陳旭麗，王金明，楊賽成，王石健

0 引言

利福平對結(jié)核分枝桿菌和部分非結(jié)核分枝桿菌(包括麻風(fēng)分枝桿菌等)在宿主細(xì)胞內(nèi)外均有明顯的殺菌作用，是目前抗結(jié)核治療的一線藥物[1]。但是利福平對肝微粒藥酶有誘導(dǎo)作用，為強(qiáng)誘導(dǎo)劑，可引起藥物相互作用，配伍用時可使靶藥代謝加速，療效降低[2]。如：利福平可使口服降糖藥[3]、地高辛[4]、口服避孕藥[5]、他克莫司[6]、伏立康唑[7]等藥物加速代謝，影響治療效果。利福平可降低硝苯地平的降壓效果，筆者結(jié)合我院臨床病例予以分析，為同行提供參考。

1 病例介紹

患者，男，73歲，2013年10月31日因“咳嗽咳痰半年，發(fā)現(xiàn)肺部占位1月余”入院，入院查體：T 36.8 ℃，P 72次/min，R 20次/min，BP 128/64 mmHg。查血常規(guī)：白細(xì)胞3.9×109/L，中性粒細(xì)胞58.3%，淋巴細(xì)胞32.1%，紅細(xì)胞3.43×1012/L，血紅蛋白106 g/L，血小板154×109/L，血沉64 mm/h，超敏C反應(yīng)蛋白<0.50 mg/L；癌胚抗原：2.4 ng/mL，甲胎蛋白：4.5 ng/mL。三次抗酸涂片：濃縮集菌抗酸檢測(陰性)。輔助檢查：PET-CT提示“左肺上葉后段肺結(jié)核伴小空洞形成首先考慮，疤痕Ca暫不除外，縱隔內(nèi)高代謝淋巴結(jié)，多考慮炎性增生”。10月17-29日于其他醫(yī)院住院治療，結(jié)核感染T細(xì)胞檢測：結(jié)核感染T細(xì)胞70 pg/mL，予異煙肼、利福平、乙胺丁醇抗結(jié)核治療。既往有高血壓史16年，無藥物過敏史。平時服降壓藥硝苯地平控釋片30 mg qd，血壓控制在140/90 mmHg以下。入院診斷：①左上肺結(jié)節(jié)，肺結(jié)核；②冠狀動脈粥樣硬化性心臟??；③頸動脈支架植入術(shù)后；④高血壓3級；⑤痛風(fēng)；⑥膽囊息肉；⑦心包積液；⑧骨關(guān)節(jié)炎；⑨右上肢靜脈炎。入院后繼續(xù)予異煙肼片0.3 g qm、利福平膠囊0.45 g qm、乙胺丁醇片0.75 g qm、吡嗪酰胺片0.5 g tid口服抗結(jié)核治療，予硝苯地平控釋片30 mg qm降血壓，予辛伐他汀片、注射用還原型谷胱甘肽、碳酸氫鈉片、阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片等降血脂、保肝、抗痛風(fēng)、抗血小板聚集對癥治療。抗結(jié)核治療3周后，血壓逐漸升高，波動于150～210/70～90 mmHg，最高血壓210/90 mmHg，硝酸甘油微泵給藥降低血壓(根據(jù)血壓情況調(diào)整用量)，并給予厄貝沙坦氫氯噻嗪片、硝苯地平緩釋片、鹽酸貝那普利片控制血壓。但停用硝酸甘油后患者血壓仍高，最高為190/90 mmHg，心內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師及臨床藥師會診后，認(rèn)為利福平誘導(dǎo)肝微粒體酶活性，加速硝苯地平代謝，建議停用利福平膠囊，患者目前診斷為高血壓3級，改用厄貝沙坦氫氯噻嗪片、美托洛爾片、可樂定片等藥聯(lián)合降壓。按會診治療方案治療1周后，患者血壓控制在140/90 mmHg左右，于2013年11月17日病情好轉(zhuǎn)出院。

2 討論

結(jié)核病是嚴(yán)重危害公眾健康的全球性公共衛(wèi)生問題，我國是全球第二大結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家[8-9]。對活動性肺結(jié)核的治療目前仍以藥物治療為主，并且堅持早期、聯(lián)用、適量、規(guī)律和全程使用敏感藥物的原則。臨床使用的抗結(jié)核化學(xué)藥物基本分為一線和二線用藥兩類，一線抗結(jié)核藥物兼具最好療效和可耐受的特性，主要有利福平(Rifampicin，R)、異煙肼(Isoniazid，H)、吡嗪酰胺(Pyrazinamide，Z)、乙胺丁醇(Ethambutol，E)、鏈霉素(Streptomycin，S)，二線抗結(jié)核藥物有阿米卡星、對氨基水楊酸、左氧氟沙星等。

