徐小博，關(guān)雅萍，薛國亮，王洪娜，趙士偉，畢經(jīng)旺

惡性腫瘤導(dǎo)致的疼痛是影響患者生存質(zhì)量的重要因素。癌痛的規(guī)范化治療及建立癌痛規(guī)范化治療示范病房成為全國三甲醫(yī)院腫瘤治療的主要工作之一。如何正確的使用鎮(zhèn)痛藥物主要包括選擇藥物種類、確定藥物劑量、鎮(zhèn)痛效果及有效控制不良反應(yīng)等方面?，F(xiàn)將1例惡性腫瘤導(dǎo)致明顯疼痛患者進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療過程中的滴定方法及治療效果，引用文獻(xiàn)，以病例分析的形式討論，建議腫瘤學(xué)醫(yī)師采用鹽酸羥考酮緩釋片為背景給藥，采用短效阿片藥物進(jìn)行規(guī)范化滴定［1］。提示，通過合理規(guī)范的鎮(zhèn)痛治療后，患者癌痛及不良反應(yīng)可控。

1 臨床資料

1．1 病例介紹 患者，男，63歲。因咳嗽、咳痰，痰中帶血絲于2012年01月于筆者所在醫(yī)院行胸部及上腹部強(qiáng)化CT檢查，提示：左肺下葉近肺門處可見一不規(guī)則軟組織腫塊影，大小約4 cm×3 cm，左肺門、縱隔可見多個(gè)大小不等淋巴結(jié)，肝臟未見異常，考慮為左肺癌并縱隔左肺門、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。未行正規(guī)抗腫瘤治療。2013－06－07患者因腰鈍痛7 d就診于某大學(xué)第二附屬醫(yī)院，行胸腹部CT檢查示：肝右葉可見多個(gè)低密度灶，呈不均質(zhì)強(qiáng)化?？紤]為左肺癌，左肺門、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移；同時(shí)行ECT檢查提示：T10、L3椎體轉(zhuǎn)移癌。患者自2013－06－15開始在某大學(xué)第二附屬醫(yī)院行胸腰椎轉(zhuǎn)移灶放療，每次300 cGy×10次；放療第3天后疼痛明顯緩解。幾日后再次出現(xiàn)腰部疼痛，外院予以鹽酸羥考酮緩釋片40 mg口服1次／12 h。2013－07－04患者因再次出現(xiàn)腰鈍痛伴雙下肢痛，呈持續(xù)性疼痛，陣發(fā)性加重，收入筆者所在科。入院后按照疼痛數(shù)字評(píng)價(jià)量表（numerical rating scale，NRS）評(píng)分8分，并伴有爆發(fā)痛，2～3次／d?；颊甙橛邪l(fā)熱，有明顯乏力，無畏寒、寒戰(zhàn)，最高體溫38．5℃。入院診斷：①左下肺癌（T4N2M1Ⅳ期）；②左下肺炎癥。

1．2 治療 患者屬于惡性腫瘤晚期，一般情況差，PS評(píng)分：3分，無抗腫瘤治療指征。入院行對癥治療。本次入院主要以鎮(zhèn)痛治療為主。既往用藥情況：曾應(yīng)用鹽酸羥考酮緩釋片40 mg，1次／12 h，效果控制不理想，考慮原因是劑量不足。鎮(zhèn)痛藥物的應(yīng)用劑量予以重新滴定。

患者NRS 8分，重度疼痛，考慮初始劑量增加50%～100%，予以鹽酸羥考酮80 mg口服1次／12 h。第1小時(shí)后疼痛有所好轉(zhuǎn)，NRS 6分，降為中度疼痛，給予鹽酸嗎啡片40 mg口服。第2小時(shí)后疼痛進(jìn)一步好轉(zhuǎn)，NRS 3分，降為輕度疼痛，維持原劑量繼續(xù)滴定，以后每隔2～3 h進(jìn)行癌痛再評(píng)估。第5小時(shí)后NRS降為2分，鎮(zhèn)痛效果滿意。連續(xù)觀察24 h，NRS維持在2分，鎮(zhèn)痛效果滿意。沒有明顯的不良反應(yīng)。計(jì)算出前24 h鹽酸嗎啡片的總量為20 mg，相當(dāng)于鹽酸羥考酮緩釋片40 mg。前24 h口服鹽酸羥考酮緩釋片為160 mg。轉(zhuǎn)換成鹽酸羥考酮緩釋片 160 mg／24 h＋40 mg／24 h， 最后給予100 mg口服1次／12 h，NRS維持在2分。第7天患者出現(xiàn)2次爆發(fā)痛，給予鹽酸嗎啡片2次，共20 mg，相當(dāng)于鹽酸羥考酮緩釋片40 mg，第8天將鹽酸羥考酮緩釋片劑量調(diào)整至120 mg，1次／12 h，疼痛控制可，NRS 1分。之后疼痛總體控制滿意，亦未再出現(xiàn)爆發(fā)痛。

