韓 松，張曉波，董冰媛

急性高原病（acute plateau sickness，APS）是指由平原急進至高原，在急性低氧暴露的最初24 h內便可能出現(xiàn)的一系列非特異性的綜合征。APS嚴重威脅著進駐高原部隊官兵的身體健康和生命安全，顯著降低部隊戰(zhàn)斗力。探索能預測APS的易感指標，做到以防為主、減少發(fā)生，是高原醫(yī)學研究的熱點問題。

目前，對急性高原病易感者的篩查研究主要包括三個方面：一是從高原的各種生理指標的變化中篩選某些敏感或有代表性的指標：如心、肺功能等，但如何對這些指標進行量化評分是亟待解決的問題。二是心理學指標：如不良情緒測評、心理健康狀況評估等，研究APS患者的心理學特征與發(fā)病的關系，為高原心理衛(wèi)生保健工作提供依據(jù)。三是從生物學和基因水平上對APS進行預測：這方面的研究尚不深入，但這是高原病易感人群篩查研究非常重要的發(fā)展方向?，F(xiàn)簡要綜述如下。

1 生理指標

1．1 身體質量指數(shù)（body mass index，BMI） BMI是用體重公斤數(shù)除以身高米數(shù)平方得出的數(shù)字，是與體內脂肪總量密切相關的指標，考慮了體重和身高兩個因素，是一個中立而可靠的指標。BMI簡單、實用、可反映全身性超重和肥胖，主要用于統(tǒng)計用途，是世界公認的一種評定肥胖程度的分級方法，世界衛(wèi)生組織也用BMI對肥胖或超重進行定義。肥胖可導致機體一系列病理生理紊亂，與肥胖相關的呼吸功能異常使肥胖者急進高原的危險性增加。王巖飛等［1］的研究表明BMI可以成為急性高原腦水腫和急性輕型高原病的獨立發(fā)病因素。魏春梅等［2］對赴玉樹參與震后救災和建設工作人員的研究發(fā)現(xiàn)急進高原后肥胖者與非肥胖者急性高原病評分有顯著差異，并把BMI指數(shù)＞28作為預測急性高原病發(fā)病的生物學指標。

1．2 肺功能 為探討肺功能對急性高原反應易感者的預測價值，周其全等［3］隨機選擇內地籍入藏新兵113人，進藏前（海拔300 m）進行肺功能檢測，然后空運進入高原地區(qū)（海拔3658 m）；入藏后第2天和第3天進行急性高原反應癥狀學評分，將兩組數(shù)據(jù)進行相關分析。APS患者的用力肺活量（FVC）、最大呼氣流量（PEF）和 1 s 用力呼氣容積（FEV1．0）顯著低于無反應者，APS與受試者FVC、FEV1、PEF等指標顯著相關，認定平原肺功能測定有益于APS易感者的篩選。

1．3 心電圖ST段 心肌氧供減少和氧耗增加的矛盾直接影響機體在高原低氧環(huán)境下的適應能力和勞動作業(yè)能力。機體進入低氧環(huán)境后，一方面動脈血氧分壓降低，三磷酸腺苷（ATP）生成減少；另一方面低氧刺激交感神經(jīng)興奮，循環(huán)系統(tǒng)機能亢進，心肌能量需求增加。缺氧時冠狀動脈擴張的代償作用有一定限度，如果平原條件下心電圖即出現(xiàn)ST段降低，高海拔條件的心功能的適應性必然降低。魏春梅等［2］的測試結果也證明心電圖出現(xiàn)ST段壓低的現(xiàn)象可以作為預測急性高原病的生物學指標。

1．4 血氧飽和度 1998年，Roach等［4］提出用血氧飽和度（SaO2）作為預測指標。SaO2是血液中被氧結合的氧合血紅蛋白的容量占全部可結合的血紅蛋白容量的百分比，即血液中血氧的濃度，是呼吸循環(huán)系統(tǒng)的重要生理參數(shù)，監(jiān)測動脈血氧飽和度可以對肺的氧合和血紅蛋白攜氧能力進行估計。人的血氧飽和度隨著海拔高度升高而降低，但是變化幅度存在明顯的個體差異。

