陳思 王佩娟

補(bǔ)腎活血法防治免疫性卵巢早衰的研究進(jìn)展

陳思 王佩娟

卵巢早衰的發(fā)病機(jī)制與免疫密切相關(guān)，深入認(rèn)識并早期發(fā)現(xiàn)免疫性卵巢早衰是防治此病的關(guān)鍵，目前西醫(yī)激素治療存在一系列的弊端，本文擬從中醫(yī)“心—腎—子宮軸”整體性理論、“辨證論治”體系、“治未病”思想等角度，闡述補(bǔ)腎活血法防治免疫性卵巢早衰的進(jìn)展情況。

免疫性卵巢早衰; 補(bǔ)腎活血法; 研究進(jìn)展

卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)是指40歲之前由于各種原因?qū)е侣殉矁?nèi)卵泡破壞或耗竭而發(fā)生卵巢功能衰竭的一種綜合征。臨床表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或持續(xù)閉經(jīng)，常伴烘熱、多汗、失眠等軀體癥狀，及焦慮、抑郁、敏感、敵對、性生活不滿意等不適。其中約有5%～30%的POF與自身免疫異常有關(guān)[1]，40%～92%的POF患者至少存在一種血清自身抗體，主要是類固醇細(xì)胞抗體[2]。免疫性POF是婦科生殖內(nèi)分泌領(lǐng)域的疑難病之一，近年來隨著醫(yī)學(xué)模式向生物心理社會模式的轉(zhuǎn)換，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢[3]，不僅嚴(yán)重影響女性的生殖健康，還引發(fā)一系列的家庭社會問題[4]。免疫性POF的發(fā)病機(jī)制尚不明確，早期發(fā)現(xiàn)并診斷為免疫性POF的患者甚少[5]，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)激素等治療也存在一系列的分歧和弊端[6]，例如是否增加乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，能否降低已患冠狀動脈疾病的總體心血管事件的再發(fā)生率，仍有爭議[7]，因此深入探索其發(fā)病機(jī)制的同時，尋求有效的中醫(yī)治療方案是防治此病的關(guān)鍵。補(bǔ)腎活血法是婦科治療本病的常用方法，可恢復(fù)卵巢功能，改善臨床癥狀[8]，正因?yàn)槿绱?，本文擬從中醫(yī)“心—腎—子宮軸”整體性理論、“辨證論治”體系、“治未病”思想等角度，將近幾年有關(guān)補(bǔ)腎活血法防治免疫性卵巢早衰的進(jìn)展情況做如下綜述。

1 補(bǔ)腎活血法調(diào)整應(yīng)激下“心—腎—子宮軸”失衡治療免疫性卵巢早衰

免疫性卵巢早衰的發(fā)生發(fā)展與中醫(yī)整體理論之心—腎—子宮軸密切相關(guān)。夏桂成教授根據(jù)太極八卦的理論所提出的“心—腎—子宮軸”理論認(rèn)為女性生殖方面的陰陽消長轉(zhuǎn)化必須基于心腎子宮軸的縱橫反饋。 腎主生殖和性腺調(diào)節(jié)機(jī)理的研究表明：腎的陰陽辨證與生殖內(nèi)分泌水平密切相關(guān)。女子以血為用，腎藏精主生殖，先天之精化生天癸得后天之充養(yǎng)成熟而發(fā)揮作用。腎虛血瘀是本病的發(fā)病機(jī)制，補(bǔ)腎活血法具有良好的臨床療效，補(bǔ)腎與活血諸藥相配，相輔相成，益腎和血、調(diào)補(bǔ)沖任，較好調(diào)理心—腎—子宮軸、腎—天癸—沖任—胞宮生殖軸，調(diào)節(jié)下丘腦—垂體—卵巢軸生理功能。

