周 航 鄧海濱

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海，200032）

綜 述

中醫(yī)藥調(diào)控腫瘤微環(huán)境的研究進(jìn)展

周 航 鄧海濱

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海，200032）

腫瘤微環(huán)境的變化是造成腫瘤惡化、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的重要因素。針對(duì)腫瘤微環(huán)境中的低氧、低pH、間質(zhì)高壓、生長(zhǎng)因子等因素對(duì)其調(diào)控，可在一定程度上、克服免疫耐受、促進(jìn)腫瘤內(nèi)部血管正常化、抑制腫瘤干細(xì)胞的增殖與分化，從而提高療效。因此，從腫瘤微環(huán)境的角度出發(fā)，運(yùn)用中醫(yī)藥對(duì)腫瘤的微環(huán)境進(jìn)行整體調(diào)控，可能會(huì)為探尋治療腫瘤的方法提供一條新的途徑。

腫瘤微環(huán)境；中醫(yī)藥治療

近年來(lái)，腫瘤微環(huán)境成為了腫瘤治療研究的新的熱點(diǎn)。腫瘤的微環(huán)境是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，它由腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞（包括成纖維細(xì)胞、免疫和炎性細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及一些血管內(nèi)皮細(xì)胞等）和細(xì)胞外基質(zhì)等共同構(gòu)成［1］。與人體內(nèi)環(huán)境不同，腫瘤微環(huán)境具有低氧、低pH、間質(zhì)高壓、多種生長(zhǎng)因子和蛋白水解酶產(chǎn)生、炎性反應(yīng)以及免疫抑制等生物學(xué)特征，被認(rèn)為是腫瘤增殖、侵襲、遷移、黏附及新生血管形成的重要原因。腫瘤微環(huán)境中的腫瘤基質(zhì)以及一些腫瘤細(xì)胞外的其他成分分泌或表達(dá)的細(xì)胞因子、蛋白酶或受體等相互作用改變了組織間的滲透壓，影響腫瘤組織的營(yíng)養(yǎng)代謝環(huán)境，并發(fā)揮出免疫炎性作用，促進(jìn)腫瘤新生血管生成，從而形成了腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。目前對(duì)于腫瘤的治療大多是針對(duì)腫瘤細(xì)胞本身的治療，因此，有人提出，從調(diào)控腫瘤微環(huán)境的角度出發(fā)，通過(guò)促進(jìn)腫瘤內(nèi)部血管正?；?、克服免疫耐受、逆轉(zhuǎn)耐藥性等手段糾正腫瘤內(nèi)環(huán)境的紊亂狀態(tài)，保持腫瘤微環(huán)境內(nèi)部的相對(duì)平衡，防止腫瘤的進(jìn)一步惡化，進(jìn)而達(dá)到治療目的［2］。這種觀點(diǎn)與中醫(yī)學(xué)理論中“整體治療”的理念相吻合：整體治療，就是根據(jù)中醫(yī)學(xué)“整體觀念”，從宏觀到微觀，由整體到局部探討治療的原則和方法，強(qiáng)調(diào)兼顧局部和整體。對(duì)于腫瘤的治療來(lái)說(shuō)，不僅要關(guān)注治療腫瘤本身，也要探索促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的微觀環(huán)境中的各因素，從而制定多角度多靶點(diǎn)的治療方案。本文就近年來(lái)運(yùn)用中醫(yī)藥調(diào)控腫瘤微環(huán)境的研究進(jìn)展作一綜述。

1 腫瘤微環(huán)境的機(jī)制

正常細(xì)胞與其周圍的組織環(huán)境之間存在動(dòng)態(tài)平衡，兩者共同作用可以調(diào)控細(xì)胞活性，決定細(xì)胞增殖、分化、凋亡以及細(xì)胞表面相關(guān)因子的分泌和表達(dá)［3］。而腫瘤生長(zhǎng)則是打破這一平衡，建立適合腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的環(huán)境。當(dāng)腫瘤微環(huán)境中的間質(zhì)細(xì)胞被腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化時(shí)，在其周圍產(chǎn)生大量的生長(zhǎng)因子、細(xì)胞趨化因子及基質(zhì)降解酶，進(jìn)而通過(guò)免疫抑制和炎癥反應(yīng)、誘導(dǎo)新血管生成、孕育腫瘤干細(xì)胞等方式促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與惡化。

