甘自立,朱瑞杰,朱會珍綜述,林紅審校

(1、東華理工大學(xué)校醫(yī)院,江西南昌330006;2、南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科,江西南昌330006)

NF-κB信號通路在宮頸癌中的研究進(jìn)展

甘自立1,朱瑞杰1,朱會珍1綜述,林紅2審校

(1、東華理工大學(xué)校醫(yī)院,江西南昌330006;2、南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科,江西南昌330006)

宮頸癌是危害女性健康的第二大惡性腫瘤,化療在宮頸癌治療中占據(jù)重要位置,但是腫瘤耐藥性和腫瘤負(fù)荷增加最終導(dǎo)致化療效果不佳.研究發(fā)現(xiàn),腫瘤放化療中NF-κB活化可能是腫瘤有效治療的障礙,以NF-κB為分子標(biāo)靶探討其活性調(diào)控對腫瘤增殖與凋亡及化療敏感性的影響是近年研究熱點.本文就其在宮頸癌中的研究進(jìn)展作一綜述.

宮頸癌;NF-κB;信號通路

1 NF-κB家族的組成和生物學(xué)特點

NF-κB信號傳導(dǎo)通路的激活,主要有兩條途徑,分別是經(jīng)典途徑和非經(jīng)典途徑,主要涉及NF-κB抑制劑,IκB激酶,IκB和NF-κB家族成員[1]. NF-κB家族由p65,p50,p52,RelB,c-Rel五個成員構(gòu)成,它們分別由RelA,NF-κB1,NF-κB2, RelB,c-Rel五個基因進(jìn)行編碼.根據(jù)結(jié)構(gòu)、功能和合成方式的不同,Rel蛋白分為兩組[2]:第一組包括NF-κB1(p50)和NF-κB2(p52),分別由其蛋白前體pl00和p105裂解而來,與本家族的其它成員結(jié)合成二聚體存留于胞漿,它們都包含有DNA結(jié)合區(qū),但缺少轉(zhuǎn)錄活性區(qū)(TAD).第二組包括RelA, RelB,c-Rel,它們沒有前體,除有RHD外,還有一個或多個轉(zhuǎn)錄活性區(qū)-TAD,對基因表達(dá)起正向調(diào)節(jié)作用.上述兩組蛋白成員間可形成同源或異源二聚體[3].不同的Rel/NF-κB蛋白二聚體具有不同的結(jié)合序列(κB位點),因而具有各自的特性.絕大多數(shù)NF-κB蛋白(p50、p65、c-Rel、p52、c-Rel-p65)是轉(zhuǎn)錄激活的復(fù)合體,但p50同源二聚體和p52同源二聚體則是轉(zhuǎn)錄抑制的復(fù)合體.最常見的二聚體是p50-p65異源二聚體,也稱NF-κB.

2 NF-κB的激活

NF-κB的激活機(jī)制是一個復(fù)雜的過程,尚未完全闡明.在大多數(shù)細(xì)胞中,Rel/NF-κB通過與抑制蛋白IκB直接結(jié)合形成無活性的三聚體存留于胞漿.NF-κB活化發(fā)生核易位時,首先需要抑制蛋白IκB的解離,胞外各種刺激的信號傳遞過程中,經(jīng)過一系列酶激活,致使IκB降解,NF-κB二聚體發(fā)生核易位,從而調(diào)控相應(yīng)基因的表達(dá),這就是NF-κB的經(jīng)典途徑.靜息狀態(tài)下,NF-κB以非活性狀態(tài)與IκBs結(jié)合存在于胞質(zhì)中,不具備調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄能力.當(dāng)細(xì)胞受到刺激時,刺激物通過特定信號通路激活I(lǐng)KBs激酶(IKK)復(fù)合物,引起IκBα氨基末端的32和36位的絲氨酸殘基磷酸化,使其泛素化并被蛋白酶體降解,釋放的NF-κB可轉(zhuǎn)移到核內(nèi),與NF-κB依賴基因結(jié)合,調(diào)節(jié)特定的基因表達(dá).IκB磷酸化和降解是活化的關(guān)鍵步驟,其中Bcl-3不能使NF-κB產(chǎn)生胞質(zhì)阻滯,而只是作為p50和p52同源二聚體轉(zhuǎn)錄協(xié)同者在核內(nèi)正性調(diào)節(jié)基因表達(dá).

