，低溫下反應(yīng)難以進行完全，轉(zhuǎn)化率不高；而在較高的溫度下，又會發(fā)生消旋反應(yīng)，降低產(chǎn)品的光學(xué)純度。解決這一矛盾的最佳途徑就是通過添加催化劑，在保證高產(chǎn)率的條件下降低反應(yīng)溫度，以提高產(chǎn)品的光學(xué)純度。

研究發(fā)現(xiàn)，陽離子型相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基硫酸氫銨是一種非常合適的催化劑，通過大量實驗找到合適的反應(yīng)條件，制得了化學(xué)純度和光學(xué)純度都很高的產(chǎn)品。

1 實驗部分

1.1 原料

(R)－2－(4－羥基苯氧基)丙酸、3,4－二氟苯腈、無水碳酸鉀、二甲基甲酰胺（DMF）、四丁基硫酸氫銨、溴丁烷、乙酸乙酯，均為工業(yè)品。

1.2 實驗方法

稱取(R)－2－(4－羥基苯氧基)丙酸0.5465g、3,4－二氟苯腈0.4173g、無水碳酸鉀0.9744g、DMF4.0 mL、四丁基硫酸氫銨0.0509g于封管中，攪拌并密閉封管，80℃下加熱7h，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至50℃，加入1.233g溴丁烷，密閉，80℃加熱6h，減壓除去溶劑和過量的溴丁烷，用3×20mL乙酸乙酯提取，收集有機相，蒸除溶劑即得產(chǎn)品，產(chǎn)率達94.2%，純度為96%（HPLC）。

以甲醇作為空白溶劑，測定合成的氰氟草酯產(chǎn)品的旋光性，產(chǎn)品的光學(xué)純度為98%。

2 結(jié)果與討論

反應(yīng)條件對氰氟草酯合成的影響見表1。在沒有催化劑的條件下，(R)－2－(4－羥基苯氧基)丙酸、3,4－二氟苯腈在K2CO3/DMF體系中80℃下縮合，再用3倍量的溴丁烷成酯之后，僅能達到72%的產(chǎn)率。而在添加相轉(zhuǎn)移催化劑后，無論是四丁基硫酸氫銨、四丁基溴化銨還是三乙基芐基氯（TEBA）都可以明顯地提高反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率，由于3,4－二氟苯腈價格昂貴，只有高產(chǎn)率地獲得產(chǎn)物才能使反應(yīng)方法具有實用性，結(jié)果表明相轉(zhuǎn)移催化劑對反應(yīng)具有明顯的促進作用。對三種不同催化劑得到的產(chǎn)物進行了旋光檢測，發(fā)現(xiàn)使用四丁基硫酸氫銨催化得到的產(chǎn)物具有最好的光學(xué)純度（e.e）。究其原因，硫酸氫根具有最弱的親核性，在堿性條件下對底物和產(chǎn)物的消旋作用不明顯。因此，四丁基硫酸氫銨是縮合反應(yīng)最為合適的催化劑。

高沸點的極性非質(zhì)子溶劑有利于縮合反應(yīng)的進行，我們試驗了幾種常用的溶劑，發(fā)現(xiàn)乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺都可以使反應(yīng)進行，但以二甲基甲酰胺為溶劑時產(chǎn)率最高，達到94%，而使用二甲基乙酰胺也有84%的產(chǎn)率，乙腈由于對碳酸鉀的溶解性不夠好，造成反應(yīng)物結(jié)塊，不能很好地混合均勻，因此反應(yīng)不完全，產(chǎn)率不夠高。而使用氯苯、甲苯等低極性的溶劑反應(yīng)幾乎不能進行。

溫度對反應(yīng)的轉(zhuǎn)化也有顯著的影響?？s合反應(yīng)在低溫時幾乎不能進行，隨著溫度的升高，其反應(yīng)收率不斷提高，70℃以下反應(yīng)不能進行到底，因而收率較低。但反應(yīng)超過100℃時會發(fā)生消旋，產(chǎn)物的光學(xué)純度下降。為保證產(chǎn)物的光學(xué)純度，應(yīng)在保證反應(yīng)速度的前提下選用盡可能低的反應(yīng)溫度。實驗表明，在80℃下反應(yīng)能夠完全進行且產(chǎn)率最高，光學(xué)純度也可以達到98%。

