黎元元李志強謝雁鳴

（1中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所，北京，100700；2沈陽雙鼎制藥有限公司，沈陽，110179）

基于循證藥學的悅安欣?苦碟子注射液上市后安全性研究

黎元元1李志強2謝雁鳴1

（1中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所，北京，100700；2沈陽雙鼎制藥有限公司，沈陽，110179）

為確保悅安欣?苦碟子注射液（簡稱苦碟子注射液）臨床應用安全有效，本研究根據(jù)《中藥注射劑安全性再評價生產(chǎn)工藝評價等7個技術指導原則》，對苦碟子注射液的上市后研究開展系統(tǒng)梳理，包括生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、藥理毒理、上市后臨床研究、前瞻性的臨床安全性醫(yī)院集中監(jiān)測、基于國家藥品不良反應（ADR）監(jiān)測中心提供的自發(fā)呈報系統(tǒng)（SRS）數(shù)據(jù)分析、文獻研究等多方面。結果顯示：苦碟子注射液從GAP到生產(chǎn)過程藥品質(zhì)量嚴格控制。急性毒性試驗、長期毒性試驗、特殊毒理學未見不良反應；上市前治療冠心病和腦血栓的Ⅲ期臨床研究未見明顯不良反應；上市后治療冠心病心絞痛（心血瘀阻證）和中風（腦梗死）恢復期的有效性和安全性的隨機、仿盲、陽性藥平行對照、多中心臨床試驗表明安全有效；近3年SRS691例ADR報告，PRR法和BCPNN法顯示，頭痛、頭暈是ADR預警信號；通過這一系列的研究薈萃，形成苦碟子注射液安全性的證據(jù)系列，為臨床、科研、生產(chǎn)企業(yè)提供可靠的安全用藥依據(jù)。

苦碟子注射液；安全性；上市后再評價

悅安欣?苦碟子注射液（以下簡稱苦碟子注射液）是抱莖苦荬菜中提取有效成分制成的滅菌水溶液（批準文號：國藥準字Z20025449），主要活性成分是總黃酮和腺苷。具有活血止痛、清熱祛瘀的功效。用于瘀血閉阻的胸痹，證見：胸悶、心痛，口苦，舌暗紅或存瘀斑等。適用于冠心病、心絞痛見上述病狀者。亦可用于腦梗死者。為全面評價苦碟子注射液的安全性，本文主要依據(jù)2010年國家食品藥品監(jiān)督管理總局印發(fā)的《中藥注射劑安全性再評價生產(chǎn)工藝評價等7個技術指導原則》［1］，對苦碟子注射液的上市后研究開展系統(tǒng)梳理，包括生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、藥理毒理、上市后臨床研究、前瞻性的臨床安全性醫(yī)院集中監(jiān)測、基于國家藥品不良反應（ADR）監(jiān)測中心提供的自發(fā)呈報系統(tǒng)ADR數(shù)據(jù)分析、文獻研究等多方面。集成形成安全性證據(jù)系列，為臨床、科研、生產(chǎn)企業(yè)提供可靠的安全用藥依據(jù)。

1 藥品質(zhì)量控制

1.1 原藥材質(zhì)量控制 苦碟子注射液所用的原料抱莖苦荬菜為野生藥材，目前企業(yè)對藥物生長的環(huán)境生態(tài)狀況及生物物種群落狀況進行考察，確定了藥材的采收基地，同時明確藥物的固定采收期，炮制加工、儲存運輸?shù)拳h(huán)節(jié)操作方法，建立一系列標準操作規(guī)程，各環(huán)節(jié)均按照GAP的管理要求嚴格執(zhí)行，能夠保證抱莖苦荬菜藥材質(zhì)量的均一穩(wěn)定性，符合苦碟子生產(chǎn)所用原料的要求［2］。

1.2 生產(chǎn)過程質(zhì)量控制 生產(chǎn)工藝方面，對生產(chǎn)過程所用溶劑、吸附劑等固定來源，采用藥用質(zhì)量標準進行檢驗；增加提取各工序生產(chǎn)控制手段，細化工藝參數(shù)；增加了產(chǎn)品生產(chǎn)中的無菌保障措施，進行了培養(yǎng)基模擬灌封驗證，并在生產(chǎn)過程中設置相關熱原（細菌內(nèi)毒素）、微生物負荷等監(jiān)控點，以保證不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定均一，從而提高了制劑生產(chǎn)工序的無菌保障水平。