1.1 免疫抑制和炎癥反應(yīng) 機(jī)體的免疫監(jiān)視機(jī)制能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞，從而有效地清除或者控制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，但是在與機(jī)體免疫系統(tǒng)相互作用過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞一方面通過(guò)不斷發(fā)生突變，產(chǎn)生新的腫瘤細(xì)胞變種來(lái)逃避機(jī)體免疫的攻擊，還會(huì)獲得對(duì)免疫監(jiān)視的抗性，甚至是對(duì)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)的抑制能力，形成免疫抑制。研究表明：腫瘤微環(huán)境內(nèi)存在許多因素參與腫瘤組織與免疫系統(tǒng)的相互作用，通過(guò)局部效應(yīng)細(xì)胞功能障礙、抑制性免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞因子的免疫負(fù)調(diào)節(jié)作用、抑制性配體受體反應(yīng)以及腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞代謝活性的負(fù)調(diào)節(jié)等方式形成腫瘤微環(huán)境的抑制性免疫效應(yīng)。如局部效應(yīng)細(xì)胞CD8+T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中活性受到抑制，表現(xiàn)為細(xì)胞因子分泌不足，不能發(fā)揮細(xì)胞毒作用；CD4+、CD25+T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）、B細(xì)胞抑制性免疫調(diào)節(jié)；IL－10、TGF－β細(xì)胞因子通過(guò)阻礙募集樹突細(xì)胞、阻斷T細(xì)胞向細(xì)胞毒效應(yīng)細(xì)胞的轉(zhuǎn)換等多重機(jī)制抑制免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤組織的作用；抑制性受體CTLA－4與協(xié)同刺激信號(hào)B7結(jié)合后可抑制T細(xì)胞的功能；NK細(xì)胞、IL－22、TNF－α、IFN－γ、IL－10和IL－2等腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞代謝活性的負(fù)調(diào)節(jié)等均參與腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制反應(yīng)［4－7］。

1.2 誘導(dǎo)新血管生成 腫瘤在生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移的過(guò)程中，在沒有血管提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)的情況下生長(zhǎng)不會(huì)超過(guò)2 mm3，因此腫瘤的持續(xù)生長(zhǎng)需要新的血管系統(tǒng)生成。腫瘤血管生成是一個(gè)包括血管內(nèi)皮的細(xì)胞增殖、遷移及胞外基質(zhì)降解的多步驟復(fù)雜過(guò)程。多種促血管生成因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular Endothelial Growth factor，VEGF）、血小板源性生長(zhǎng)因子（Platelet－Derived Growth Factor，PDGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（Transforming Growth Factor，TGF）、表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Epidermal Growth Factor，EGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Basic Fibroblast Growth Factor，bFGF）等，從已存在血管處誘發(fā)新生血管，并招募骨髓中的內(nèi)皮細(xì)胞聚集于新生血管處，以生成新的血管系統(tǒng)滿足腫瘤生長(zhǎng)、增殖及轉(zhuǎn)移的需要。在這個(gè)過(guò)程中，還依賴于腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間復(fù)雜的交互作用，通過(guò)一系列粘著分子蛋白水解酶如基質(zhì)金屬蛋白酶－2（MMP－2）、基質(zhì)金屬蛋白酶－9（MMP－9）等，穿過(guò)臨近的血管或淋巴管的內(nèi)皮細(xì)胞基底膜，在新的機(jī)制中形成繼發(fā)性腫瘤。

