陳原鄰 劉喜明

（中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京，100053）

阿爾茨海默病的中西醫(yī)治療進(jìn)展

陳原鄰 劉喜明

（中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京，100053）

文章綜述了阿爾茨海默病的中醫(yī)和西醫(yī)認(rèn)識(shí)，并從中醫(yī)和西醫(yī)的角度分別闡述了該病的病因和病理，歸納了近5年中西醫(yī)治療的進(jìn)展，以期為目前臨床實(shí)踐提供參考。

阿爾茨海默病；中西醫(yī)；治療進(jìn)展

阿爾茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）是一種以進(jìn)行性癡呆為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病。阿爾茨海默氏癥國(guó)際聯(lián)合會(huì)公布的最新數(shù)據(jù)顯示，2010年全球已有3 600萬(wàn)癡呆患者，按照目前的患病增長(zhǎng)速度，未來(lái)40年全球會(huì)有1.15億人患有癡呆癥，已成為人類(lèi)繼心腦血管疾病和腫瘤之后的第三大死因。AD多于老年及老年前期隱匿起病，表現(xiàn)為記憶力減退、認(rèn)知功能障礙、精神行為異常，多在診斷后3～9年內(nèi)死亡。目前臨床診斷的AD患者多已處于中晚期，療效不佳[1]。

1 老年癡呆癥的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

“癡呆”一詞最早見(jiàn)于《華佗神醫(yī)秘傳》，是指腦髓消減，神機(jī)失用的一種神志異常疾病，有呆傻愚笨，智能低下，善忘等臨床表現(xiàn)。中醫(yī)認(rèn)為本病屬于“呆病”“癲癥”“癡呆”“善忘”等范疇?！端貑?wèn)·宣明五氣》載“腎藏志”，“志”代表人的記憶力，說(shuō)明腎中精氣與記憶力關(guān)系密切，精氣足記憶力就強(qiáng)，反之則差。《傷寒論》中明確提到：“其人喜忘者，必有蓄血。氣機(jī)條達(dá)，血運(yùn)正常，腦有所養(yǎng)，神明則安。若氣機(jī)紊亂、氣血相失，則元神被擾，神機(jī)失統(tǒng)，善忘，發(fā)為癡呆?！薄毒霸廊珪?shū)》曰：“癡呆證，凡平素?zé)o痰，或以郁結(jié)，或以不遂，或以思慮，或以驚恐而漸至癡呆，言辭顛倒，舉動(dòng)不經(jīng)?！薄侗静輦湟罚骸叭酥浶?，皆在于腦。小兒善忘，鬧未滿也；老人健忘者，腦漸空也?！睆堝a純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》：“人之腦髓空者，……甚或突然昏厥，知覺(jué)運(yùn)動(dòng)俱廢?！标愂胯I《辨證錄》明確提出“治呆無(wú)奇法，治痰即治呆”，認(rèn)為痰濁是關(guān)鍵致病因素。《醫(yī)林改錯(cuò)》指出：“癲狂一癥，乃氣血凝滯，腦氣與臟腑氣不相接，如同作夢(mèng)一樣?！睂m洪濤等[2]認(rèn)為腎精虧虛不僅可導(dǎo)致五臟所主的情志失常，而且是癡呆的病理因素——痰瘀產(chǎn)生的關(guān)鍵，并決定癡呆的發(fā)生。劉麗坤等[4]認(rèn)為年老體弱，肝腎兩虧、精血不足、痰濕瘀血，阻絡(luò)蒙竅而致癡呆。顏乾麟等[5]認(rèn)為瘀血與精血相互錯(cuò)雜，致使清竅受蒙，靈機(jī)呆鈍，發(fā)為癡呆。王永炎等[6]認(rèn)為，老年人髓海漸虛，臟腑功能漸衰，氣虛留滯，水津輸布、氣血運(yùn)行失常：痰瘀交阻，化毒為害，因虛致實(shí)，虛實(shí)夾雜，腦絡(luò)受損而結(jié)滯，無(wú)以滲灌氣血，竅絡(luò)升降不利，元神被亂，神機(jī)失統(tǒng)，記憶匱乏，發(fā)為癡呆。張伯禮等[7]以虛瘀濁毒立論，提出毒損經(jīng)脈腦髓的假說(shuō)，指出本病與中風(fēng)病有不同的體質(zhì)因素，二者發(fā)病機(jī)理密切相關(guān)，中風(fēng)后腦絡(luò)瘀阻，濁毒內(nèi)生，敗壞腦髓，神機(jī)失用而發(fā)癡呆。瘀毒、痰毒、熱毒是在“腎虛髓虧，痰瘀交阻”病機(jī)基礎(chǔ)上，由痰、瘀及痰瘀日久變生“熱”等病理產(chǎn)物演變而成。王玉璧等[8]認(rèn)為老年癡呆癥的主要病性特點(diǎn)為本虛標(biāo)實(shí)，主要以腎虛精虧、氣血不足、心腎兩虛為基礎(chǔ)，并涉及心、肝、脾、肺四臟，還以痰蒙清竅、瘀血阻絡(luò)、濁毒痹阻為標(biāo)，是虛實(shí)夾雜的一類(lèi)難治性疾病。