考慮到患者服用較大劑量的阿片類鎮(zhèn)痛藥，同時(shí)予以輔助治療以預(yù)防不良反應(yīng)。予以復(fù)方蘆薈膠囊2粒口服2次／d預(yù)防便秘；出現(xiàn)惡心不適時(shí)予以鹽酸甲氧氯普胺注射液及維生素B6注射液肌肉注射治療；鹽酸多塞平改善焦慮及睡眠。同時(shí)囑其生活中多飲水，進(jìn)食香蕉、蜂蜜等易消化且促進(jìn)排泄的食物，并聯(lián)合家屬在精神、心理及社會(huì)因素方面給予患者充分的支持。

1．3 分析

1．3．1 鎮(zhèn)痛治療的目標(biāo)及藥物劑量滴定的目的 癌痛的處理最終目的是為了控制疼痛，提高患者的生活質(zhì)量。對于口服鎮(zhèn)痛藥物而言，治療的目標(biāo)主要包括四個(gè)方面：一是經(jīng)過治療后患者的NRS≤3分；二是24 h內(nèi)爆發(fā)痛的次數(shù)或疼痛危象≤3次；三是24 h內(nèi)需要解救藥物的次數(shù)≤3次；四是盡可能在24 h內(nèi)控制疼痛。另外，還可以通過三方面對癌痛患者的治療目標(biāo)進(jìn)行簡單的概況，即睡眠不受疼痛影響，白天安靜時(shí)無疼痛，站立活動(dòng)時(shí)無疼痛。

對鎮(zhèn)痛藥物的應(yīng)用劑量進(jìn)行嚴(yán)格的滴定是癌痛規(guī)范化治療的重要內(nèi)容，其目的是在符合GMP－WARD診療規(guī)范要求的基礎(chǔ)上，迅速控制疼痛、確定藥物的治療窗、避免高濃度藥物的不良反應(yīng)、確保不同藥物及劑型轉(zhuǎn)換的平穩(wěn)過渡及全程掌握劑型疼痛的解救量。

1．3．2 滴定的方法 以鹽酸羥考酮為基礎(chǔ)用藥，以鹽酸嗎啡注射液或即釋的鹽酸嗎啡片滴定作為一種方便快捷的方式目前在臨床廣泛應(yīng)用。一方面，阿片類藥物未耐受患者，筆者所在科采用鹽酸羥考酮緩釋片10 mg作為初始用量，60 min后評(píng)價(jià)療效。若疼痛評(píng)分未降低或增加，則增加50%～100%的速釋嗎啡60 min后復(fù)評(píng)；若評(píng)分降至4～6分，可重復(fù)相同劑量的速釋嗎啡60 min后復(fù)評(píng)；若評(píng)分降至1～3分，則12 h后重復(fù)初始劑量的鹽酸羥考酮緩釋片，使疼痛維持在0～3分。另一方面對于阿片類藥物耐受患者，計(jì)算前24 h阿片類藥物的總劑量，轉(zhuǎn)換為鹽酸羥考酮緩釋片劑量2次／d，根據(jù)疼痛程度按比例增加初始鹽酸羥考酮的劑量。然后按照相同的方法進(jìn)行滴定。第2天的固定劑量等于前日固定劑量加前日解救劑量。第2天的解救劑量為當(dāng)天固定劑量的10%～20%。

1．3．3 注意事項(xiàng) 采用不同的藥物及途徑進(jìn)行滴定，由于達(dá)到最高血藥濃度所需的時(shí)間不同，疼痛評(píng)分所需的時(shí)間不同，如靜脈注射用藥15 min評(píng)估；皮下或肌肉注射給藥30 min評(píng)估；口服給藥則需要60 min后評(píng)估。

不同的疼痛程度所需要增加的藥物劑量亦不相同：輕度疼痛（VRS 1～3分）藥物增加劑量為10%～25%；中度疼痛（VRS 4～6分） 為 25%～50%； 重度疼痛（VRS 7～10分）為50%～100%。

經(jīng)過規(guī)范化的癌痛滴定治療后，門診隨訪，患者目前疼痛評(píng)分維持在3分下，未再出現(xiàn)爆發(fā)痛?；颊吣褪苄院?，生活質(zhì)量較前明顯提高。

2 討 論

惡性腫瘤疼痛量化評(píng)分的方式主要包括：數(shù)字分級(jí)法（NRS）、主訴疼痛程度分級(jí)法（VRS）、視覺模擬法（VAS 劃線法）及疼痛強(qiáng)度 Wong－Baker臉評(píng)分法［2］。