3 NF-κB在宮頸癌發(fā)展中的作用

3.1 NF-κB在宮頸癌中的激活近年研究發(fā)現(xiàn),在人乳腺癌[4]、膀胱癌[5]和胃癌[6]等多種腫瘤中有NF-κB持續(xù)活化的現(xiàn)象.已有研究表明宮頸癌中存在NF-κB的組成式激活.程大麗[7]等以125例不同組織學(xué)分級的人類宮頸癌組織標(biāo)本為實驗對象,應(yīng)用免疫組織化學(xué)和免疫印跡方法檢測NF-κB(p65)蛋白在不同組織學(xué)分級標(biāo)本中的表達(dá)水平,結(jié)果顯示在正常宮頸組織及輕度宮頸上皮內(nèi)非典型增生組織中,RelA主要定位于胞漿,而在重度宮頸上皮內(nèi)非典型增生及宮頸鱗狀細(xì)胞癌中,RelA主要位于胞核中.免疫印記方法的結(jié)果與免疫組織化學(xué)的結(jié)果相同.Venkatraman[8]等在未處理的SiHa細(xì)胞檢測到NF-κB活性的增加.Prusty[9]等研究結(jié)果顯示,宮頸鱗癌中存在NF-κB組成性激活,并以p50/p50同源二聚體為主.在宮頸癌中NF-κB組成性激活的存在說明NF-κB有可能在宮頸癌發(fā)生發(fā)展中起作用.

3.2 NF-κB與HPV HPV感染是宮頸癌及癌前病變的主要原因之一.已有研究顯示,在HPV長控制區(qū)存在功能性的NF-κB位點,NF-κB與之結(jié)合后發(fā)揮抑制長控制區(qū)的抑制HPV轉(zhuǎn)錄的功能.其中, HPVE6、E7蛋白是HPV的兩個主要癌蛋白,它們通過操控宿主重要調(diào)節(jié)蛋白的功能來促進(jìn)增殖. Dimitry[3]的研究表明,E7蛋白片段與IκB激酶復(fù)合物相結(jié)合并減弱IKKα,IKKβ的激酶誘導(dǎo)活性,因此導(dǎo)致IκBα的磷酸化和降解.間接免疫熒光法提示E7蛋白影響TNF-α誘導(dǎo)的NF-κB核轉(zhuǎn)位,從而使得NF-κB不與它的同源DNA結(jié)合.HPV癌基因介導(dǎo)的NF-κB活性的抑制,使得HPV逃離了免疫系統(tǒng)的監(jiān)視,促進(jìn)了宮頸癌的發(fā)生發(fā)展.

Nees[10]等體外培養(yǎng)感染逆轉(zhuǎn)錄病毒(HPVE6和E7)的宮頸角質(zhì)化細(xì)胞,RT-PCR方法顯示宮頸角質(zhì)化細(xì)胞受TNF刺激后,E6和E7蛋白可以刺激多種與NF-κB激活相關(guān)的基因表達(dá).免疫印跡方法顯示,RelA蛋白表達(dá)增加;EMSA方法顯示,E6蛋白明顯增加NF-κB DNA結(jié)合活性;cDNA微點陣方法的數(shù)據(jù)顯示,E6表達(dá)誘導(dǎo)NF-κB反應(yīng)性基因的表達(dá).結(jié)果表明,HPV E6和E7蛋白在人宮頸角質(zhì)化細(xì)胞可增加NF-κB活性進(jìn)而上調(diào)一些NF-κB反應(yīng)性基因.

