馬紅，施漪雯

·專家論壇·

肝硬化腹水治療進(jìn)展

馬紅，施漪雯

肝硬化；腹水；治療；進(jìn)展

腹水是指超過正常生理范圍（200ml）的液體在腹腔內(nèi)積聚，是肝硬化最常見的并發(fā)癥之一。腹水的出現(xiàn)預(yù)示著肝硬化進(jìn)入失代償期，提示預(yù)后不良，影響患者的生存質(zhì)量。約50%代償期肝硬化患者將在10年內(nèi)發(fā)生腹水，約44%腹水患者于5年內(nèi)死亡[1]。及時(shí)、規(guī)范的治療可以有效提高患者生存率。近年來，國(guó)內(nèi)外對(duì)腹水的控制和治療有了不少被證明有效的新經(jīng)驗(yàn)。

1 治療分類

2012年美國(guó)肝臟病研究協(xié)會(huì)（AASLD）肝硬化腹水指南建議將腹水治療分為三線治療，強(qiáng)調(diào)了病因治療和對(duì)生活方式的控制，同時(shí)建議對(duì)腹水患者慎用非甾體類抗炎藥、作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的藥物和β受體阻斷劑。

2 一線治療

2.1 病因治療對(duì)于肝硬化腹水患者，治療及控制原發(fā)病十分重要。失代償期乙型肝炎肝硬化的有效抗病毒治療仍可一定程度上恢復(fù)肝功能、提高生存率[2]。戒酒是幫助酒精性肝硬化患者控制肝損傷的關(guān)鍵，及早戒酒可以逆轉(zhuǎn)門脈高壓和鈉潴留[3]。巴氯芬可以有效幫助酒精性肝硬化患者延長(zhǎng)戒酒時(shí)間[4]。

2.2 限制鈉鹽之爭(zhēng)肝硬化腹水患者存在不同程度的水鈉代謝紊亂，鈉的增加會(huì)導(dǎo)致水潴留，從而加重腹水。限鈉飲食可以加速腹水消退，因此是腹水患者常規(guī)治療措施之一。最新的指南、共識(shí)也認(rèn)為應(yīng)限制鈉鹽的攝入（80～120 mmol/d）。但是，過度限鈉對(duì)營(yíng)養(yǎng)狀況不利，且合并低鈉血癥的患者對(duì)利尿劑敏感性降低，有發(fā)生肝性腦病的風(fēng)險(xiǎn)[5]。曾有文章指出，在使用利尿劑的同時(shí)不限制鈉鹽的攝入，將提高腎血流灌注，改善低鈉血癥，對(duì)利尿和腹水的減輕有利[6]。國(guó)內(nèi)研究也有類似結(jié)論[7]，但仍缺乏高質(zhì)量證據(jù)明確是否限鈉與患者生存獲益的關(guān)系。

2.3 營(yíng)養(yǎng)支持終末期肝病患者往往營(yíng)養(yǎng)狀況不良，限鈉可能影響供能物質(zhì)的攝入，導(dǎo)致合成代謝不足，而營(yíng)養(yǎng)狀況被認(rèn)為是影響終末期肝病患者預(yù)后的重要因素，因此額外的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充對(duì)于腹水患者十分必要。一項(xiàng)納入了37個(gè)試驗(yàn)的薈萃分析顯示，口服補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可以減少肝硬化患者的腹水發(fā)生率（RR 0.57，95%CI 0.37～0.88）[8]。對(duì)于大量腹穿放液（LVP）術(shù)后患者，腸外營(yíng)養(yǎng)比口服營(yíng)養(yǎng)更能降低病死率[9]。

2.4 利尿措施肝硬化腹水患者鈉潴留主要是由于近端和遠(yuǎn)端腎小管鈉重吸收增加，而非鈉濾出減少，因此醛固酮拮抗劑比袢利尿劑在腹水治療中更有效。國(guó)際腹水俱樂部指南建議以螺內(nèi)酯為首選，呋塞米等作為輔助治療。有學(xué)者建議，單用螺內(nèi)酯在中等量腹水的門診患者治療中安全、便捷[10]。螺內(nèi)酯起效緩慢。Angeli P et al發(fā)現(xiàn)醛固酮拮抗劑與呋塞米聯(lián)用治療中等量腹水的患者比序貫治療更有利[11]。AASLD腹水指南推薦螺內(nèi)酯與呋塞米聯(lián)用，而歐洲肝臟病協(xié)會(huì)（EASL）指南僅對(duì)難治性腹水推薦了上述兩藥的聯(lián)用。