2 非臨床安全性研究

2009年，遼寧省食品藥品檢驗所（GLP）對苦碟子注射液進行了上市后藥物的急性毒性、長期毒性及特殊毒理學試驗研究，結果如下。

2.1 急性毒性試驗 2009年11—12月對苦碟子注射液進行了急性毒性試驗。給藥組給藥0.4 mL/10 g小鼠體重，每天給藥3次，相當于120mL/kg；對照組給同體積的氯化鈉注射液。給藥后連續(xù)觀察14 d。結果顯示：給藥后小鼠無異常反應，14 d觀察期內(nèi)無死亡，進食、飲水、外觀狀態(tài)、活動均正常。提示本品該劑量未見毒性反應，毒性較小，提示臨床用藥較為安全［3］。

2.2 長期毒性試驗 2009年12月至2010年4月對苦碟子注射液進行了長期毒性試驗。選取大鼠作為研究對象，設定高劑量、中劑量、低劑量、對照組（溶媒）。將分組后的大鼠分別尾靜脈給予苦碟子20 mL/kg、10 mL/kg、4 mL/kg，空白對照組同法給予氯化鈉注射液。連續(xù)給藥6周。結果表明，苦碟子4 mL/kg以下劑量，相當于臨床擬用日劑量的6倍，用藥較為安全?？紤]到苦碟子為中藥靜脈注射制劑，不排除臨床使用時可能存在的風險，長期使用時注意更換注射部位［3］。

2.3 特殊毒理學試驗 2009年11—12月，對苦碟子注射液進行了血管刺激性試驗、肌肉刺激性試驗、全身主動過敏試驗、溶血與凝聚試驗等特殊毒理學試驗，均未顯示異常表現(xiàn)，表明其安全性良好［3］。

2.3.1 血管刺激性試驗 苦碟子注射液0.16 mL/m L兔耳緣靜脈滴注給藥，10 mL/kg，1次/d，連續(xù)給藥5 d。結果表明：兔耳靜脈給藥部位正常；組織病理學檢查結果：組織結構正常，血管內(nèi)皮完整無受損，血管周圍組織有兩只水腫，無出血，無炎性細胞浸潤，對兔耳緣靜脈無刺激性。

2.3.2 肌肉刺激性試驗 苦碟子注射液0.16 mL/mL兔股四頭肌注射給藥，1 mL/側。結果表明：肉眼觀察給藥組肌肉未見明顯刺激性；組織病理學檢查顯示對照組、給藥組股四頭肌橫紋清晰，細胞核位于肌纖維周邊，肌間無出血、無水腫、無炎性細胞浸潤、無壞死等病變，對兔股四頭肌未見病理性改變。

2.3.3 全身主動過敏試驗 苦碟子高劑量致敏液4.17 mL/kg，靜脈注射激發(fā)劑量8.34 mL/kg（原液）、低劑量致敏液0.667 mL/kg，靜脈注射激發(fā)劑量1.33 m L/kg（濃度為0.16 mL/m L）分別隔日腹腔致敏1次，0.5 mL/只，連續(xù)5次，并于末次致敏后第12天，各組分別靜脈注射相應濃度的苦碟子注射液1 mL/只。顯示高、低劑量組均未見過敏反應。

2.3.4 溶血與凝聚試驗 采用常規(guī)體外試管法（肉眼觀察法），將0.16 m L/mL苦碟子與2%紅細胞混懸液混勻，3 h內(nèi)未見溶血與凝聚現(xiàn)象。