血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖同時(shí)，腫瘤血管生成亦受血管生成抑制因子的調(diào)控，其主要包括蛋白－血管抑素、血小板反應(yīng)素1、血小板反應(yīng)素2、內(nèi)皮抑素、血小板因子－4（PF－4）等，其中血管抑素的作用最為突出，具有強(qiáng)烈的抗腫瘤血管生成作用。在T241纖維肉瘤小鼠的體外實(shí)驗(yàn)中，血管抑素對(duì)原發(fā)腫瘤的抑制率可達(dá)77%，而且在切除原發(fā)腫瘤后，約70%的肺轉(zhuǎn)移灶保持休眠狀態(tài)達(dá)個(gè)2至5個(gè)月［8］。

1.3 孕育腫瘤干細(xì)胞 腫瘤干細(xì)胞是存在于腫瘤組織中的一小部分具有干細(xì)胞性質(zhì)的細(xì)胞群體，具有無(wú)限自我更新、分化、增殖和腫瘤形成能力，是腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的根源。構(gòu)成微環(huán)境的多種間質(zhì)細(xì)胞、生長(zhǎng)因子、趨化因子、基質(zhì)金屬蛋白酶、VEGF、間質(zhì)細(xì)胞衍生因子等可溶性分子，以自分泌或旁分泌形式影響腫瘤的發(fā)生進(jìn)展，干擾腫瘤細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)通路［9］。研究表明，正常組織干細(xì)胞的增殖分化是受相關(guān)信號(hào)通路調(diào)控的，而腫瘤干細(xì)胞與正常組織干細(xì)胞具有相同的生長(zhǎng)調(diào)控信號(hào)通路，如Wnt，Notch，Shh和Bmi－1等。此外，腫瘤組織紊亂的血管狀態(tài)以及炎性環(huán)境成了腫瘤局部低氧的微環(huán)境，一方面抑制細(xì)胞分化，另一方面增加細(xì)胞對(duì)放化療的抵抗，同時(shí)通過(guò)低氧誘導(dǎo)因子誘導(dǎo)新生血管形成和腫瘤干細(xì)胞表型，干細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞數(shù)目增多，從而增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞自我更新和向遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的能力，成為腫瘤復(fù)發(fā)的根源［10］。

2 中醫(yī)藥對(duì)腫瘤微環(huán)境的調(diào)控

針對(duì)腫瘤微環(huán)境形成的不同機(jī)制，目前運(yùn)用中醫(yī)藥調(diào)控腫瘤微環(huán)境的側(cè)重點(diǎn)各有不同。目前研究的熱點(diǎn)主要集中在克服免疫抑制，建立正常免疫機(jī)制；抑制新生血管，促進(jìn)腫瘤內(nèi)部血管正常化；抑制腫瘤干細(xì)胞增殖與分化等治療方法上。

2.1 克服免疫抑制，恢復(fù)正常免疫機(jī)制 由于腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制因子的作用，使得腫瘤細(xì)胞逃離免疫機(jī)制的監(jiān)視，因此多數(shù)腫瘤患者在患病的過(guò)程中始終處于免疫功能低下的狀態(tài)。中醫(yī)將這種免疫功能低下的狀態(tài)認(rèn)為是正氣虛弱。因此，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為扶助正氣對(duì)于調(diào)控和防治腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移具有重要意義。

徐振曄［11］通過(guò)長(zhǎng)期臨床實(shí)踐的總結(jié)，根據(jù)肺癌患者發(fā)病年齡多為中老年病人且多伴有精氣虛損的特點(diǎn)，提出運(yùn)用“益氣養(yǎng)精法”防治晚期肺癌，并以益氣養(yǎng)精、解毒散結(jié)為原則創(chuàng)制出肺巖寧方。張銘等［12］以肺巖寧方治療晚期非小細(xì)胞肺癌，對(duì)30例精氣虧虛的患者治療2個(gè)月，觀察患者CD4+、CD25+、CD3、CD4、CD8、NK以及中醫(yī)證候的變化。結(jié)果顯示肺巖寧方可以提高晚期非小細(xì)胞肺癌患者CD3、CD4及NK細(xì)胞水平，同時(shí)顯著降低CD4+、CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平，對(duì)中醫(yī)證候改善的總有效率為87%，同時(shí)觀察到治療前后中醫(yī)證候積分與CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平具有正相關(guān)性。由此認(rèn)為肺巖寧方可以明顯改善患者細(xì)胞免疫功能，這可能是肺巖寧方抑制腫瘤生長(zhǎng)以及抗侵襲轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制之一。

