韓 松，張曉波，董冰媛

急性高原?。╝cute plateau sickness，APS）是指由平原急進(jìn)至高原，在急性低氧暴露的最初24 h內(nèi)便可能出現(xiàn)的一系列非特異性的綜合征。APS嚴(yán)重威脅著進(jìn)駐高原部隊(duì)官兵的身體健康和生命安全，顯著降低部隊(duì)?wèi)?zhàn)斗力。探索能預(yù)測APS的易感指標(biāo)，做到以防為主、減少發(fā)生，是高原醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)問題。

目前，對(duì)急性高原病易感者的篩查研究主要包括三個(gè)方面：一是從高原的各種生理指標(biāo)的變化中篩選某些敏感或有代表性的指標(biāo)：如心、肺功能等，但如何對(duì)這些指標(biāo)進(jìn)行量化評(píng)分是亟待解決的問題。二是心理學(xué)指標(biāo)：如不良情緒測評(píng)、心理健康狀況評(píng)估等，研究APS患者的心理學(xué)特征與發(fā)病的關(guān)系，為高原心理衛(wèi)生保健工作提供依據(jù)。三是從生物學(xué)和基因水平上對(duì)APS進(jìn)行預(yù)測：這方面的研究尚不深入，但這是高原病易感人群篩查研究非常重要的發(fā)展方向?，F(xiàn)簡要綜述如下。

1 生理指標(biāo)

1．1 身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI） BMI是用體重公斤數(shù)除以身高米數(shù)平方得出的數(shù)字，是與體內(nèi)脂肪總量密切相關(guān)的指標(biāo)，考慮了體重和身高兩個(gè)因素，是一個(gè)中立而可靠的指標(biāo)。BMI簡單、實(shí)用、可反映全身性超重和肥胖，主要用于統(tǒng)計(jì)用途，是世界公認(rèn)的一種評(píng)定肥胖程度的分級(jí)方法，世界衛(wèi)生組織也用BMI對(duì)肥胖或超重進(jìn)行定義。肥胖可導(dǎo)致機(jī)體一系列病理生理紊亂，與肥胖相關(guān)的呼吸功能異常使肥胖者急進(jìn)高原的危險(xiǎn)性增加。王巖飛等［1］的研究表明BMI可以成為急性高原腦水腫和急性輕型高原病的獨(dú)立發(fā)病因素。魏春梅等［2］對(duì)赴玉樹參與震后救災(zāi)和建設(shè)工作人員的研究發(fā)現(xiàn)急進(jìn)高原后肥胖者與非肥胖者急性高原病評(píng)分有顯著差異，并把BMI指數(shù)＞28作為預(yù)測急性高原病發(fā)病的生物學(xué)指標(biāo)。

1．2 肺功能 為探討肺功能對(duì)急性高原反應(yīng)易感者的預(yù)測價(jià)值，周其全等［3］隨機(jī)選擇內(nèi)地籍入藏新兵113人，進(jìn)藏前（海拔300 m）進(jìn)行肺功能檢測，然后空運(yùn)進(jìn)入高原地區(qū)（海拔3658 m）；入藏后第2天和第3天進(jìn)行急性高原反應(yīng)癥狀學(xué)評(píng)分，將兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)分析。APS患者的用力肺活量（FVC）、最大呼氣流量（PEF）和 1 s 用力呼氣容積（FEV1．0）顯著低于無反應(yīng)者，APS與受試者FVC、FEV1、PEF等指標(biāo)顯著相關(guān)，認(rèn)定平原肺功能測定有益于APS易感者的篩選。

1．3 心電圖ST段 心肌氧供減少和氧耗增加的矛盾直接影響機(jī)體在高原低氧環(huán)境下的適應(yīng)能力和勞動(dòng)作業(yè)能力。機(jī)體進(jìn)入低氧環(huán)境后，一方面動(dòng)脈血氧分壓降低，三磷酸腺苷（ATP）生成減少；另一方面低氧刺激交感神經(jīng)興奮，循環(huán)系統(tǒng)機(jī)能亢進(jìn)，心肌能量需求增加。缺氧時(shí)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的代償作用有一定限度，如果平原條件下心電圖即出現(xiàn)ST段降低，高海拔條件的心功能的適應(yīng)性必然降低。魏春梅等［2］的測試結(jié)果也證明心電圖出現(xiàn)ST段壓低的現(xiàn)象可以作為預(yù)測急性高原病的生物學(xué)指標(biāo)。

1．4 血氧飽和度 1998年，Roach等［4］提出用血氧飽和度（SaO2）作為預(yù)測指標(biāo)。SaO2是血液中被氧結(jié)合的氧合血紅蛋白的容量占全部可結(jié)合的血紅蛋白容量的百分比，即血液中血氧的濃度，是呼吸循環(huán)系統(tǒng)的重要生理參數(shù)，監(jiān)測動(dòng)脈血氧飽和度可以對(duì)肺的氧合和血紅蛋白攜氧能力進(jìn)行估計(jì)。人的血氧飽和度隨著海拔高度升高而降低，但是變化幅度存在明顯的個(gè)體差異。