2.4 藥理學研究

2.4.1 對心血管系統(tǒng)的作用 周曉棉等［4］采用異丙腎上腺素、垂體后葉素造成大鼠心肌缺血模型及結扎冠脈造成麻醉犬心肌缺血模型考察苦碟子注射液對心肌缺血的保護作用。結果苦碟子注射液可顯著改善心肌缺血；明顯降低冠脈結扎犬的心肌梗死面積，降低血清中乳酸脫氫酶、肌酸激酶活性；對犬心外膜電圖ST段改變也有顯著改善作用。翟玉榮等［5］觀察苦碟子總黃酮對大鼠心肌缺血/再灌注損傷的保護作用顯示，苦碟子總黃酮可使缺血/再灌損傷的MIS明顯縮小，并同時降低心肌三酶活性，提示其對心肌缺血具有明顯保護作用；其作用機理可能通過增強機體對自由基的清除能力，減少脂質(zhì)過氧化反應，解除冠脈痙攣，減少血小板聚集，減輕心肌梗死，發(fā)揮抗心肌缺血/再灌注損傷作用。何曉靜等［6］發(fā)現(xiàn)苦碟子注射液能夠抑制Wistar大鼠垂體后葉素所致的T波高聳，降低異丙腎上腺素所致的∑ST段升高，降低急性缺血大鼠血清中肌酸磷酸激酶、乳酸脫氫酶及心肌勻漿中的MDA的水平，升高GSH-pX、SOD的活力。

2.4.2 對腦血管系統(tǒng)的作用 苦碟子注射液對腦血管的作用主要在于擴張腦血管，降低其阻力，增加腦血流量，改善微循環(huán)。賈德武等［7］發(fā)現(xiàn)苦碟子總黃酮對缺血性腦損傷有保護作用，其機制可能與抑制iNOS有關。白文等［8］用苦碟子注射液對急性腦缺血大鼠腦組織苦碟子注射液對急性腦缺血大鼠腦組織Rho相關卷曲螺旋形成蛋白激酶α（ROKα）表達的影響，探討解毒通絡法的腦保護作用機制。崔元孝等［9］觀察苦碟子注射液對腦缺血的保護作用，結果發(fā)現(xiàn)與腦缺血模型組比較，陽性對照銀杏組降低了小鼠的腦指數(shù)、腦內(nèi)MDA，升高了IDH、Na+-K+-ATPase和Ca2+-ATPase的活性，苦碟子注射液具有類似作用，不同劑量苦碟子注射液組還縮小了試驗性大鼠腦梗死范圍。

2.4.3 抗凝與纖溶活性 王彩霞等［10］采用大鼠研究了苦碟子注射液對內(nèi)源性和外源性凝血途徑以及纖溶系統(tǒng)的影響，結果表明苦碟子注射液對內(nèi)源性凝血過程具有較強的抑制作用，能夠增加纖溶系統(tǒng)的活性；與對照組相比可顯著降低全血凝塊重量，延長凝血時間，顯著縮短優(yōu)球蛋白溶解時間，顯著延長血漿復鈣凝血時間，離體凝血酶原時間與對照組相比無統(tǒng)計學意義。

2.4.4 對血管內(nèi)皮素的影響 衛(wèi)蓉等［11］研究表明，苦碟子注射液具有抑制氧自由基、防治缺血再灌注損傷、擴張血管、增加心腦血流量、增加纖溶活性、降低心肌耗氧量、改善微循環(huán)、抑制細胞內(nèi)膽固醇合成等作用，同時也可以降低血脂，抑制炎癥反應，保護血管內(nèi)皮功。宋光熠等［12］觀察苦碟子注射液對高同型半胱氨酸血癥兔模型動脈血管內(nèi)皮細胞的影響，發(fā)現(xiàn)苦碟子注射液對高同型半胱氨酸血癥誘發(fā)的動脈粥樣硬化具有預防作用，并且對其引起的血管內(nèi)皮損傷有保護作用。

2.4.5 降血脂作用 趙艷威［13］在觀察苦碟子注射液對高脂血癥大鼠模型的血脂代謝的影響研究中顯示，給予苦碟子注射液10、20 mL·kg-1，能明顯降低實驗性高脂血癥大鼠的三酰甘油（TG）、TC、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、TXA2及LPO的含量并明顯提高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、PgI2含量及SOD活性，亦能使TC/HDL-C及LDL-C/HDL-C比值明顯降低，PgI2/TXA2比值明顯升高，且病理檢查可見肝臟脂肪沉積明顯減少。