崔澂［13］等研究青蒿琥酯（Artesunate，ART）、苦參素（Matrine N－Oxide，MOX）對(duì)Colon26腫瘤細(xì)胞免疫抑制的影響，通過(guò)制備經(jīng)ART、MOX作用后的Colon26再培養(yǎng)上清，同時(shí)以不經(jīng)中藥作用的Colon26相應(yīng)上清作對(duì)照，測(cè)定對(duì)小鼠脾細(xì)胞中NK細(xì)胞的殺傷，ConA誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化，CD4+、CD8+表達(dá)的影響以及TGF－β1、VEGF、IL－4、IL－6和IL－10的含量，并分析這兩種中藥下調(diào)Colon26分泌免疫抑制物質(zhì)與上清免疫抑制之間的關(guān)系。結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)ART及MOX作用后，Colon26培養(yǎng)上清對(duì)小鼠脾細(xì)胞轉(zhuǎn)化的抑制均與TGF－β1含量正相關(guān)；ART作用后，Colon26培養(yǎng)上清對(duì)NK細(xì)胞殺傷的抑制與IL－10含量正相關(guān)。提示ART和MOX可能通過(guò)抑制免疫抑制物質(zhì)的分泌的途徑來(lái)逆轉(zhuǎn)Colon26腫瘤細(xì)胞的免疫抑制作用，由此推斷這可能是ART和MOX的抗瘤機(jī)制之一。

張曉思［14］等研究黃芩、白術(shù)對(duì)著床期小鼠IFN－γ、IL－10及NO含量的影響。對(duì)45只8周齡母鼠隨機(jī)分組，并分別以生理鹽水和不同濃度的黃芩、白術(shù)煎液灌胃，并檢測(cè)其血清樣本中的IFN－γ和IL－10含量，一氧化氮合成酶（NOS）的含量。結(jié)果顯示，中藥各組IFN－γ含量顯著低于對(duì)照組，而IL－10含量顯著高于對(duì)照組。各中藥組NOS含量也低于對(duì)照組，各中藥組之間有極顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可知，中藥黃芩、白術(shù)特別是低濃度的黃芩、白術(shù)可能會(huì)影響Th細(xì)胞因子的分泌。

于明薇［15］等通過(guò)復(fù)制C57BL/6小鼠Lewis肺癌動(dòng)物模型，動(dòng)態(tài)觀察蘇木、蘇木+黃芪抑瘤率、肺轉(zhuǎn)移抑制率，檢測(cè)小鼠脾CD4+、CD25+、Treg、Foxp3、CTLA－4mRNA表達(dá)。結(jié)果顯示：蘇木組6 d、蘇木+黃芪組10 d瘤重低于荷瘤對(duì)照組；蘇木+黃芪組20 d肺轉(zhuǎn)移抑制率為77.75%；15 d蘇木+黃芪組小鼠脾CD4+、CD25+細(xì)胞表達(dá)低于荷瘤對(duì)照組；蘇木+黃芪組荷瘤小鼠瘤組織CTLA－4、Foxp3mRNA表達(dá)及脾CD4+、CD25+分選后細(xì)胞Foxp3 mRNA表達(dá)低于荷瘤對(duì)照組。從而得出益氣活血中藥組方蘇木+黃芪可調(diào)節(jié)荷瘤小鼠脾Treg及相關(guān)調(diào)控分子表達(dá)，并且可能在淋巴組織和腫瘤微環(huán)境中有調(diào)控作用。