即使采用了限鈉和以上利尿劑的治療，仍有20%～30%患者會(huì)發(fā)生利尿劑抵抗，而且應(yīng)用這兩種利尿劑有發(fā)生腎功能不全等副作用的風(fēng)險(xiǎn)。呋塞米可能會(huì)導(dǎo)致低鉀、低氯性堿中毒和低鈉血癥以及血容量不足的潛在風(fēng)險(xiǎn)；長(zhǎng)期使用螺內(nèi)酯存在男性乳房發(fā)育的副作用。

對(duì)于部分利尿劑抵抗的腹水患者，有報(bào)道靜脈注射甘露醇可以初步動(dòng)員腹水，但長(zhǎng)期效益不明[12]。Abecasis R et al證實(shí)托拉塞米治療腹水有效[13]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，用托拉塞米替換速尿之后，能獲得更好的療效[14]。阿米洛利、布美他尼等也用于腹水治療，但費(fèi)用昂貴，必要時(shí)可以應(yīng)用這些藥物作為替代治療的選擇。

3 大量腹水的管理

3.1 腹穿放液腹穿大量放液術(shù)（Large volume paracentesis，LVP）治療張力性腹水已被廣泛接受，因?yàn)樵撝委煱踩行?，并發(fā)癥發(fā)生率低，能有效降低腹水住院患者病死率[15]。但是，大量放腹水后可引起急性嚴(yán)重的血容量下降、肝性腦病、腎功能衰竭、電解質(zhì)紊亂等一系列嚴(yán)重的并發(fā)癥，且術(shù)后腹水可很快重新積聚。因此，放液術(shù)后進(jìn)行膠體擴(kuò)容十分必要。大量放腹水聯(lián)合靜脈輸注白蛋白是治療肝硬化張力性腹水的一種快速、安全和有效的方法。

3.2 膠體替代白蛋白擴(kuò)充血容量以及恢復(fù)血漿膠體滲透壓的療效已得到確證，并且可以預(yù)防LVP后腎功能衰竭和循環(huán)功能障礙的發(fā)生。EASL指南肯定了白蛋白在治療和預(yù)防并發(fā)癥中的應(yīng)用，但因?yàn)槠浒嘿F的價(jià)格，AASLD認(rèn)為在初發(fā)腹水中的應(yīng)用尚需進(jìn)一步分析。

人重組白蛋白與人白蛋白在功能和結(jié)構(gòu)上類似，由于其更高的純度和安全性受到重視。早在1998年Satoshi H et al在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了人重組白蛋白對(duì)于肝硬化腹水的可能療效[16]。Nakamura T et al在一項(xiàng)前瞻性分析中發(fā)現(xiàn)，使用人重組白蛋白之后，患者血清腎素質(zhì)量濃度有顯著的降低[17]。在Kasahara A的試驗(yàn)中，人對(duì)重組白蛋白表現(xiàn)出良好的耐受性，治療后患者有顯著的血漿白蛋白質(zhì)量濃度上升和體質(zhì)量下降[18]。因此，人重組白蛋白有望取代人血白蛋白用于肝硬化腹水患者的治療。

對(duì)于其他擴(kuò)容劑如右旋糖酐，尚未有證據(jù)證明其擴(kuò)容效果優(yōu)于白蛋白，特別是對(duì)于大量腹水患者。

4 頑固性腹水

對(duì)頑固性腹水的定義已基本達(dá)成了一致：即1，對(duì)飲食限鈉和大劑量（螺內(nèi)酯400 mg/d和呋塞米160 mg/d）利尿劑的治療不敏感；2，治療性腹腔穿刺術(shù)后腹水迅速?gòu)?fù)發(fā)，發(fā)生顯著的利尿劑相關(guān)副作用。頑固性腹水在一線治療基礎(chǔ)上可能需要增加以下措施：