2 老年癡呆癥的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)

AD的病理改變主要為腦皮質(zhì)的彌漫性萎縮，溝回增寬，腦室擴(kuò)大，神經(jīng)元大量減少，并可見(jiàn)老年斑、神經(jīng)原纖維結(jié)等，膽堿乙?；讣耙阴Ｄ憠A含量顯著減少，腦細(xì)胞（尤其是基底節(jié)區(qū)腦細(xì)胞）的廣泛死亡。近年研究發(fā)現(xiàn)，AD患者大腦老年斑的主要成分—β淀粉樣肽（Aβ），可能是該病發(fā)病機(jī)制中的起始因素和關(guān)鍵環(huán)節(jié)[9]。β淀粉樣蛋白的異常促使蛋白成分漏出細(xì)胞膜，導(dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié)和細(xì)胞死亡。Aβ在大腦中的過(guò)量生成、聚集和沉積，可引起神經(jīng)元鈣穩(wěn)態(tài)失衡，產(chǎn)生大量自由基，激活炎性因子，引起腦組織局部炎癥等一系列反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元突觸減少和缺損，神經(jīng)破壞，繼而出現(xiàn)中樞整合功能失常。另外，孫欣等[10]認(rèn)為細(xì)胞外Aβ沉積只是其對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用的結(jié)果，細(xì)胞內(nèi)Aβ的蓄積是導(dǎo)致細(xì)胞毒性作用的根本因素。黃月等[11]經(jīng)顱內(nèi)注射Aβ1-42單克隆抗體，發(fā)現(xiàn)Aβ1-42單克隆抗體可改善AD大鼠的認(rèn)知功能，可能是抗原抗體結(jié)合后減少了Aβ積聚，并調(diào)節(jié)了膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性。王友政等[12]認(rèn)為與腦內(nèi)能量代謝障礙密切相關(guān)，Aβ在線粒體內(nèi)聚集后與線粒體內(nèi)的相關(guān)靶點(diǎn)相互作用造成線粒體損傷，影響能量代謝。載脂蛋白E的基因也可能與本病發(fā)病有關(guān)。載脂蛋白E使神經(jīng)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性降低，導(dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié)和細(xì)胞死亡。載脂蛋白E基因抑制神經(jīng)元軸突的生長(zhǎng)可能引起AD[13]。郭宏敏等[14]的AD臨床結(jié)果表明，載脂蛋白E基因是老年癡呆癥的易感因子，其含量可能與本病危險(xiǎn)性成正比；腎虛血瘀是引起AD主要發(fā)病機(jī)制，載脂蛋白E基因型與腎虛血瘀證型相關(guān)，可作為早期診斷、分型及治療的依據(jù)。

3 老年癡呆癥的治療進(jìn)展

3.1 老年癡呆癥的中醫(yī)治療 盡管近年來(lái)不斷涌現(xiàn)治療AD的西醫(yī)藥物及技術(shù)，但尚無(wú)有效療法阻斷病情發(fā)展。所以，中醫(yī)從不同角度、不同證型充實(shí)和發(fā)展對(duì)AD的治療。