2.2 抑制新生血管，促進(jìn)腫瘤內(nèi)部血管正常化 臨床上腫瘤患者經(jīng)常出現(xiàn)血液黏稠度增高、凝血機(jī)制的活化、抗凝機(jī)制的減弱等。這與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中“瘀血內(nèi)阻”有著類似的機(jī)制。近年來(lái)研究證實(shí)，通過(guò)中醫(yī)藥干預(yù)腫瘤血管新生，一方面可以改善血管空間構(gòu)筑，有利于血液正常代謝和治療藥物抵達(dá)病所［16］；另一方面可以調(diào)整細(xì)胞黏附分子的表達(dá)狀態(tài)，抑制血小板聚集，提高纖溶系統(tǒng)活性，抑制癌栓著床［17］。

鄧海濱［18］等運(yùn)用肺巖寧方對(duì)Lewis肺癌小鼠的腫瘤生長(zhǎng)進(jìn)行干預(yù)，觀察肺炎寧方對(duì)其瘤灶抑制率、肺轉(zhuǎn)移灶抑制率、腫瘤VEGF及其受體Flt－1和KDR蛋白水平的表達(dá)。發(fā)現(xiàn)肺巖寧組在瘤重、抑瘤率、降低轉(zhuǎn)移灶發(fā)生率等方面均優(yōu)于對(duì)照組，并且能夠顯著降低腫瘤VEGF及其受體KDR水平。提示肺巖寧方具有抑制荷瘤小鼠腫瘤生長(zhǎng)及抗轉(zhuǎn)移作用，并能夠減少腫瘤Flt－1表達(dá)，由此認(rèn)為：肺巖寧方具有抑制肺癌侵襲轉(zhuǎn)移的作用，并認(rèn)為其機(jī)制可能是通過(guò)干擾VEGF與其受體（主要是KDR）的相互作用實(shí)現(xiàn)的。

楊振江［19］等以活血化瘀復(fù)方瘀毒清研究其對(duì)腫瘤血管生成的影響及其作用機(jī)制。通過(guò)觀察小鼠腫瘤MVD及VEGF，MMP－2蛋白表達(dá)等指標(biāo)的變化。結(jié)果顯示，對(duì)照組黑色素瘤組織中FV III表達(dá)較強(qiáng)，血管生成豐富；BI6黑色素瘤組織中的VEGF、MMP－2蛋白表達(dá)均呈強(qiáng)陽(yáng)性，而瘀毒清可明顯抑制BI6黑色素瘤血管生成，其高、低劑量組VEGF、MMP－2蛋白表達(dá)均下降，由此可以推斷瘀血毒清有一定的抑制血管生成的作用，能抑制腫瘤細(xì)胞中的VEGF、MMP－2蛋白表達(dá)。

張前［20］等通過(guò)觀察紅花中提取分離的羥基紅花黃色素A對(duì)CAM組織中堿性bFGF、VEGF及其受體VEGF2R（flt21）的mRNA表達(dá)的影響來(lái)探索中藥紅花對(duì)新生血管的抑制作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)羥基花黃色素A能使CAM血管數(shù)明顯變細(xì)減少并能顯著抑制CAM組織中bFGF、VEGF及VEGF2R（flt21）的mRNA表達(dá)。從而認(rèn)為羥基紅花黃色素A能顯著抑制CAM新生血管生成，其作用機(jī)制之一是通過(guò)抑制bFGF、VEGF及VEGF2R（flt21）的mRNA表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的，由此推測(cè)羥基紅花黃色素A可能是一種很有潛力的血管生成抑制劑。