3 上市前臨床安全性研究

苦碟子注射液上市前的臨床研究中，于1978—1984年間，先后由10余家醫(yī)院對該藥進行了臨床安全性觀察。

Ⅲ期臨床研究：大連醫(yī)學院附屬醫(yī)院、沈陽紅十字會醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院、沈陽242醫(yī)院、沈陽204醫(yī)院等單位組成臨床觀察協(xié)作組，按1979年全國冠心病診斷標準開展的Ⅲ期臨床研究，以丹參注射液為對照藥，采用雙盲法平行對照觀察療效。苦碟子注射液治療前、后進行的血脂、血象、尿常規(guī)、肝腎功能等化驗檢查，均未發(fā)現(xiàn)不良反應，表明該藥毒性小，用藥安全。

以沈陽204醫(yī)院、沈陽242醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院神經(jīng)科、錦州鐵路中心醫(yī)院神經(jīng)科為參研醫(yī)院，采用隨機對照的方法，觀察苦碟子注射液與陪它啶治療腦血栓的療效及安全性，其中治療組149例，對照組102例。試驗組全部病例均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應。

4 上市后臨床研究

4.1 上市后Ⅳ期試驗研究（隨機對照試驗） 2007年8月至2008年5月以遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院為牽頭單位，大連市中醫(yī)院、鞍山市中醫(yī)院、丹東市中醫(yī)藥為參加單位，開展以舒血寧注射液為對照藥評價苦碟子注射液治療冠心病心絞痛（心血瘀阻證）和中風（腦梗死）恢復期的有效性和安全性的隨機、仿盲、陽性藥平行對照、多中心臨床試驗。其中冠心病心絞痛（心血瘀阻證）共288例，中風（腦梗死）恢復期共192例。研究結果表明，苦碟子注射液對冠心病心絞痛（心血瘀阻證）及中風（腦梗死）恢復期的總有效率均明顯高于對照組。且未發(fā)生明顯不良反應，其臨床應用的安全性和有效性均良好。

4.2 上市后臨床安全性監(jiān)測注冊登記研究 項目來源于“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項“中藥上市后再評價關鍵技術研究”（NO.2009ZX09502-030），預計2012—2015年，監(jiān)測30 000例病例。2012年3月，通過了中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所倫理委員會的倫理審批（批件號：No.14），在國際臨床試驗網(wǎng)站ClinicalTrials.gov進行方案注冊（ID：NCT01508403），目前已先后啟動了上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院、安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院2家牽頭單位的全國21家分中心的苦碟子注射液監(jiān)測工作，項目實施了三級質(zhì)量控制，并對牽頭單位開展了兩輪三級稽查［14］，目前項目正在順利進展中。

5 自發(fā)呈報系統(tǒng)（SRS）數(shù)據(jù)分析

通過對2009年1月至2012年12月來源于國家藥品不良反應監(jiān)測中心自發(fā)呈報系統(tǒng)（SRS）的691例苦碟子注射液藥品不良反應/事件（ADR/ADE）病例報告分析，發(fā)現(xiàn)：“一般”ADR占98.99%，“嚴重”ADR占1.01%。發(fā)生ADR的患者年齡以45歲以上為主，共575例，占83.21%。本藥的不良反應/事件主要累及皮膚及其附件損害、全身性損害、胃腸系統(tǒng)損害、呼吸系統(tǒng)損害等。排在前十位的ADR癥狀為：皮疹、頭暈、寒戰(zhàn)、瘙癢、惡心、心悸、憋氣、頭痛、發(fā)熱、過敏樣反應。對出現(xiàn)頻次最多的10種ADR，使用PRR方法和BCPNN方法分別進行預警信號計算發(fā)現(xiàn)：頭暈、頭痛是可能的ADR預警信號。

6 醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）數(shù)據(jù)分析

利用來源于全國18家醫(yī)院信息系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS）數(shù)據(jù)對苦碟子注射液進行臨床安全性及有效性分析，由于HIS系統(tǒng)提供的是包括不同生產(chǎn)企業(yè)所生產(chǎn)的苦碟子注射液，因此全部納入分析，分析內(nèi)容主要有如下幾個方面。