此外，對溴丁烷的使用量進行了研究。在成酯反應(yīng)中，由于羧酸鉀的活性較低，需要加入過量的溴丁烷使成酯反應(yīng)進行完全。實驗表明，加入3倍量的溴丁烷較為合適，可以使縮合生成的鉀鹽完全轉(zhuǎn)化為丁酯，用量少于2倍量時反應(yīng)產(chǎn)率明顯下降。過量的溴丁烷可通過蒸餾進行回收再利用。

3 結(jié)論

以(R)－2－(4－羥基苯氧基)丙酸為原料，與3,4－二氟苯腈反應(yīng)再酯化合成氰氟草酯，合成以四丁基硫酸氫銨為催化劑，采用一鍋法反應(yīng)工藝，避免了中間產(chǎn)物的分離、酸化、再酯化的過程，可以有效地減少廢水的產(chǎn)生。氰氟草酯總收率達94.2%，該方法具有反應(yīng)條件溫和、操作簡單、收率高、易于工業(yè)化生產(chǎn)等特點。

[1] 秦永華.芳氧苯氧丙酸酯類除草劑的研究進展[J].寧波大學(xué)學(xué)報,2007,20(3):381-384.

[2] 趙莉,樊曉青,朱國念.氰氟草酯水解動力學(xué)研究[J].農(nóng)藥學(xué)學(xué)報,2009,11(2):274-278.

[3] 顧丹.新穎選擇性除草劑——氰氟草酯[J].世界農(nóng)藥, 2000,22(3):55-57.

[4] 閆瀟敏,寧斌科,王列平.新型選擇性除草劑——氰氟草酯的開發(fā)與使用[J].世界農(nóng)藥,2007,29(2),43-45.

[5] 黃榕.一種氰氟草酯粉末及其制備方法:CN, 101375684[P].2009-03-04.

[6] 羅亮明,陶賢鑒,黃超群.氰氟草酯的合成[J].農(nóng)藥研究與應(yīng)用,2007,11(2):23-25.

[7] KLESCHICK W A.Process for making optically activeester of phenoxyphenoxypropionic acids or pridyl oxyphenoxypro-pionic acids:US,4532328[P].1985-07-30.

[8] PEWS G R,JACKSON L A,CARSON C M.Herbicidal fluorophenoxyphenoxyalkanoic acids and derivatives thereof: EP,302203[P].1989-08-02.

[9] LENG R,OTTERBACHER E,PRAAY H.Improved process for the manufacture of R-(+)-2-(4-(4-cyano-2-fluorophenoxy)phenoxy)propionic acid esters:WO.055278A1 [P].2009-04-30.

[10 ] 嚴(yán)雷,梁誠.氰氟草酯中間體合成技術(shù)進展[J].有機氟工業(yè),2011(2):33-35.

Application of Phase Transfer Catalyst in the Synthesis of Cyhalofop Butyl

Zuo Weixiong Ren Yinghao

(R)-2-(4-hydroxyphenoxy)propionic acid reacted with 3, 4-difluorobenzonitrile at 80 ℃ in dimethylformamide (DMF) to prepare (R) -2-[4-(4-cyano-2-fluorophenoxy) phenoxy] propionate potassium, which was esterified with butyl bromide to afford cyhalofop butyl. The phase transfer catalyst tetrabutylammonium bisulfate catalyzed the reaction efficiently. The total yield was 94.2%, with 95% chemical purity and 98% optical purity.

Cyhalofop butyl;Phase transfer catalysis; Tetrabutylammonium bisulfate; Synthesis

TQ 013.1

2014年5月

左衛(wèi)雄 男1977年生 碩士研究生 工程師 現(xiàn)任昆山美淼環(huán)保科技有限公司總經(jīng)理