張藝凡［21］等應(yīng)用化瘀通絡(luò)中藥鱉甲煎丸對(duì)肝纖維化大鼠模型進(jìn)行治療，研究其作用機(jī)制及其對(duì)PDGF及Ras信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響。將48只大鼠按體重隨機(jī)組，并對(duì)各組大鼠肝組織的PDGF水平、肝組織Ras進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果顯示：與正常組相比，余各組大鼠肝組織PDGFmRNA、RasmRNA含量均升高，其中模型組含量最高，中藥低劑量組次之，西藥組、中藥中劑量組再次之，中藥高劑量組含量表達(dá)最低；與模型組相比，余各組肝組織PDGFmRNA、RasmRNA含量的表達(dá)均較低；與西藥組相比，中藥中劑量組與之差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但中藥各劑量組之間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中，中藥低劑量組表達(dá)較高，中藥中劑量組次之，中藥高劑量組肝組織PDGF mRNA、Ras mRNA含量的表達(dá)最低。由此可知，化瘀通絡(luò)中藥可明顯降低肝組織中PDGFmRNA的含量并減少Ras蛋白mRNA的表達(dá)。2.3 抑制腫瘤干細(xì)胞的增殖與分化 目前認(rèn)為腫瘤干細(xì)胞可能來(lái)源于正常干細(xì)胞的突變，即正常干細(xì)胞突變形成腫瘤干細(xì)胞，而腫瘤干細(xì)胞具有無(wú)限的自我更新能力，其能夠產(chǎn)生與上一代完全相同的子代干細(xì)胞。中醫(yī)藥可以通過(guò)抑制腫瘤干細(xì)胞的增殖、分化從而達(dá)到抗腫瘤的目的。

王爽［22］等研究肺巖寧方對(duì)肺癌干細(xì)胞Wnt信號(hào)通路的影響，將分離出的SP+肺癌干細(xì)胞分隨機(jī)分組，予體外藥物干預(yù)后檢測(cè)β－catenin蛋白表達(dá)及SP+肺癌干細(xì)胞凋亡情況。結(jié)果顯示：分離的SP+、CD24+、IGF－1R+、CD133+細(xì)胞具有肺癌干細(xì)胞特性，分離的β－catenin蛋白完整；綜合治療組誘導(dǎo)SP+干細(xì)胞凋亡優(yōu)于其他組，各組凋亡率分別為綜合治療組79.2%、肺巖寧方組21.3%、DDP組33.7%、對(duì)照組0.3%。由此認(rèn)為，肺巖寧方聯(lián)合化療可以具有一定的誘導(dǎo)肺癌干細(xì)胞凋亡的作用。

曹治云［23］等觀察中藥復(fù)方解毒消癥飲（白花蛇舌草、山慈菇、夏枯草、苦參）和扶正抑瘤方（黃芪、靈芝、女貞子、山藥）對(duì)肝癌移植瘤小鼠腫瘤干細(xì)胞表達(dá)的影響，通過(guò)將建立ICR小鼠皮下肝癌移植瘤模型隨機(jī)分組，檢測(cè)腫瘤干細(xì)胞表面標(biāo)志物c－kit和CD133的表達(dá)。結(jié)果顯示，給藥組瘤重明顯小于對(duì)照組，抑瘤率為19%；給藥組與對(duì)照組相比，c－kit和CD133的表達(dá)強(qiáng)度均降低，總陽(yáng)性率降低。從而得出解毒消癥飲可以抑制腫瘤干細(xì)胞的表達(dá)，通過(guò)調(diào)控腫瘤干細(xì)胞使腫瘤細(xì)胞的分化、增殖及轉(zhuǎn)移受到抑制。