6.1 全人群描述分析 24 225位使用苦碟子注射液的患者，年齡在46～65歲之間；男女比例較為均衡，當天使用苦碟子注射液的患者比例較多。整個數(shù)據(jù)庫里出現(xiàn)的死亡病例為231例，占1.04%。21 916名患者，63 288條記錄中，疾病診斷排在前三位的為“高血壓病”“冠心病”“腦梗死”。中醫(yī)診斷表中，被診斷為“胸痹”的最多，“中風”的人數(shù)排列第四位?！靶乇浴被颊咭浴皻怅巸商?，并瘀”證多見，“中風病”和“眩暈”患者以“痰瘀”證多見。所有患者的“給藥途徑”絕大多數(shù)為靜注?；颊邌未斡盟巹┝糠侄?，以10～40 mL為多見?；颊哂盟幆煶谭侄?，以1～3 d最為多見。溶媒以0.9%氯化鈉注射液為多見［15-18］。

6.2 肝腎功能分析 利用傾向評分，評價使用苦碟子注射液和未使用苦碟子注射液2組人群之間，肝功能指標和腎功能指標之間的差異。探討苦碟子注射液對肝腎功能影響的分析，采用GBM傾向性評分的方法去除混雜，通過平衡57個協(xié)變量后發(fā)現(xiàn)，使用苦碟子注射液尚未發(fā)現(xiàn)其對谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、血肌酐、血尿素氮有顯著影響。采用同樣的方法分析超過說明書推薦劑量及超過一般用藥療程使用苦碟子注射液對肝腎功能影響，均為未發(fā)現(xiàn)其對谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、血肌酐及血尿素氮異常變化有顯著影響［19］。

6.3 疑似過敏反應分析 利用描述統(tǒng)計和logistic回歸，探索可疑過敏人群中，引起過敏的影響因素。采用巢式病例對照設計方法探討苦碟子注射液可疑過敏反應影響因素分析，將使用苦碟子注射液24 h內(nèi)停止用藥，停藥后使用地塞米松注射液且以后再未使用苦碟子注射液的患者判斷為發(fā)生可疑過敏反應者，共63人，按照1∶4比例，與可能未發(fā)生過敏反應人群進行對比，對照組共252人。應用卡方檢驗及Logistic回歸的方法，發(fā)現(xiàn)使用0.9%氯化鈉注射液者更易發(fā)生過敏反應（P＜0.001，P＝0.005 5）。而維生素C、利多卡因、呋塞米、甘露醇、潑尼松龍、人參多糖注射液、甘露聚糖肽、蘭索拉唑等藥物均為過敏反應發(fā)生的可疑危險因素。由于數(shù)據(jù)的局限性，進一步分析可對篩選出的可疑病例進行溯源以確認是否真實發(fā)生了過敏反應，還可針對以上危險因素開展前瞻性研究加以驗證。

7 文獻分析

常艷鵬等［20］對于有關苦碟子注射液安全性文獻報道經(jīng)過分析后發(fā)現(xiàn)：臨床文獻中報道不良反應主要涉及到皮膚及其附件、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、肌肉及骨骼系統(tǒng)、聽覺功能、呼吸系統(tǒng)損傷及全身性反應等8個器官和系統(tǒng)的損傷表現(xiàn)，其中出現(xiàn)的嚴重不良反應的表現(xiàn)為：癲癇大發(fā)作、全身花紋水腫、抽搐。個案報道中的不良反應的表現(xiàn)以老年人居多，主要累及皮膚及其附件、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、全身性反應等7個器官和系統(tǒng)，共有約32種（類）的臨床表現(xiàn)，主要有：發(fā)熱、瘙癢、周身發(fā)抖、四肢冰冷、氣促、皮疹、心悸、寒戰(zhàn)、紅斑、胸悶等。嚴重不良反應為過敏性休克。用藥劑量及溶媒均按照說明書使用，出現(xiàn)不良反應的時間在15 min內(nèi)出現(xiàn)的有6例，3 h至1 d為2例。2～8 d為9例。但需要指出的是部分文獻對不良事件/反應的判斷缺乏客觀的依據(jù)，可能存在偏倚。