“人之神宅于心，心之精依于腎”，心腎相交、陰陽平衡,免疫系統(tǒng)才能發(fā)揮正常的免疫功能。自20世紀(jì)30年代Walter Cannon首先提出應(yīng)激這一概念后，越來越多的學(xué)者致力于應(yīng)激的研究，有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)激是聯(lián)系心—腎—子宮軸與神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的樞紐。各種心理應(yīng)激引起情志失調(diào)干預(yù)心腎交合、子宮藏瀉，不僅影響月經(jīng)、生殖節(jié)律，還進(jìn)一步導(dǎo)致免疫系統(tǒng)紊亂。桂玉然等[9]在研究“心—腎—子宮軸”理論中強(qiáng)調(diào)大凡見有煩躁、精神緊張、容易激動、失眠多夢、健忘等癥狀者，均歸屬于心腎失濟(jì)的范疇。Alder等[10]認(rèn)為社會心理應(yīng)激因素是圍絕經(jīng)期癥狀的預(yù)測因子之一。近年來，隨著社會心理生物醫(yī)學(xué)模式的日益凸顯，各種應(yīng)激下人體的精神活動均靠心來主導(dǎo)。腎藏精，主骨生髓，骨髓是免疫系統(tǒng)的中樞器官,在細(xì)胞免疫及體液免疫調(diào)節(jié)過程中起重要作用。因此，補(bǔ)腎活血法通過調(diào)整應(yīng)激引起心—腎—子宮軸整體平衡紊亂可影響免疫性卵巢早衰的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)歸。李蘭英等[11]通過實(shí)驗(yàn)證明補(bǔ)腎活血湯對制動應(yīng)激大鼠NHB—ACT—AFS系統(tǒng)紊亂有明顯調(diào)節(jié)作用。王佩娟等[8]認(rèn)為軀體和心理應(yīng)激均能在下丘腦—垂體—卵巢軸水平抑制或損害女性卵巢功能，而補(bǔ)腎活血湯可對這種異常變化有明顯的調(diào)節(jié)作用。同時，中醫(yī)學(xué)中的“陰陽氣血、臟腑機(jī)能”平衡的整體觀與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)NIM網(wǎng)絡(luò)高度一致；而且“心—腎—子宮軸”整體性認(rèn)識與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“下丘腦—垂體—卵巢軸”生殖理論密切相關(guān)。王慧民等[12]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血法能改善自身免疫性卵巢早衰患者臨床癥狀、降低血卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、促黃體激素(luteinizing hormone，LH)水平，增加血清雌二醇(estradiol,E2)濃度，改善其免疫失衡狀況。李大金等通過實(shí)驗(yàn)也證實(shí)補(bǔ)腎活血法對免疫性卵巢早衰模型小鼠卵巢功能有明顯改善作用[13-14]。

2 補(bǔ)腎活血法辨證加減治療免疫性卵巢早衰

中醫(yī)通過辨證施治，多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)的整體調(diào)節(jié)作用，在改善卵巢免疫功能、防治卵巢早衰方面取得較好的療效[15]。補(bǔ)腎養(yǎng)精、健脾養(yǎng)肝，調(diào)理氣血，化瘀散結(jié)，調(diào)理沖任等治療大法“補(bǔ)其不足，去其有余”，治療免疫性POF均可取良效。