4.1 普坦類藥物Vaptans普坦類藥物是非肽類血管加壓素受體拮抗劑，分為非選擇性拮抗劑、V1受體拮抗劑和V2受體拮抗劑，能促進(jìn)水的排泄但不影響電解質(zhì)排泄[19]，用于治療低鈉血癥，促進(jìn)腹水消退。一項(xiàng)納入了12項(xiàng)試驗(yàn)共2266例患者的薈萃分析顯示，普坦類藥物（包括tolvaptan,satavaptan和lixivaptan）能提升血清鈉水平，減輕體質(zhì)量，降低穿刺放液術(shù)的頻率，但在病死率、肝性腦病發(fā)生率、SBP發(fā)生率方面與對(duì)照組無明顯差異，不良反應(yīng)增加，因此并不支持在肝硬化患者中的常規(guī)使用[20]。

4.1.1 托伐普坦（Tolvaptan）托伐普坦是目前唯一獲批的普坦類藥物。Okita K et al發(fā)現(xiàn)托伐普坦劑量依賴性地降低體質(zhì)量和腹圍，改善腹水和水腫，顯示了強(qiáng)大的促排水效果[21]。7.5 mg/d是安全可耐受并且療效良好的劑量[22]。Sakaida I通過一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)認(rèn)為，對(duì)于肝性水腫和腹水的治療，在利尿劑的基礎(chǔ)上加用托伐普坦療效顯著[23]，因此這可能是治療伴有低鈉血癥的腹水患者的新選擇。

4.1.2 沙他普坦（Satavaptan）經(jīng)過沙他普坦短期治療，腹水患者體質(zhì)量顯著減輕，小劑量用藥即可減輕復(fù)發(fā)，但存在血肌酐升高等不良反應(yīng)。低鈉血癥與肝性腦病的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[5]，但是Watson H的一項(xiàng)納入了1200例患者的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，沙他普坦并不降低肝性腦病的發(fā)病率[24]。他還發(fā)現(xiàn)，在以LVP作為終點(diǎn)的試驗(yàn)中，使用沙他普坦的患者病死率更高。因此，沙他普坦對(duì)肝硬化的長(zhǎng)期管理可能沒有益處。另外，由于沙他普坦可致高病死率，被要求提前終止研究，未獲FDA批準(zhǔn)。

4.2 其他血管緊張素拮抗劑特利加壓素（Terlipressin）是加壓素的前體藥物，通過內(nèi)臟血管收縮從而降低門靜脈壓，但作用時(shí)間較短。有學(xué)者報(bào)道了特利加壓素改善腎功能，促進(jìn)腹水患者的尿鈉排泄的作用[25]。有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明特利加壓素與白蛋白一樣可以有效預(yù)防腹穿放液術(shù)后的患者血液動(dòng)力學(xué)改變[26]。而且，特利加壓素在降低普通腹水患者腹圍、腹水深徑和尿量方面優(yōu)于托拉塞米，因此可以是一種替代方案[27]。

此外，奧曲肽可使腎素和醛固酮分泌明顯減少，對(duì)頑固性腹水有利尿反應(yīng)，氯沙坦作用于AT-Ⅱ1型受體，抑制RAAS活性，已經(jīng)有試驗(yàn)證明其可提高腎功能，促進(jìn)尿鈉排泄[28]，也用于肝硬化腹水的治療。

4.3 作用于腎上腺素受體的藥物米多君在體內(nèi)代謝形成脫甘氨酸米多君，作為一種α1腎上腺素受體激動(dòng)劑，能升高血壓，提高腎血流量，從而增加尿量，提高平均動(dòng)脈壓[29]。米多君在降低腎素水平方面比奧曲肽更有效[30]。在短期應(yīng)用米多君后，尿鈉排泄增加，全身血流動(dòng)力學(xué)即可獲得改善[31]。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，米多君聯(lián)合呋塞米、螺內(nèi)酯，結(jié)合LVP補(bǔ)充白蛋白，在改善全身血流動(dòng)力學(xué)方面，優(yōu)于無米多君的治療[32]。國(guó)際腹水俱樂部的一項(xiàng)前瞻性研究顯示，米多君與長(zhǎng)效奧曲肽、白蛋白聯(lián)用，可以使腎素和醛固酮水平降低，減少腹水[33]。不過也有報(bào)道認(rèn)為，聯(lián)用奧曲肽和米多君用于LVP后預(yù)防復(fù)發(fā)效果并不理想[34]。