James[11]等人的研究指出HPV E6蛋白以依賴PDZ結(jié)構(gòu)域的方式誘導(dǎo)含有p52的NF-κB二聚體與NF-κB結(jié)合位點結(jié)合,促進(jìn)NF-κB效應(yīng)啟動子的活性,上調(diào)NF-κB效應(yīng)基因cIAP2(抑制凋亡基因)的表達(dá).不僅如此,E6通過誘導(dǎo)TNF以及PDZ結(jié)構(gòu)域的存在來引起凋亡耐受.研究NF-κB和HPV的關(guān)系,對探討該病毒在腫瘤中的發(fā)病機(jī)制和疾病的預(yù)防治療有很大意義.但是目前HPV癌蛋白激活的是NF-κB具體哪個部分、E6和E7哪個更重要、NF-κB激活和E6已知功能間的關(guān)聯(lián)以及如何調(diào)整NF-κB依賴基因方面尚待進(jìn)一步研究.

3.3 NF-κB與凋亡大量研究表明,活化的NF-κB在細(xì)胞凋亡中具有抗凋亡和促凋亡的雙重作用. Chen[12]等研究發(fā)現(xiàn),NF-κB亞單位的種類及數(shù)量在細(xì)胞凋亡中起著決定性的作用,當(dāng)RelA(p65)過表達(dá)時發(fā)生凋亡抑制;當(dāng)c-Rel表達(dá)增加時,則促進(jìn)凋亡的發(fā)生.這些研究結(jié)果表明,NF-κB在細(xì)胞凋亡中是起抑制凋亡還是促進(jìn)凋亡作用取決于不同的刺激因素及細(xì)胞類型,并與激活的NF-κB亞單位的種類及數(shù)量有關(guān),其具體機(jī)制有待進(jìn)一步的研究.與宮頸癌有關(guān)研究指出:NF-κB的作用主要是抗細(xì)胞凋亡和保護(hù)細(xì)胞,NF-κB的抗凋亡作用主要是通過調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄實現(xiàn)的.NF-κB活化能上調(diào)凋亡蛋白抑制劑(IAPs)[13]和抗凋亡Bcl-2 家族成員的表達(dá)[14],從而抑制細(xì)胞凋亡.

腫瘤抑制因子p53通過促進(jìn)細(xì)胞周期阻滯及細(xì)胞凋亡來抑制細(xì)胞生長,大部分腫瘤中存在p53的突變及缺失.Kevin[15]等人的研究指出NF-κB信號通路與p53誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡相關(guān).他們通過構(gòu)建p53誘導(dǎo)型Saos-2細(xì)胞(不表達(dá)內(nèi)源性p53的腫瘤細(xì)胞株),這些細(xì)胞中發(fā)生了廣泛的細(xì)胞程序性死亡,同時利用EMSA的方法檢測出NF-κB DNA結(jié)合活性也明顯升高,說明NF-κB參與了p53誘導(dǎo)的凋亡.在宮頸癌Hela細(xì)胞中,經(jīng)低劑量γ射線照射后,NF-κB活化引起細(xì)胞中SOD表達(dá)改變能抵抗由順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡.因此近年來,作為腫瘤新的治療靶點,NF-κB已成為新的研究熱點,其具體機(jī)制尚在探討中.

4 NF-κB在宮頸癌治療中的作用

4.1 NF-κB對放化療的影響NF-κB不僅在宮頸癌的發(fā)生發(fā)展中起到分子開關(guān)作用,同時也能影響宮頸癌細(xì)胞的遷移和侵襲,從而影響宮頸癌治療的有效性.腫瘤細(xì)胞的遷移是引起治療失敗的主要原因,而NF-κB信號通路在其中起到關(guān)鍵作用.在郭菲[16]等人的研究中,利用氯化鑭(一種稀土化合物)處理的人宮頸癌細(xì)胞,進(jìn)行免疫蛋白印記和NF-κB-DNA結(jié)合活性試驗分析NF-κB活性的表達(dá),結(jié)果發(fā)現(xiàn)NF-κB(p65)蛋白的表達(dá)顯著降低,受其調(diào)控的MMP-1和MMP-9(基質(zhì)金屬蛋白酶)表達(dá)也明顯下調(diào),說明了氯化鑭通過抑制NF-κB信號通路明顯抑制了人宮頸癌Hela細(xì)胞的遷移和侵襲,從而提高了治療的成功率.