3.1.1 中藥治療 髓海不足證以填精補(bǔ)腎，充髓養(yǎng)腦論治。方用補(bǔ)天大造丸或補(bǔ)腎益髓湯加減。肝腎虧虛證治以滋補(bǔ)肝腎，安神定志，方用左歸丸或杞菊地黃丸加減。脾腎兩虛證以補(bǔ)腎健脾，益氣溫陽(yáng)論治，方用金匱腎氣丸或還少丹加減。痰濁阻竅證以健脾化痰，滌痰開(kāi)竅為法，方用指迷湯或滌痰湯加減。瘀血阻竅證治以活血化瘀，醒神開(kāi)竅，方用通竅活血湯或桃紅四物湯加減。肝陽(yáng)上亢證以熄風(fēng)潛陽(yáng)，鎮(zhèn)靜安神為治法，方用天麻鉤藤飲或鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯加減。心火亢盛證治法清心瀉火，安神定志，方藥為瀉心湯或黃連解毒湯加減。朱榮等[15]將治療AD的中藥歸為3類(lèi)：1）補(bǔ)腎填精，益髓充腦類(lèi)：熟地黃、枸杞子、鹿角膠、人參、山茱萸等。2）健脾益氣，補(bǔ)血養(yǎng)心類(lèi)：人參、黨參、黃芪、黃精、刺五加、茯苓等，方用六君子湯、參苓白術(shù)散等。3）疏肝理氣，祛瘀化痰類(lèi)：柴胡、郁金、川芎、白芍、陳皮、青皮、香附等，方如柴胡疏肝散、四逆散、逍遙散等。郭忠偉等[16]認(rèn)為，髓海不足型老年癡呆宜補(bǔ)腎填精，采用補(bǔ)腎益髓湯加減聯(lián)合多奈哌齊，總有效率為70%，明顯高于單用鹽酸多奈哌齊組43.3%的有效率，說(shuō)明補(bǔ)腎益髓湯聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療癡呆的效果頗佳，且耐受性好。鐘巖等[17]的臨床研究顯示，補(bǔ)氣活血中藥的治療組總有效率明顯高于口服鹽酸多奈哌齊片的對(duì)照組。治療組在治療后，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表、長(zhǎng)谷川癡呆量表得分也顯著高于治療前，日常生活能力量表得分比治療前明顯降低，且與對(duì)照組治療后比較差異顯著。郭曉峰等[18]經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究表明補(bǔ)腎劑能顯著改善東莨菪堿造成的記憶障礙，提高腦組織的耐缺血缺氧能力，明顯提高腦組織中環(huán)磷酸腺苷的含量，促使環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷的含量降低。胡久略等[19]的研究表明，補(bǔ)腎醒腦方能通過(guò)抑制血管性癡呆大鼠的神經(jīng)炎性反應(yīng)和增強(qiáng)血管修復(fù)而發(fā)揮腦保護(hù)作用，降低血管性癡呆大鼠的腦組織和血清白細(xì)胞介素-1β，腫瘤壞死因子-α水平，增強(qiáng)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)。

3.1.2 針灸治療 針灸具有疏通經(jīng)絡(luò)，調(diào)和陰陽(yáng)，扶正祛邪的作用，對(duì)老年病具有較好療效。臨床上治療老年癡呆癥主要針刺四神聰、顳三針、人中、內(nèi)關(guān)、三陰交、豐隆等穴位，同時(shí)艾灸百會(huì)、神門(mén)、神闕、足三里等穴位。還有醫(yī)家配以電針使用，也取得一定的療效[20]。穴位注射，用生脈注射液和復(fù)方丹參注射液于雙側(cè)腎俞、足三里、三陰交行穴位注射，對(duì)部分患者可能有一定效果[21]。針?biāo)幉⒂?，?duì)一些單用針灸治療效果欠佳的癡呆患者，可交替針刺人中、四神聰、本神、足三里、太溪，懸鐘及百會(huì)、大椎、命門(mén)、肝俞、腎俞兩組穴位并用，配合口服補(bǔ)腎活血等中藥治療。

3.2 老年癡呆癥的西醫(yī)藥物治療

3.2.1 改善膽堿神經(jīng)傳遞藥物 AD的一線治療藥物目前仍然是乙酰膽堿酯酶抑制劑，此類(lèi)藥物在突觸間隙阻斷乙酰膽堿降解、增加乙酰膽堿濃度，提高神經(jīng)傳遞[22]，包括他克林，安理申（多奈哌齊），艾斯能，加蘭他敏等。其中，多奈哌齊對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的乙酰膽堿酯酶具有更高的選擇性，抑制酶的活性持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)且沒(méi)有外周作用，能顯著提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)，特別是大腦皮質(zhì)和基底節(jié)神經(jīng)突觸中乙酰膽堿濃度，從而改善認(rèn)知功能[23]。