8 藥品風險管理計劃［2］

生產(chǎn)企業(yè)對苦碟子注射液制定了一系列的風險最小化行動計劃，建立風險管理部門和產(chǎn)品風險管理監(jiān)督部門，同時成立外部、內(nèi)部安全委員會，建立快速反應機制。從藥物原材料開始到生產(chǎn)工藝到生產(chǎn)控制，再到輔料及包裝材料的藥物生產(chǎn)的過程進行控制，對說明書進行完善和修訂，對流通及市場監(jiān)管、進行主動監(jiān)測、及時總結、定期回顧分析等。對藥品產(chǎn)生的風險信號及時發(fā)現(xiàn)、糾正、指導生產(chǎn)改進和向主管部門報告藥物安全信息、指導臨床合理使用。建立從藥材、提取物到成品中各個環(huán)節(jié)的藥物含量測定、指紋圖譜檢查等，對產(chǎn)品全程加以控制。

9 小結

2010年10月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局印發(fā)的《中藥注射劑安全性再評價生產(chǎn)工藝評價等7個技術指導原則》，對中藥注射劑的安全性評價提出了詳細要求。謝雁鳴等［21］指出通過從國外先進理念和方法，充分結合中國的實際情況，與多學科的研究人員合作，建立中藥上市后再評價的規(guī)范和指南。廖星等［22］提出了構建上市后安全性研究“證據(jù)體”的思路。

本文依據(jù)以上觀點對苦碟子注射液安全性的既往研究開展全面梳理，從生產(chǎn)源頭的質(zhì)控，到上市前的系列毒理和藥理實驗，上市后的大樣本臨床研究和安全監(jiān)測研究，以及來自醫(yī)院信息系統(tǒng)電子數(shù)據(jù)分析和國家ADR中心自發(fā)呈報數(shù)據(jù)分析，這些已經(jīng)完成的以及正在進行的研究，為苦碟子注射液上市后安全性評價集成形成安全性證據(jù)系列，為臨床、科研、生產(chǎn)企業(yè)提供可靠的安全用藥依據(jù)。

［1］國家食品藥品監(jiān)督管理總局.關于印發(fā)中藥注射劑安全性再評價生產(chǎn)工藝評價等7個技術指導原則的通知［Z］.國食藥監(jiān)辦［2010］395號，2010.

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［20］常艷鵬，謝雁鳴.基于文獻的苦碟子注射液（苦碟子）安全性分析［J］.中國中藥雜志，2012，37（18）：2800-2803.

（2014-08-06收稿 責任編輯：洪志強）

A Post-marketing Safety Research of Kudiezi Injection from Evidence-based Pharmacy

Li Yuanyuan1，Li Zhiqiang2，Xie Yanming1
（1 Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China；2 Shenyang Shuangding Pharmaceutical Co．，Ltd．，Shenyang 110179，China）

In order to ensure safety and efficacy of Yueanxin?Kudiezi Injection（referred to as KDI）we launched a comprehensive research ranging from production，quality control，pharmacology，to post-market safety evaluation etc.The results showed KDIwas strictly QC'ed from GAP to the production process.No adverse reaction was shown in acute toxicity test，long-term toxicity test，and phase III clinical study for treatment of coronary heart disease and cerebral thrombosis；KDIwas approved to be effective and safe in a randomized，double-blind，positive controlled，multi center clinical trials for treatment of coronary disease angina pectoris（blood stasis syndrome）and stroke（cerebral infarction）；691 cases reported in SRS，PRRmethod and BCPNN method displayed，headache iswarning signal of ADR；Our research results provided safety information of KDI for clinical use，scientific research and production.

Yueanxin?Kudiezi Injection；safety；post-marketing evaluation

R283.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.09.003

“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項“中藥上市后再評價關鍵技術研究”（編號：2009ZX09502-030）；中國中醫(yī)科學院科技創(chuàng)新團隊建設項目（編號：PY1303）

謝雁鳴，Tel：（010）64014411-3302，E-mail：datamining5288＠163.com