在目前的化療方案中，利福平已成為不可或缺的主要藥物，如《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南》(2008年版)中的推薦治療方案：①初治活動性肺結(jié)核化療方案：2H3R3Z3E3/4H3R3或2HRZE/4HR；②復(fù)治涂陽肺結(jié)核化療方案：2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3或2HRZES/6HRE。

涂陰活動性肺結(jié)核病的診斷要點是必須具備以下指標(biāo)[10]：①至少3份痰標(biāo)本涂片鏡檢抗酸桿菌陰性；②符合活動性肺結(jié)核病變的胸部X線表現(xiàn)(有或無肺結(jié)核臨床癥狀)；③臨床上可排除其他非結(jié)核性肺部疾患。本例患者診斷為涂陰肺結(jié)核，符合診斷標(biāo)準(zhǔn)。

本例老年男性患者的基礎(chǔ)疾病較多，患肺結(jié)核的同時合并高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、痛風(fēng)、膽囊息肉等多種疾病，醫(yī)生在選用利福平治療肺結(jié)核時，未充分考慮到藥物的相互作用。利福平是CYP3A誘導(dǎo)劑，同時也上調(diào)P-gp表達(dá)，與其他藥物合用時，易改變其他藥物的體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)過程，從而引發(fā)不良反應(yīng)[11]。細(xì)胞色素P450(CYP)是一類主要存在于肝臟、腸道中的單加氧酶，利福平對CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19和CYP2B6均存在誘導(dǎo)效果，對CYP3A4的誘導(dǎo)作用最強(qiáng)，在培養(yǎng)的人肝細(xì)胞中，利福平可增加超過50倍的CYP3A4。硝苯地平是二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，適用于各種類型的高血壓，其控釋片口服1次/d，在24 h內(nèi)藥物釋放以等速定時定量釋放，血藥濃度維持較穩(wěn)定，血壓控制較平穩(wěn)，降壓效果較好，依從性好。然而，硝苯地平是CYP3A4的底物[12]，可因利福平對CYP3A4的誘導(dǎo)作用而使其肝臟代謝加快，血藥濃度降低，降壓效果減弱。本例患者使用利福平3周后血壓逐漸升高，波動于150～210/70～90 mmHg，是由于利福平誘導(dǎo)CYP3A4，肝藥酶活性增加，使硝苯地平血藥濃度低，無法維持降壓效果。

老年患者通?；级喾N基礎(chǔ)疾病，其臨床聯(lián)合用藥呈現(xiàn)普遍化和常規(guī)化，藥物間的相互作用將成為臨床急需面對的問題。由于專業(yè)和工作性質(zhì)的局限性，醫(yī)師對治療的療效更關(guān)注，容易忽視藥物間的相互作用，藥師應(yīng)就藥物相互作用可能引發(fā)的不良后果，通過多種途徑提醒臨床醫(yī)生，促進(jìn)合理用藥。

參考文獻(xiàn)：

[1] 中國防癆協(xié)會.耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2009)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2010,33(7):485-497.

[2] 李靜.利福平與其他藥物的相互作用分析[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2010,4(1):137.

[3] 陳麗芳,黃淑萍,王倩,等.利福平與口服降糖藥的相互作用[J].天津藥學(xué),2012,24(4):74-76.

[4] 李倩,潘桂湘.地高辛藥動學(xué)相互作用的研究概述[J].遼寧中醫(yī)雜志,2011,38(4):704-705.

[5] 陳繡瑛,黃麗麗.口服避孕藥與其他藥物的相互作用及注意事項[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志,2009,25(10):735-738.

[6] 王志宏,劉蕾.他克莫司的藥物相互作用研究進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué),2010,13(4):430-434.

[7] 孟現(xiàn)民,張莉.伏立康唑藥物相互作用與處理對策[J].中國新藥與臨床雜志,2009,28(6):415-420.

[8] 王黎霞,成詩明,陳明亭,等.2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報告[J].中國防癆雜志,2012,34(8):485-508.

[9] 中華人民共和國衛(wèi)生部.2012中國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒[M].北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2012:8.

[10]中華人民共和國衛(wèi)生部.初治涂陰活動性肺結(jié)核病人免費(fèi)治療管理指南(試行)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2005,28(10):667-669.

[11]何雪輝,楊志宏,孫曉波.基于細(xì)胞色素P450 3A和P-糖蛋白調(diào)節(jié)交疊性評述藥物相互作用及相關(guān)機(jī)制[J].中國藥學(xué)雜志,2013,48(9):657-662.

[12]周亞男,楊夢,左笑叢.鈣拮抗劑與他克莫司的藥物相互作用[J].中國藥學(xué)雜志,2013,48(2):81-84.