染料木黃酮作為一種酪氨酸蛋白酶抑制劑,與化療聯(lián)用可以增加宮頸癌對順鉑的敏感性, Sahin[17]等人的研究發(fā)現(xiàn)25μmol的染料木黃酮聯(lián)合250nM的順鉑可以明顯的抑制細(xì)胞生長,利用免疫印跡實驗分別檢測NF-κB(p65)蛋白在順鉑組、染料木黃酮組、兩藥聯(lián)合組的Hela細(xì)胞中的表達(dá)水平.結(jié)果顯示,與對照組相比,順鉑組處理后的Hela細(xì)胞NF-κB(p65)蛋白的表達(dá)水平上調(diào)了1.5倍,染料木黃酮組的Hela細(xì)胞NF-κB(p65)蛋白的表達(dá)水平下降了75%,兩藥聯(lián)合組NF-κB(p65)蛋白的表達(dá)水平下降了80%,說明抑制NF-κB(p65)蛋白的表達(dá)可以明顯改善因順鉑引起的化療耐受.

國內(nèi)邢麗娜[18]等人的研究發(fā)現(xiàn)在宮頸癌HeLa細(xì)胞中,NF-κB抑制劑(PDTC及PS-341)均可抑制NF-κB的表達(dá)從而增加了由射線介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,提高HeLa細(xì)胞對放療的敏感性.同時,在前列腺癌中,也發(fā)現(xiàn)抑制NF-κB的活性能增加放療敏感性.Kozakai[19]等人將新型的NF-κB抑制劑, DHMEQ應(yīng)用于經(jīng)放射線處理后的前列腺癌細(xì)胞,細(xì)胞周期分析顯示,細(xì)胞停滯于G2/M期,放療誘導(dǎo)的NF-κB受到了DHMEQ的抑制.體外研究結(jié)果顯示,在接受治療的64d后,腫瘤縮小程度與對照組相比,放療組是64.7%,DHMEQ組是77.1%,兩者聯(lián)合組是85.1%.說明DHMEQ能抑制放療誘導(dǎo)的NF-κB活性,同時減輕放療耐受反應(yīng).

放化療會引起DNA片段的損傷并通過激活I(lǐng)KK來增加NF-κB DNA結(jié)合活性,核蛋白ATM的DNA片段損傷后,通過NF-κB經(jīng)典途徑激活I(lǐng)KK使其與NF-κB分離,從而轉(zhuǎn)位至胞核.Barre[20]的研究認(rèn)為DNA損傷以經(jīng)典/非經(jīng)典途徑來誘導(dǎo)NF-κB(p52)的產(chǎn)生.Bednarski[21]等人利用基因敲除和基因沉默的腫瘤模型證明IKK活性與NF-κB誘導(dǎo)的化療耐受密切相關(guān).在化療耐藥癌細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn)NF-κB蛋白的高表達(dá)[22],對放療耐受的早期喉癌病人樣本也同樣發(fā)現(xiàn)NF-κB的高表達(dá)[23],因此,NF-κB抑制劑也許是放化療耐受病人的新曙光.

4.2 NF-κB抑制劑在宮頸癌的治療通過動物模型和人類疾病的大量研究,發(fā)現(xiàn)NF-κB在許多疾病發(fā)病機(jī)制中扮演關(guān)鍵角色,因而針對NF-κB的靶向治療可能對許多相關(guān)疾病奏效,并已得到證實.在宮頸癌治療方面,NF-κB抑制劑的應(yīng)用還需進(jìn)行臨床實驗.最近,Wang[24]的研究發(fā)現(xiàn)Morusin (桑辛素)作為腫瘤抑制劑,其通過NF-κB信號通路發(fā)揮抗腫瘤作用.經(jīng)桑辛素處理的人宮頸癌細(xì)胞,其增殖、轉(zhuǎn)移及腫瘤形成速度明顯減弱,DAPI染色的凋亡細(xì)胞增多,凋亡性DNA片段形成;免疫印跡的結(jié)果顯示NF-κB(p65)的表達(dá)以劑量依賴性方式下調(diào).證實了Morusin(桑辛素)能靶向人宮頸癌細(xì)胞,通過NF-κB信號通路抑制其生長和遷移.