鄭雙錦等［5］隨機選擇127名海拔3600 m處經(jīng)高原習服訓練1個月后急進至4400 m高原的健康青年男性作為觀察組，隨機選擇171名平原健康青年男性作為對照組，測量心率、血壓和血氧飽和度。觀察組急進高原后心率、收縮壓和舒張壓顯著高于平原對照組，SaO2顯著低于平原對照組，患病小組的SaO2顯著低于未患病小組。魏春梅等通過對1200名玉樹抗震與建設人員的測試，經(jīng)相關性分析和logistic回歸分析后，將SaO2降低25%作為發(fā)生APS的生物學預測指標。

游海燕等［6］采用計算機檢索 Medline、PubMed、Springer、Elsevier、LWW等全文文獻數(shù)據(jù)庫，收集國外2000—2010年公開發(fā)表的關于人群APS與SaO2關系的文獻，采用Rev Man5．0軟件對納入的研究進行Meta分析。結果表明，SaO2是反映缺氧程度的重要指標，通過檢測尤其是連續(xù)檢測個體在3000 m以上高原地區(qū)采用無創(chuàng)方法測SaO2的變化，可以了解低氧應激條件下機體出現(xiàn)氧合功能障礙的程度，可操作性好，能夠作為預測可能發(fā)生APS的簡便而特異的指標。

2 心理健康狀況評估

2．1 艾森克個性理論與艾森克個性問卷 較多文獻證明，APS是一種與不良情緒有關的疾病，情緒因素在其發(fā)生、發(fā)展和預后中發(fā)揮著重要作用。情緒障礙作為發(fā)作的誘因，發(fā)作又有可能引起患者的情緒障礙，二者互為因果，形成一個惡性反饋環(huán)，嚴重影響APS患者的身心健康。

張西洲等［7］在平原對某部47名士兵進行了艾森克個性問卷測驗，并跟隨部隊進入海拔5200 m高原卡隨訪。調查的結果是：在情緒性量表（N量表）分值的比較上，重癥高原反應組高于輕癥高原反應組，有統(tǒng)計學差異，認為個性心理特征對APS易感人群的預測有重要意義。

2．2 癥狀自評量表（SCL－90）、焦慮自評量表（SAS）和抑郁自評量表（SDS） 牟信兵等［8］應用 SCL－90、SAS、SDS 量表對APS患者的心理狀況進行了測評，并與同海拔高度的高原健康人進行對比，APS患者心理健康狀況明顯低于正常對照組，從另外一個角度提示APS發(fā)病與心理因素差異存在相關性。

3 生物學和遺傳學標志物

隨著生物技術和遺傳學的發(fā)展，國內外學者根據(jù)APS發(fā)病環(huán)節(jié)，研究了一些基因或其他生物標志物與APS的關系，以期從生物學和遺傳學的角度預測預防APS。

3．1 低氧誘導因子（hypoxia－inducible factor，HIF） 人體缺氧時，細胞在分子水平上通過增加一些基因產(chǎn)物的表達來適應惡劣的環(huán)境［9］。1994年Semenza等發(fā)現(xiàn)了一個介導細胞低氧反應的核轉錄因子——低氧誘導因子HIF－1，該因子在哺乳動物的組織細胞中廣泛表達，促進機體和細胞適應低氧條件。HIF－1被認為是缺氧基因表達調控中最重要的轉錄因子之一，調控多種基因的低氧誘導表達［10］。在缺氧情況下，HIF－1通過與靶基因的特異性結合，在輔助因子的協(xié)助下啟動基因轉錄。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的HIF－1靶基因有上百種。促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）是最早被發(fā)現(xiàn)的 HIF－1的靶基因，由腎皮質的成纖維細胞生成，血氧的反饋機制決定其調節(jié)作用。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是HIF－1的另一個靶基因，是一種有效的血管形成和血管通透性誘導因子，特異性地作用于血管內皮細胞，可在體內誘導血管新生，具有維持血管正常狀態(tài)和完整性、增加通透性、促進血管生成的作用。內皮型氧化亞氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）是血管釋放氧化亞氮的限速酶，是調節(jié)內皮細胞基因表達及其活性的因子之一，在缺氧情況下，釋放氧化亞氮對于血流和血壓的改變起著重要作用，如擴張血管、促進新生血管形成等。