鄭雙錦等［5］隨機(jī)選擇127名海拔3600 m處經(jīng)高原習(xí)服訓(xùn)練1個(gè)月后急進(jìn)至4400 m高原的健康青年男性作為觀察組，隨機(jī)選擇171名平原健康青年男性作為對(duì)照組，測量心率、血壓和血氧飽和度。觀察組急進(jìn)高原后心率、收縮壓和舒張壓顯著高于平原對(duì)照組，SaO2顯著低于平原對(duì)照組，患病小組的SaO2顯著低于未患病小組。魏春梅等通過對(duì)1200名玉樹抗震與建設(shè)人員的測試，經(jīng)相關(guān)性分析和logistic回歸分析后，將SaO2降低25%作為發(fā)生APS的生物學(xué)預(yù)測指標(biāo)。

游海燕等［6］采用計(jì)算機(jī)檢索 Medline、PubMed、Springer、Elsevier、LWW等全文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，收集國外2000—2010年公開發(fā)表的關(guān)于人群APS與SaO2關(guān)系的文獻(xiàn)，采用Rev Man5．0軟件對(duì)納入的研究進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明，SaO2是反映缺氧程度的重要指標(biāo)，通過檢測尤其是連續(xù)檢測個(gè)體在3000 m以上高原地區(qū)采用無創(chuàng)方法測SaO2的變化，可以了解低氧應(yīng)激條件下機(jī)體出現(xiàn)氧合功能障礙的程度，可操作性好，能夠作為預(yù)測可能發(fā)生APS的簡便而特異的指標(biāo)。

2 心理健康狀況評(píng)估

2．1 艾森克個(gè)性理論與艾森克個(gè)性問卷 較多文獻(xiàn)證明，APS是一種與不良情緒有關(guān)的疾病，情緒因素在其發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后中發(fā)揮著重要作用。情緒障礙作為發(fā)作的誘因，發(fā)作又有可能引起患者的情緒障礙，二者互為因果，形成一個(gè)惡性反饋環(huán)，嚴(yán)重影響APS患者的身心健康。

張西洲等［7］在平原對(duì)某部47名士兵進(jìn)行了艾森克個(gè)性問卷測驗(yàn)，并跟隨部隊(duì)進(jìn)入海拔5200 m高原卡隨訪。調(diào)查的結(jié)果是：在情緒性量表（N量表）分值的比較上，重癥高原反應(yīng)組高于輕癥高原反應(yīng)組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，認(rèn)為個(gè)性心理特征對(duì)APS易感人群的預(yù)測有重要意義。

2．2 癥狀自評(píng)量表（SCL－90）、焦慮自評(píng)量表（SAS）和抑郁自評(píng)量表（SDS） 牟信兵等［8］應(yīng)用 SCL－90、SAS、SDS 量表對(duì)APS患者的心理狀況進(jìn)行了測評(píng)，并與同海拔高度的高原健康人進(jìn)行對(duì)比，APS患者心理健康狀況明顯低于正常對(duì)照組，從另外一個(gè)角度提示APS發(fā)病與心理因素差異存在相關(guān)性。

3 生物學(xué)和遺傳學(xué)標(biāo)志物

隨著生物技術(shù)和遺傳學(xué)的發(fā)展，國內(nèi)外學(xué)者根據(jù)APS發(fā)病環(huán)節(jié)，研究了一些基因或其他生物標(biāo)志物與APS的關(guān)系，以期從生物學(xué)和遺傳學(xué)的角度預(yù)測預(yù)防APS。

3．1 低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia－inducible factor，HIF） 人體缺氧時(shí)，細(xì)胞在分子水平上通過增加一些基因產(chǎn)物的表達(dá)來適應(yīng)惡劣的環(huán)境［9］。1994年Semenza等發(fā)現(xiàn)了一個(gè)介導(dǎo)細(xì)胞低氧反應(yīng)的核轉(zhuǎn)錄因子——低氧誘導(dǎo)因子HIF－1，該因子在哺乳動(dòng)物的組織細(xì)胞中廣泛表達(dá)，促進(jìn)機(jī)體和細(xì)胞適應(yīng)低氧條件。HIF－1被認(rèn)為是缺氧基因表達(dá)調(diào)控中最重要的轉(zhuǎn)錄因子之一，調(diào)控多種基因的低氧誘導(dǎo)表達(dá)［10］。在缺氧情況下，HIF－1通過與靶基因的特異性結(jié)合，在輔助因子的協(xié)助下啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的HIF－1靶基因有上百種。促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）是最早被發(fā)現(xiàn)的 HIF－1的靶基因，由腎皮質(zhì)的成纖維細(xì)胞生成，血氧的反饋機(jī)制決定其調(diào)節(jié)作用。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是HIF－1的另一個(gè)靶基因，是一種有效的血管形成和血管通透性誘導(dǎo)因子，特異性地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，可在體內(nèi)誘導(dǎo)血管新生，具有維持血管正常狀態(tài)和完整性、增加通透性、促進(jìn)血管生成的作用。內(nèi)皮型氧化亞氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）是血管釋放氧化亞氮的限速酶，是調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)及其活性的因子之一，在缺氧情況下，釋放氧化亞氮對(duì)于血流和血壓的改變起著重要作用，如擴(kuò)張血管、促進(jìn)新生血管形成等。