3.2.2 N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑 美金剛胺是一種具有中度親合力的N-甲基-D-天冬氨酸受體抗劑，用于中重度AD患者，能夠通過(guò)拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受體而阻斷過(guò)多谷氨酸鹽的釋放，改善患者的認(rèn)知、行為、日?；顒?dòng)和臨床癥狀。它是第一個(gè)在AD和血管性癡呆方面有顯著療效的N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑。其最常見(jiàn)的副作用是頭暈[24]，意識(shí)錯(cuò)亂和幻覺(jué)也以較低頻率發(fā)生，該藥的使用或許增加了AD患者激越和妄想的行為[25]。該藥物的費(fèi)用效益仍然存在著較大的爭(zhēng)議[26]。

3.2.3 改善腦血液循環(huán)和腦細(xì)胞代謝的藥物 腦代謝激活劑和腦循環(huán)改善劑，尤其是具有腦血管擴(kuò)張作用的腦代謝激活劑成為老年癡呆治療的一大類(lèi)可供選用的藥物。此類(lèi)藥物如腦復(fù)康、都可喜、喜得鎮(zhèn)、己酮可可堿等。

3.2.4 鈣拮抗劑 此類(lèi)藥物易于通過(guò)血腦屏障，選擇性擴(kuò)張腦血管，減少因鈣離子內(nèi)流造成的神經(jīng)細(xì)胞損傷或死亡，從而改善記憶和認(rèn)知功能。

3.2.5 激素類(lèi)藥物 大量的人群回顧性及前瞻性研究和體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明，雌激素替代療法不僅對(duì)AD的治療有效，更能預(yù)防AD發(fā)病及推遲發(fā)病年齡[27]。AD患者的海馬胰島素受體濃度下降。抑制正常個(gè)體的胰島素受體，可導(dǎo)致與AD患者一樣的胰島素受體結(jié)合位點(diǎn)上調(diào)[28]，因此胰島素受體可阻止AD的發(fā)展。

3.2.6 非甾體抗炎藥物 流行病學(xué)研究及體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，炎性反應(yīng)參與了AD的神經(jīng)元功能失調(diào)。非甾體抗炎藥物能抑制小膠質(zhì)細(xì)胞增生，干擾老年斑形成從而延緩AD的發(fā)展或預(yù)防其發(fā)生。但是，前瞻性的觀察提示使用非甾體抗炎藥物至少2年及以上者患有AD的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，短期服用是否有利于預(yù)防AD尚不明確[29]。目前，報(bào)道最多的藥物有吲哚美辛、替尼達(dá)普、阿司匹林等。

3.2.7 自由基清除劑和抗氧劑 有研究者利用具有自由基清除作用的銀杏葉提取物EGB-761治療老年癡呆患者，發(fā)現(xiàn)有明顯的認(rèn)知功能改善作用。維生素E是重要的抗氧化劑，具有自由基代謝的神經(jīng)保護(hù)作用，還可能通過(guò)抑制和清除腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白沉積，產(chǎn)生延緩衰老的作用。其它自由基清除劑還有：褪黑素、姜黃素、去鐵敏、艾地苯醌、甲磺酸替拉扎特等。褪黑素治療AD的可能機(jī)制包括：直接清除自由基并提高體內(nèi)抗氧化酶的活性；干預(yù)淀粉樣前體蛋白的加工，減少Aβ的形成和抑制Aβ的聚集，促進(jìn)Aβ的清除；抑制Tau蛋白過(guò)度磷酸化；抑制神經(jīng)元凋亡，保護(hù)海馬神經(jīng)元等[30]。白振忠等[31]認(rèn)為藏藥七十味珍珠丸能夠顯著增強(qiáng)AD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，并能顯著提高大鼠血清中超氧化物歧化酶活力?？寡趸幬锿ㄟ^(guò)消除活性氧或阻止其形成來(lái)阻止神經(jīng)細(xì)胞的退化，很多研究關(guān)注于維生素E和維生素C。目前，臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，輕、中度AD患者單用或合用維生素E均可有效延緩癡呆癥的出現(xiàn)[32]。