“腎藏精，主生殖”、“婦人以血為本，精為化血之源”，大量實(shí)驗(yàn)研究證明補(bǔ)腎活血法可通過調(diào)節(jié)卵泡凋亡調(diào)控基因bcl-2/Bax系統(tǒng)平衡，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)及細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞功能促進(jìn)免疫性卵巢早衰小鼠血清E2及抑制素B(inhibin,INHB)分泌，抑制卵泡FSH分泌及抗透明帶抗體(anti-zonapellucida antibody ，AzpAb)等抗卵巢抗體聚集。減輕卵巢免疫炎性反應(yīng)，改善卵巢功能[16-18]。梁欣韞等[19]用中藥復(fù)方育泡飲治療免疫性卵巢早衰小鼠和朱玲等[20]用中藥復(fù)方左歸丸治療免疫性卵巢早衰小鼠，都能使小鼠血清中E2的含量明顯升高，而FSH明顯降低。陳瑩教授根據(jù)多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，將中醫(yī)“整體觀”與“辨證論治”相結(jié)合，認(rèn)為本病以腎虛為主，與肝失疏泄、脾失健運(yùn)密切相關(guān)，同時可因虛致瘀，由瘀轉(zhuǎn)虛，屬本虛標(biāo)實(shí)。辨證可分肝腎陰虛、脾腎陽虛、腎陰陽兩虛三種類型，臨床治療以補(bǔ)腎為主，結(jié)合健脾養(yǎng)肝，佐以活血化瘀，臨床效果甚佳[21]。張玉珍教授在臨床與科研工作中積累了豐富經(jīng)驗(yàn)，尤擅治療本病，強(qiáng)調(diào)補(bǔ)腎養(yǎng)血結(jié)合、補(bǔ)腎降火并舉、陰中求陽、動靜結(jié)合，辨證靈活、組方嚴(yán)謹(jǐn)，臨床療效顯著[22]。謝亞莉教授認(rèn)為本病的病理機(jī)制在于腎虛。治療上補(bǔ)腎填精，調(diào)理沖任，兼顧調(diào)理肝脾，臨床用藥注重辨證論治，病證結(jié)合，同時強(qiáng)調(diào)心理調(diào)護(hù)。謝教授常用五子衍宗丸合二仙湯為補(bǔ)腎基礎(chǔ)方，認(rèn)為補(bǔ)腎中藥對下丘腦—垂體—卵巢軸具有多元化的影響及雙向性的調(diào)節(jié)功能，對神經(jīng)內(nèi)分泌免疫功能有多環(huán)節(jié)、多途徑的改善作用[23]?？梢?，中醫(yī)“辨證論治”理論在個體化防治免疫性POF方面有重要意義。

3 補(bǔ)腎活血法預(yù)防性治療免疫性卵巢早衰

中醫(yī)理論強(qiáng)調(diào)“治未病”。根據(jù)中醫(yī)婦科學(xué)優(yōu)勢，對于免疫性卵巢早衰須“未病趁早防、已病辨證治、不忘調(diào)周論”。早重視、早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，防止POF發(fā)生發(fā)展。其重點(diǎn)在于全面調(diào)理女性各臟器功能，使雌孕激素的分泌水平趨于均衡狀態(tài)，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。

大量臨床和實(shí)驗(yàn)證明補(bǔ)腎中藥參與生殖內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，能提高垂體對下丘腦的反應(yīng)，具有內(nèi)分泌激素樣作用，能提高機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)能力，降低過強(qiáng)的免疫損傷作用，甚至一味藥物亦有增強(qiáng)和抑制的雙重功效，從而促卵泡發(fā)育成熟，改善卵巢的生殖內(nèi)分泌功能[24-28]。張曉金[29]通過對更年期大鼠卵巢功能的研究證實(shí)，補(bǔ)腎藥能促進(jìn)卵巢血管生成，抑制生殖器官細(xì)胞凋亡，保護(hù)卵泡發(fā)育不良顆粒細(xì)胞。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)活血化瘀中藥可緩解卵巢自身免疫性損傷，提高機(jī)體已被削弱的免疫功能，清除殘存的有害免疫產(chǎn)物，并改善卵巢內(nèi)環(huán)境而誘發(fā)排卵。補(bǔ)腎活血中藥可以通過抑制特異性免疫損傷作用，使卵巢內(nèi)殘存的少數(shù)濾泡能得以復(fù)蘇，恢復(fù)部分卵巢功能。胡興文等[30]研究表明補(bǔ)腎活血復(fù)方中藥可以促免疫性卵巢早衰模型小鼠垂體分泌FSH水平，并促卵巢顆粒細(xì)胞膜表面的FSHR表達(dá)量明顯增加，提高卵巢組織對FSH的反應(yīng)性。“經(jīng)水為患，有因脾虛而不能生血者”；“腎為先天之本，脾胃后天之本”。李秀華[31]認(rèn)為健脾補(bǔ)腎方可以調(diào)節(jié)女性的內(nèi)分泌及免疫功能，恢復(fù)部分卵巢功能，對免疫性卵巢早衰有預(yù)防及治療作用?！芭映２蛔阌谘?，有余于氣”，陰虛陽亢、心腎不交者常用黃連阿膠湯[32]?！澳I藏精，精化血”，益腎填精法可使精充血旺，卵巢得以濡潤、滋養(yǎng)，改善免疫性POF的臨床癥狀，甚至使早衰的卵巢重振生機(jī)[33]。夏桂成教授倡導(dǎo)補(bǔ)腎調(diào)周法[34]，經(jīng)前期疏肝行氣，溫腎助陽緩解經(jīng)前期綜合癥狀；經(jīng)行期治以調(diào)理沖任、通經(jīng)活血使氣血通暢，月經(jīng)按時滿溢；經(jīng)后期予滋陰養(yǎng)血、補(bǔ)腎填精恢復(fù)陰精水平；經(jīng)間期出現(xiàn)錦絲狀白帶時，則以滋腎助陽，調(diào)氣和血，改善患者排卵功能，治療神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)紊亂的POF患者臨床療效滿意。