3．2 熱休克蛋白（heat shock proteins，HSPs） HSPs 是細(xì)胞在應(yīng)激原特別是環(huán)境高溫誘導(dǎo)下所生成的一組蛋白質(zhì)。根據(jù)分子量大小，通常包括HSP110、HSP90、HSP70等不同家族，可為高溫以及其他損傷因素，如缺血、寒冷、創(chuàng)傷、缺氧等所誘導(dǎo)。人體HSP70家族由于在應(yīng)激反應(yīng)中的敏感性以及在臨床實(shí)踐中的各種作用而成為研究的熱點(diǎn)，其生成量與細(xì)胞低氧的耐受力成正比，可保護(hù)腦、肺臟等重要器官免受應(yīng)激損傷［11］。HSP70 家族包括 3 個(gè)主要基因： HSP 70－1，HSP 70－2 和 HSP 70－h(huán)om。 李芳澤等［12］對(duì)急進(jìn)高原的 229 名男性戰(zhàn)士進(jìn)行了對(duì)照研究，應(yīng)用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)－限制性片段長度多態(tài)性（PCR—RFLP）方法分析了戰(zhàn)士 HSP7O－1、HSP70－2的基因多態(tài)性，結(jié)果表明HSP 70－h(huán)omA／B基因型的個(gè)體對(duì)高原病具有耐受性，攜帶HSP70－2B／B基因型的機(jī)體應(yīng)激能力較弱，易發(fā)生急性高原反應(yīng)。

隨著基因組學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白組學(xué)的技術(shù)發(fā)展，個(gè)體易感性指標(biāo)的研究日趨深入。但是目前尚未找到急性高原反應(yīng)、高原肺水腫、高原腦水腫等高原病的特異性生物標(biāo)志；對(duì)個(gè)體基因組測序的成本也比較高，對(duì)基因組數(shù)據(jù)挖掘不夠深入。高原軍事醫(yī)學(xué)研究依托于生物技術(shù)、計(jì)算機(jī)科學(xué)和臨床醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展，加之受客觀條件制約，高原病的有效預(yù)測、篩查與預(yù)防和治療目前還有很大的研究空間。

［1］王巖飛，次旦群佩，孫紅娟，等．體重指數(shù)與急性高原病發(fā)病的相關(guān)分析［J］．中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2006，1（15）：85－86．

［2］魏春梅，羅銀花，張 鎮(zhèn)．急性高原病相關(guān)危險(xiǎn)因素分析［J］．青海醫(yī)藥雜志，2012，42（11）：7－10．

［3］周其全，高鈺琪，黃慶愿，等．肺功能測定對(duì)急性高原反應(yīng)易感者預(yù)測價(jià)值的初步探討［J］．西北國防醫(yī)學(xué)雜志，2004，25（1）：13－15．

［4］ Roach RC，Greene ER，Schoene RB，et al．Arterial oxygen saturation for prediction of acute mountain sickness［J］．Aviat Space Environ Med，1998，69（12）：1182－1184．

［5］鄭雙錦，覃 軍，余 潔，等．健康青年男性高原習(xí)服后進(jìn)入更高海拔的心率、血壓和血氧飽和度變化規(guī)律及與急性高原病的關(guān)系［J］．軍事醫(yī)學(xué)，2013，37（5）：325－328．

［6］游海燕，李瀟瀟，黃朝暉，等．血氧飽和度與急性高原病關(guān)系的Meta 分析［J］．解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2013，38（11）：940－943．

［7］張西洲，謝新華，白虎虎，等．急性高原反應(yīng)與個(gè)性心理特征的關(guān)系［J］．中國心理衛(wèi)生雜志，1996，10（1）：22．

［8］牟信兵，葉剛林，曾鳳蘭，等．急性高原病患者心理狀況評(píng)定［J］．高原醫(yī)學(xué)雜志，2001，11（2）：22．

［9］ Kaluz S，Kaluzová M，Stanbridge EJ， et al．Does inhibition of degradation of hypoxia－inducible factor（HIF） α always lead to activation of HIF Lessons learnt from the effect of proteasomal inhibition on HIF activity［J］．Cell Biochem， 2008，104（2）：536－544．

［10］ Araldi E，Schipani E．Hypoxia，HIFs and bone development［J］．Bone，2010，47（2）：190－196．

［11］ Lerman DN，F(xiàn)eder ME．Naturally occurring transposable el elements disrupt HSP70 promoter function in drosophila melanogaster［J］．Mol Biol Evol，2005，22（3）：776－783．

［12］李芳澤，周 舫，蔣長征，等．熱應(yīng)激蛋白70基因多態(tài)性與急性高原反應(yīng)的關(guān)系［J］．中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2004，22（6）：413－415．