3.2.8 神經(jīng)生長(zhǎng)因子 神經(jīng)生長(zhǎng)因子是一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，可在一定程度上干預(yù)AD的發(fā)展進(jìn)程，谷海剛等[33]利用注射神經(jīng)生長(zhǎng)因子緩釋微球的方法試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，損傷側(cè)的神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體陽(yáng)性神經(jīng)元得到明顯保護(hù)，內(nèi)側(cè)隔核和斜角帶核細(xì)胞數(shù)的下降比率明顯高于模型對(duì)照組損傷側(cè)的神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體陽(yáng)性神經(jīng)元存活數(shù)。此方法顯著增加患者的順應(yīng)性，方便神經(jīng)生長(zhǎng)因子在治療上的應(yīng)用。

3.2.9 免疫治療 目前，利用Aβ免疫療法能有效的抑制Aβ的產(chǎn)生，增強(qiáng)Aβ的清除，分為主動(dòng)免疫和被動(dòng)免疫。主動(dòng)免疫法需要可產(chǎn)生抗體的抗原的引入。被動(dòng)免疫不依賴患者產(chǎn)生足夠的免疫反應(yīng)，在灌注之后抗體往往在數(shù)小時(shí)內(nèi)迅速消除。一項(xiàng)通過(guò)血漿置換裝置將輕到中度的AD患者的白蛋白與5%的人血白蛋白進(jìn)行交換的Ⅱ期臨床觀察發(fā)現(xiàn)，該療法使患者在認(rèn)知功能方面有較好的改善[34]。被動(dòng)免疫也有著重大的風(fēng)險(xiǎn)。如腦膜炎，有助于防止Aβ斑塊形成的AN21792試驗(yàn)被停止[35]。

3.2.10 神經(jīng)干細(xì)胞治療 近年來(lái)，利用神經(jīng)干細(xì)胞移植技術(shù)治療AD成為人類(lèi)醫(yī)學(xué)史上的一個(gè)熱點(diǎn)。其治療AD的目的是修復(fù)和替代受損的神經(jīng)細(xì)胞，重建細(xì)胞環(huán)路和功能。這一領(lǐng)域的未來(lái)發(fā)展將有巨大空間[36]。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

通過(guò)上述文獻(xiàn)的疏理，我們可以獲知傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)老年癡呆癥的認(rèn)識(shí)，以及正在發(fā)展和完善的治療成果和經(jīng)驗(yàn)。隨著生物醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，治療老年癡呆癥的方法日趨增多，但是本病發(fā)病機(jī)制至今尚未研究清楚，且還沒(méi)有非常理想的老年癡呆癥模型模擬老年癡呆患者所有的病理變化。另外，目前的治療藥物和手段雖然可以延緩發(fā)病的過(guò)程，卻不能阻斷疾病發(fā)展，臨床治愈效果并不顯著。單純一種藥物和方法又有自身局限，中西醫(yī)結(jié)合的治療將是發(fā)展趨勢(shì)。因此，老年癡呆癥的研究任重道遠(yuǎn)，我們應(yīng)該更加深入透徹地探討發(fā)病機(jī)制，尋求更加安全有效的治療方法，在防治老年癡呆癥的道路上取得更大突破和進(jìn)展。

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（2013-08-19收稿 責(zé)任編輯：徐穎）

Progress of Chinese and western M edicine in the treatm ent of A lzheimer's d isease

Chen Yuanlin，Liu Ximing
（Department of endocrinology，Guang'anmen Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing100053，China）

This papermade a review on the understanding of pathogen and pathology of Alzheimer's disease（AD）from the perspective of Chinesemedicine and Western medicine.It also summarized the treatment progress of Chinesemedicine and Westernmedicine in recent5 years，so as to provide some reference in clinical practice.

AD；Chinesemedicine and Westernmedicine；Treatment progress

R25；R2-031；R242

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.01.040

劉喜明（1963—），男，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院內(nèi)分泌科糖尿病研究室主任，研究方向內(nèi)分泌疾病及臨床內(nèi)科疑難雜癥，E-mail：lxmhos＠aliyun.com