3．2 熱休克蛋白（heat shock proteins，HSPs） HSPs 是細胞在應激原特別是環(huán)境高溫誘導下所生成的一組蛋白質。根據(jù)分子量大小，通常包括HSP110、HSP90、HSP70等不同家族，可為高溫以及其他損傷因素，如缺血、寒冷、創(chuàng)傷、缺氧等所誘導。人體HSP70家族由于在應激反應中的敏感性以及在臨床實踐中的各種作用而成為研究的熱點，其生成量與細胞低氧的耐受力成正比，可保護腦、肺臟等重要器官免受應激損傷［11］。HSP70 家族包括 3 個主要基因： HSP 70－1，HSP 70－2 和 HSP 70－h(huán)om。 李芳澤等［12］對急進高原的 229 名男性戰(zhàn)士進行了對照研究，應用聚合酶鏈式反應－限制性片段長度多態(tài)性（PCR—RFLP）方法分析了戰(zhàn)士 HSP7O－1、HSP70－2的基因多態(tài)性，結果表明HSP 70－h(huán)omA／B基因型的個體對高原病具有耐受性，攜帶HSP70－2B／B基因型的機體應激能力較弱，易發(fā)生急性高原反應。

隨著基因組學、代謝組學、蛋白組學的技術發(fā)展，個體易感性指標的研究日趨深入。但是目前尚未找到急性高原反應、高原肺水腫、高原腦水腫等高原病的特異性生物標志；對個體基因組測序的成本也比較高，對基因組數(shù)據(jù)挖掘不夠深入。高原軍事醫(yī)學研究依托于生物技術、計算機科學和臨床醫(yī)藥學的發(fā)展，加之受客觀條件制約，高原病的有效預測、篩查與預防和治療目前還有很大的研究空間。

［1］王巖飛，次旦群佩，孫紅娟，等．體重指數(shù)與急性高原病發(fā)病的相關分析［J］．中華急診醫(yī)學雜志，2006，1（15）：85－86．

［2］魏春梅，羅銀花，張 鎮(zhèn)．急性高原病相關危險因素分析［J］．青海醫(yī)藥雜志，2012，42（11）：7－10．

［3］周其全，高鈺琪，黃慶愿，等．肺功能測定對急性高原反應易感者預測價值的初步探討［J］．西北國防醫(yī)學雜志，2004，25（1）：13－15．

［4］ Roach RC，Greene ER，Schoene RB，et al．Arterial oxygen saturation for prediction of acute mountain sickness［J］．Aviat Space Environ Med，1998，69（12）：1182－1184．

［5］鄭雙錦，覃 軍，余 潔，等．健康青年男性高原習服后進入更高海拔的心率、血壓和血氧飽和度變化規(guī)律及與急性高原病的關系［J］．軍事醫(yī)學，2013，37（5）：325－328．

［6］游海燕，李瀟瀟，黃朝暉，等．血氧飽和度與急性高原病關系的Meta 分析［J］．解放軍醫(yī)學雜志，2013，38（11）：940－943．

［7］張西洲，謝新華，白虎虎，等．急性高原反應與個性心理特征的關系［J］．中國心理衛(wèi)生雜志，1996，10（1）：22．

［8］牟信兵，葉剛林，曾鳳蘭，等．急性高原病患者心理狀況評定［J］．高原醫(yī)學雜志，2001，11（2）：22．

［9］ Kaluz S，Kaluzová M，Stanbridge EJ， et al．Does inhibition of degradation of hypoxia－inducible factor（HIF） α always lead to activation of HIF Lessons learnt from the effect of proteasomal inhibition on HIF activity［J］．Cell Biochem， 2008，104（2）：536－544．

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［12］李芳澤，周 舫，蔣長征，等．熱應激蛋白70基因多態(tài)性與急性高原反應的關系［J］．中華預防醫(yī)學雜志，2004，22（6）：413－415．