β-受體阻斷劑在腹水患者中的應(yīng)用早有爭(zhēng)議。多個(gè)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于頑固性腹水患者，使用普萘洛爾明顯降低1a生存率[35，36]，其原因可能是由于心輸出量增加，平均動(dòng)脈壓下降，重要器官灌注減少，發(fā)生氮質(zhì)血癥、肝腎綜合征和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加[37]。2014年EASL已經(jīng)對(duì)其在終末期肝硬化和頑固性腹水患者中的應(yīng)用發(fā)出了警告[38]。

5 其他措施

5.1 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體支架分流術(shù)（TIPS）TIPS可降低門靜脈壓，被證實(shí)可有效地控制腹水復(fù)發(fā)。在短期內(nèi)，TIPS可使心輸出量、右心房壓及肺動(dòng)脈壓增高，引起全身血管阻力及有效動(dòng)脈血容量降低[39]。

有多個(gè)薈萃分析評(píng)價(jià)了TIPS相對(duì)于LVP的療效，發(fā)現(xiàn)TIPS有效控制了腹水，延緩腹水再發(fā)時(shí)間，改善了患者的生存質(zhì)量,但對(duì)病死率改善沒有幫助[40～43]，而且，它可引起肝性腦病也需引起足夠重視。

5.2 腹腔分流與回輸對(duì)于一般治療無效、LVP術(shù)后很快復(fù)發(fā)的難治性腹水患者，腹腔靜脈分流術(shù)提供了一個(gè)選擇。除了直接將腹水回輸，超濾濃縮回輸降低了相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。與腹水濃縮回輸靜脈相比，回輸腹腔可在短時(shí)間內(nèi)大量清除腹水而不改變血壓、中心靜脈壓，且可降低肝硬化患者肝靜脈楔壓，避免了可能出現(xiàn)的上消化道出血和肺水腫[44]。但以上方法都存在各自的缺陷，裝置需進(jìn)一步改善，尚缺乏臨床推廣使用的證據(jù)。

5.3 肝移植2014年3月，AASLD和美國(guó)移植學(xué)研究學(xué)會(huì)（ATS）共同發(fā)布《成人肝移植評(píng)估指南》指出，肝硬化患者一旦出現(xiàn)腹水等并發(fā)癥，應(yīng)該考慮肝移植評(píng)估[45]。對(duì)于常規(guī)藥物治療無效的患者，21%將在6個(gè)月內(nèi)死亡。由于大部分慢性肝臟疾病很少可逆，出現(xiàn)腹水之時(shí)，患者最好轉(zhuǎn)行肝移植評(píng)估而不是長(zhǎng)時(shí)間藥物治療。但是，在名單中漫長(zhǎng)的等待和昂貴的費(fèi)用使眾多腹水患者與肝移植失之交臂。

總之，規(guī)范化的治療可以給肝硬化腹水患者的生存質(zhì)量帶來改觀，針對(duì)不同的肝硬化腹水患者，除了常規(guī)治療，應(yīng)制定個(gè)性化的診療策略，可以減輕患者痛苦，延長(zhǎng)存活時(shí)間，一定程度上減少其他并發(fā)癥的發(fā)生。

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（收稿：2014-04-28）

（校對(duì)：陳從新）

Optimal management of patients with liver cirrhosis and ascites

Ma Hong,Shi Yiwen.Centre of Liver Dis-eases,Friendship’s Hospital,Affiliated to Capital Medical University,Beijing 100050

Liver cirrhosis;Ascites;Therapy;Pregress

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.04.003

100050北京市首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心

馬紅，女，47歲，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，研究員，碩士生導(dǎo)師。現(xiàn)任首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心副主任，中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)秘書長(zhǎng)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)北京分會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)肝纖維化學(xué)組委員兼秘書，北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)委員。E-mail：mahongmd@aliyun.com