鹽酸羥考酮緩釋片是一種合成的阿片類藥物，兼有速釋和緩釋特點(diǎn)，起效時(shí)間與達(dá)峰時(shí)間與速釋嗎啡相似。而且在血中無“峰谷現(xiàn)象”［3］，無天花板效應(yīng)，無封頂劑量。根據(jù)鹽酸羥考酮緩釋片大劑量研究已經(jīng)發(fā)表的文獻(xiàn)，將使用劑量＞150 mg／d 稱為大劑量［4］。 鹽酸羥考酮緩釋片的優(yōu)勢：1 h 內(nèi)快速起效，24～36 h達(dá)穩(wěn)定血藥濃度；作用于阿片μ、κ受體對各種疼痛均有效；生物利用度高，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度是嗎啡的1．5～2．0倍；不良反應(yīng)輕。因此采用鹽酸羥考酮緩釋片為背景用藥，在此基礎(chǔ)上用即釋嗎啡進(jìn)行滴定，效果可靠，步驟簡單，容易掌握，易于普及。

本文患者鹽酸羥考酮緩釋片的應(yīng)用劑量達(dá)到240 mg／d，已經(jīng)為大劑量用藥，其臨床表達(dá)及不良反應(yīng)的耐受效果也印證了以往多項(xiàng)大型臨床研究對鹽酸羥考酮緩釋片的研究結(jié)論。2006年Bercovitch等對97例癌痛患者進(jìn)行回顧性分析后認(rèn)為：大劑量鹽酸羥考酮緩釋片可以有效控制癌痛，未縮短癌癥患者的生存期，不良反應(yīng)較中低劑量無明顯差異，生活質(zhì)量良好［4］。2008年Ferrarese等對227例患者進(jìn)行大型臨床試驗(yàn)表明：60．36%接受鹽酸羥考酮緩釋片單藥治療后未發(fā)生明顯不良反應(yīng)；39．64%出現(xiàn)惡心、嘔吐、便秘等不良反應(yīng)，在轉(zhuǎn)換為大劑量鹽酸羥考酮緩釋片1周內(nèi)即可耐受［5］。

大部分的癌痛患者通過選擇合適的口服藥物，可以迅速控制疼痛，但對于部分應(yīng)用大劑量阿片類藥物仍不能有效控制疼痛的難治性癌痛患者，進(jìn)行綜合治療是最佳選擇，如采用局麻藥物等阻止神經(jīng)節(jié)或交感神經(jīng)節(jié)，通過神經(jīng)阻滯的作用達(dá)到解除疼痛的目的。此外，還包括了物理療法，中醫(yī)中藥、針灸、電刺激等多種方法。然而，最方便易行的鎮(zhèn)痛方法仍然是以阿片類藥物為主的口服給藥，特別是目前國內(nèi)首推的具有多重鎮(zhèn)痛機(jī)制的鹽酸羥考酮緩釋片。

在有效控制癌痛之后，針對患者整體狀況，選擇合適的進(jìn)一步抗腫瘤治療或?qū)ΠY支持治療，必然能夠達(dá)到提高患者生存時(shí)間及生活質(zhì)量的目標(biāo)。

因此，根據(jù)2010成人癌痛指南（中國版）及2012年ESMO指南［6］，在癌痛治療的臨床應(yīng)用中，采用鹽酸羥考酮緩釋片為背景，短效阿片類藥物進(jìn)行滴定能夠達(dá)到有效的治療目的，而且鹽酸羥考酮緩釋片的應(yīng)用徹底提高了癌痛患者的生活質(zhì)量。

［1］張穎一，韓 延，汪 穎，等．羥考酮控釋片用于滴定中度癌痛的療效觀察［J］．醫(yī)學(xué)研究雜志，2011，40（4）：52－54．

［2］宋 瑋，王 昆．癌痛患者對不同疼痛強(qiáng)度評(píng)估方法的認(rèn)知［J］．中國臨床康復(fù)，2005，9（48）：168．

［3］ Kapil R，NoltingA，RoyP，et al．Pharmacokinetic properties of combination oxycodone plus racemicibuprofen： two randomized，openlabel，crossover studies on inhealthy adult volunteers［J］．Clin Ther，2004，26（12）：2015－2025．

［4］ Bercovitch M，Adunsky A．High dose controlled－release oxycodone in hospice care［J］．J Pain Palliat Care Pharmacother，2006，20（4）：33－39．

［5］ Ferrarese F，Becchimanzi G，Bernardo M， et al．Pain treatment with high－dose， controlled－release oxycodone：an Italian perspective［J］．Ther Clin Risk Manag，2008，4（4）：665－672．

［6］ Caraceni A，Hanks G，Kaasa S，et al．Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain： evidence－based recommendations from the EAPC［J］．Lancet Oncol，2012，13（2）：e58－e68．