孫建國[25]等人從蘑菇中提取到一種天然藥物成分Clitocine(克力托辛),并發(fā)現(xiàn)該化合物能有效抑制多種腫瘤細(xì)胞的增殖,其分子機(jī)理就是抑制了NF-κB信號通路.MTT法結(jié)果顯示該化合物對宮頸癌細(xì)胞HeLa、肝癌細(xì)胞HepG2、胃癌細(xì)胞SGC-7901等多種癌細(xì)胞都表現(xiàn)出較高的活性抑制.將Clitocine與阿霉素(Doxorubicin)聯(lián)合使用可有效增強(qiáng)化療耐藥細(xì)胞對阿霉素的敏感性,流式細(xì)胞術(shù)的數(shù)據(jù)顯示,Clitocine能夠增加阿霉素在細(xì)胞內(nèi)的積累,明顯提高低濃度下阿霉素對耐藥性腫瘤細(xì)胞的殺傷作用.電泳遷移率實驗(EMSA)發(fā)現(xiàn)Clitocine能夠有效抑制NF-κB的激活,并阻止活化的NF-κB向細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn).他們將耐藥性腫瘤細(xì)胞R-HepG2接種到裸鼠皮下,將剝離的腫瘤組織行免疫組織化學(xué)實驗,結(jié)果表明Clitocine能夠抑制體內(nèi)NF-κB的表達(dá).同時,熒光定量PCR數(shù)據(jù)顯示Clitocine通過下調(diào)NF-κB來抑制P-糖蛋白的表達(dá),繼而逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐藥性.

綜上所述,NF-κB異?；罨笸ㄟ^不同的作用機(jī)制調(diào)控其下游基因,促進(jìn)宮頸癌的發(fā)生發(fā)展.因此,抑制NF-κB的活性成為宮頸癌治療的分子基礎(chǔ),也為攻克宮頸癌放化療耐受提供了新的手段.然而,進(jìn)一步將其應(yīng)用于臨床的治療,還需深入探討NF-κB作用于宮頸癌的準(zhǔn)確時間點及部位,NF-κB抑制劑在治療的同時可能發(fā)生的毒副反應(yīng),患者對其的耐受力等問題.總之,我們推測NF-κB抑制劑的應(yīng)用將對腫瘤的擴(kuò)散轉(zhuǎn)移提供新的預(yù)防治療手段,抑制NF-κB活性的治療也許能增加腫瘤對放化療的敏感性,也可作為當(dāng)前治療的輔助手段.

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.讀者.作者.編者.

實驗與檢驗醫(yī)學(xué)計量使用與統(tǒng)計學(xué)要求

計量使用要求:計量單位執(zhí)行《中華人民共和國法定計量單位》,凡有單位符號者應(yīng)使用符號,如"天"為"d","小時"為"h","分"為"min","秒"為"s"等,長度單位分別用"m"、"mm"、"cm"等等;量的單位嚴(yán)格按標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行,如物質(zhì)濃度統(tǒng)一用"L"而不用"ml".數(shù)字:請執(zhí)行GB/T15835-1995《關(guān)于出版物上數(shù)字用法的規(guī)定》,公歷世紀(jì)、年代、年、月、日、時刻和計數(shù)、計量均用阿拉伯?dāng)?shù)字.

統(tǒng)計學(xué)要求:統(tǒng)計符號按照國家標(biāo)準(zhǔn)GB3358-82《統(tǒng)計學(xué)名詞及符號的規(guī)定》書寫,符號一般用小寫斜體,須用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s);相關(guān)系數(shù)為"γ";t檢驗為"t";卡方檢驗用希臘字母小寫斜體"χ2"表示.而P值、F檢驗、Q值、M(中位數(shù))平均為大寫斜體.

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A

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2013-11-12;

2014-01-07)

甘自立:女,生于1987年10月,南昌大學(xué)碩士研究生,研究方向:腫瘤免疫學(xué),e-mail:295733625@qq.com.cn.

林紅:女,生于1961年10月,教授,主任醫(yī)師,研究方向:腫瘤免疫學(xué).