4 展望

近年來，免疫性POF發(fā)病率雖高，但由于病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)理尚不明確，早期發(fā)現(xiàn)并診斷為免疫性POF的患者甚少，因此深入探索其發(fā)病機(jī)制的同時，尋求有效的中醫(yī)治療方案是防治此病的關(guān)鍵。中醫(yī)“心—腎—子宮軸”的整體理論進(jìn)一步詮釋了“補(bǔ)腎活血法”對生物—心理—社會醫(yī)學(xué)模式下現(xiàn)代女性心因性卵巢損害的早期干預(yù)作用，中醫(yī)“辨證論治”個體化理論從不同視角強(qiáng)調(diào)“補(bǔ)腎活血法”是貫穿中醫(yī)多靶點(diǎn)治療免疫性卵巢早衰的主線，中醫(yī)“治未病”這一經(jīng)典理論更加深入顯現(xiàn)“補(bǔ)腎活血法”靈活運(yùn)用治療高危人群免疫功能下降的亞健康狀態(tài)。通過近年來有關(guān)“補(bǔ)腎活血法”防治免疫性POF的相關(guān)研究，雖然深刻認(rèn)識本病的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)歸，但是具體機(jī)制仍不明確，臨床療效仍需肯定，因此，婦科臨床及科研工作者仍需共同努力，深入認(rèn)識，制定完善的免疫性POF管理規(guī)范，爭取為女性生殖健康事業(yè)做出更大貢獻(xiàn)。

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(本文編輯：秦楠)

Theresearchprogressoftonifyingkidneyandactivatingbloodinpreventingtheautoimmuneprematureovarianfailure

CHENSi,WANGPei-juan.

ThefirstclinicalmedicalcollegeofNanjingUniversityofChineseMedicine，Nanjing210023，ChinaCorrespondingauthor:WANGPei-juan,E-mail:pjwang@vip.sohu.com

The pathogenesis of premature ovarian failure is closely related to immunity. In-depth understanding and early detecting autoimmune premature ovarian is the key to the prevention and treatment of the disease. A series of disadvantages exists in present hormone treatment., This paper aims to expound the occurrence, development and outcome of autoimmune premature ovarian failure from perspectives of the Chinese‘heart-kidney-uterine axis’holistic theory, ‘treatment based on syndrome differentiation ’system, ‘preventive treatment’ideology and so on .

The autoimmune premature ovarian failure; Tonifying kidney and activating blood;Research progress

康緣中醫(yī)藥科技創(chuàng)新基金(HZ0811KY)

210023 南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院[陳思(碩士研究生)]；江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院婦產(chǎn)科(王佩娟)

陳思(1988- )，女，2011級在讀碩士研究生。研究方向：生殖內(nèi)分泌。E-mail：chensi8828@163.com

王佩娟(1961- )，女，教授，碩士生導(dǎo)師。研究方向：生殖內(nèi)分泌。E-mail：pjwang@vip.sohu.com

R271.9

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2014.03.022

2013-09-30)