杜紅陽(yáng)［24］等研究補(bǔ)腎益精中藥熟地黃的有效成分地黃多糖在誘導(dǎo)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（Bone marrow mesenchymal stemcells，BMSCs）過(guò)程中對(duì)Notch細(xì)胞信號(hào)通路的作用機(jī)制，取P3－P5代BMSCs分為正常對(duì)照組（CON組）和地黃多糖誘導(dǎo)組（RGP組），檢測(cè)各組Notchl蛋白、Jaggedl蛋白在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的表達(dá)，分析Notch信號(hào)通路相關(guān)分子mRNA的變化情況。結(jié)果顯示：BMSCs的增殖狀態(tài)有賴于Notchl蛋白一定程度的高表達(dá)，地黃多糖誘導(dǎo)BMSCs向神經(jīng)細(xì)胞分化過(guò)程中，導(dǎo)致Notchl蛋白和其胞內(nèi)段NICD表達(dá)降低，并影響Notch信號(hào)通路相關(guān)分子mRNA的表達(dá)。

3 討論

目前，多數(shù)學(xué)者的目光依舊集中在觀測(cè)腫瘤本身大小的變化。針對(duì)腫瘤細(xì)胞，通過(guò)化學(xué)治療、放射治療以及綜合治療等一系列治療方法在限制腫瘤細(xì)胞自身生長(zhǎng)的同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生如化療耐藥性，骨髓抑制等不良反應(yīng)，使得治療不能延續(xù)。因此，通過(guò)改變腫瘤微環(huán)境進(jìn)而控制腫瘤的生長(zhǎng)與進(jìn)展這一思路被越來(lái)越多的研究者所重視。隨著對(duì)腫瘤微環(huán)境的認(rèn)識(shí)愈發(fā)成熟，中醫(yī)藥對(duì)腫瘤微環(huán)境的調(diào)控的許多機(jī)制逐漸被諸多研究者所認(rèn)知與接受。通過(guò)運(yùn)用中醫(yī)藥對(duì)腫瘤微環(huán)境進(jìn)行調(diào)控，使腫瘤微環(huán)境達(dá)到“陰平陽(yáng)秘”的平衡狀態(tài)，進(jìn)而減緩腫瘤細(xì)胞分化速度，抑制腫瘤進(jìn)展與惡化，延長(zhǎng)腫瘤患者生存時(shí)間，提高患者生存質(zhì)量。隨著分子靶向藥物的研究不斷進(jìn)展，以腫瘤微環(huán)境為靶點(diǎn)的藥物也越來(lái)越受到臨床醫(yī)生的重視。發(fā)揮中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢(shì)，在深入研究腫瘤微環(huán)境在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的機(jī)制，分析其調(diào)控腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵靶點(diǎn)的基礎(chǔ)上，探索中醫(yī)藥是否能夠以腫瘤微環(huán)境為靶點(diǎn)進(jìn)行靶向治療，切斷腫瘤與其生長(zhǎng)的微環(huán)境之間的關(guān)系，將會(huì)是今后探索中醫(yī)藥調(diào)控腫瘤微環(huán)境的有效切入點(diǎn)，為腫瘤的臨床治療思路開辟一條新的道路。

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（2014－01－08收稿 責(zé)任編輯：徐穎）

Study Progress on Chinese M edicine Regulation of Tumor M icroenvironm ent

Zhou Hang，Deng Haibin
（Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of TCM，Shanghai200032，China）

The change of the tumormicroenvironment is one of important factors that cause the aggravation，metastasis，and recurrence of the tumor.By controlling some of the factors such as the oxygen deficiency，the acid environment，interstitial cell voltage and some growth factors can overcome the immune tolerance，promote vascular normalization，and inhibit the proliferation and differentiation of tumor.Therefore，using Chinese herbs'mechanisms of anti-tumor to change the tumormicroenvironmentwill open up a brand new field for tumor treatment.

Tumormicroenvironment；Chinesemedicine

R246.5；R287

A

10.3969/j.issn.1673－7202.2014.11.040

上海市衛(wèi)生局科研基金項(xiàng)目（編號(hào)：2010224）；上海市衛(wèi)生局中藥新藥及院內(nèi)制劑研發(fā)項(xiàng)目（編號(hào)：2012Y004A）

鄧海濱（1972.12—），女，博士，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：中醫(yī)藥治療惡性腫瘤，E－mail：shchinall＠163.com