茅益民

·述評·

重視藥物性肝損傷的臨床研究*

茅益民

藥物性肝損傷；臨床研究；發(fā)病機制

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）可引起幾乎目前已知所有的急性、亞急性和慢性肝損傷類型。其臨床表型復雜，輕者僅表現(xiàn)為輕中度的血清肝酶升高，重者可導致肝衰竭，甚至死亡。由于涉及的藥物、植物藥和膳食添加劑種類繁多，而即使同一種藥物在不同人群中應用導致肝損傷的特點也不盡相同。因此，復雜的藥物種類導致的不同肝損傷類型和人群的異質性，決定了針對DILI的臨床和轉化醫(yī)學研究具有極大的挑戰(zhàn)性。

Kaplowitz提出的具有里程碑意義的上游和下游假說為闡明DILI的發(fā)病機制給出了明確的框架和方向[1]。具有藥物特異性的導致肝臟受到最初打擊的上游事件，以及隨之激發(fā)的肝細胞損傷與保護途徑間失衡構成的下游事件是此假說的核心。在此基礎上，Russman et al[2]認為遺傳和環(huán)境因素也在DILI發(fā)病機制中起重要作用。另外，適應性免疫在DILI發(fā)病中的重要作用也日益受到關注，并被認為是導致DILI的最終共同事件?？v觀目前關于DILI發(fā)病機制方面的研究，盡管在藥物代謝、肝細胞死亡機制和相應的信號傳導調控途徑、線粒體功能損傷、免疫損傷、遺傳和環(huán)境因素等方面做了一些探索性的研究，也取得了一些進展，發(fā)現(xiàn)了與發(fā)病機制可能相關的一些潛在的生物標記，如具有肝臟特異性的miR-122、反映細胞凋亡的Ⅱ型細胞骨架角蛋白（keratin）18（CK-18）、與肝臟炎癥相關的高遷移率組B1蛋白（HMGB1）等[3～7]，但目前的研究結果可能只是我們了解DILI發(fā)病機制的冰山一角。對更多關于特異性上游事件和非特異性下游事件更深入的基礎研究應擺上議事日程，這些研究應關注導致DILI發(fā)生的特異性上游事件和非特異性下游事件發(fā)生的條件、啟動和激發(fā)進一步肝損傷的信號傳導及調控模式、上下游事件間內(nèi)在的關聯(lián)等。同時，也應關注到不同病因導致肝損傷的共性問題和藥物引起肝損傷的個性問題。只有這樣，我們才有可能了解到較為全面的、系統(tǒng)的DILI發(fā)病機制，為預防DILI的發(fā)生和明確靶向治療提供理論依據(jù)。

哪些人是發(fā)生DILI的高風險人群或哪些人發(fā)生嚴重DILI的風險更高？我們是否能找出一些生物標志物來對其進行預測？這些都是具有臨床實際價值的問題。因此，探索新的DILI生物標志物是全球DILI研究領域的熱點，真正具有臨床意義的生物標志物不僅可以對DILI易感性和發(fā)生風險進行預測，早期篩查對特定藥物可能的易感者、適應者和耐受者，而且對建立DILI診斷、評估其預后，都具有重要的價值。美國藥物性肝損傷臨床協(xié)作網(wǎng)（US-DILIN）和歐洲學者經(jīng)過十余年的努力，針對不同藥物引起的DILI已積累了一定數(shù)量的血液、尿液、組織等生物樣本，建立了生物樣本庫，并在此基礎上聯(lián)合開展了一些關于生物標志物的研究。從遺傳背景層面預測特定個體對某種藥物肝毒性的易感性，可以幫助我們早期識別高風險人群，如目前發(fā)現(xiàn)的人類白細胞抗原（HLA）基因多態(tài)性與特定人群對一些藥物引起肝毒性的易感性增加相關[8，9]。應用氟氯西林的患者HLA B*5701位點發(fā)生突變，則發(fā)生DILI的風險可提高80倍[10]。然而，歐美共同合作開展的783例涉及200種藥物的全基因關聯(lián)研究（GWAS），在排除氟氯西林和阿莫西林/克拉維酸鉀（augmentin）的人群后，卻并未發(fā)現(xiàn)哪個基因位點與其他各種藥物引起的DILI相關。因此，建議今后的GWAS研究應該對每一種藥物單獨開展。盡管研究取得了一定的進展，但這些生物標志物能否用于臨床，尚需大樣本、設計良好的臨床研究驗證。此外，今后針對不同藥物肝毒性的GWAS研究，還將面臨著巨大的挑戰(zhàn)，這種挑戰(zhàn)不僅僅是檢測技術，更是臨床信息全面的大型生物樣本庫的建立。只有這樣，才能針對不同藥物的肝毒性找到足夠的樣本量以開展相應的研究。

DILI的診斷是一個臨床極具挑戰(zhàn)性的世界性難題。建立DILI診斷的必備條件是首先需確認肝損傷的存在。其次，經(jīng)因果關系判定肝損傷歸因于可疑藥物的應用而非其他病因[11]。盡管是看似簡單的兩個必備條件，但其間隱藏了很多的挑戰(zhàn)和爭議，如反映肝損傷的生物標志物谷丙轉氨酶（ALT）的正常值究竟應該是多少、γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）是否應作為藥物引起的膽汁淤積型肝損傷的生物標志物、如何進行因果關系判定等。RUCAM（Roussel-Uclaf Causality Assessment Method）量表和US-DILIN的結構性專家診斷程序（structured expert opinion process，SEOP）是目前評估DILI因果關系的主要方法，但因各自的局限性，其適用性或哪種方法更好，一直存有爭議。盡管SEOP被認為是疑似患者確診的“金標準”，但因難在臨床實踐中推廣，即使在新近發(fā)布的ACG的DILI指南中都明確不推薦應用于臨床[12]。RUCAM量表存在再激發(fā)的權重過重、對酒精等參數(shù)的界定不明確、靈活性和重復性差等[13]缺陷，雖然不宜作為DILI的唯一診斷工具，但基于目前的現(xiàn)狀，RUCAM量表仍可提供一種診斷框架，指導疑似患者的評估。發(fā)展新的量表或評估系統(tǒng)，改善目前方法的局限性，增加普適性和可操作性，是今后DILI研究領域重要的任務。當然，今后如果能夠找到更好的診斷DILI的生物學標志物，可能會使目前充滿爭議的所有評估方法黯然失色[14]。由于DILI可表現(xiàn)為目前已知所有的肝損傷類型，臨床上需與眾多的常見肝臟疾病如病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪肝等進行鑒別診斷，基于詳細詢問病史、血液生化學檢查、影像學檢查和肝組織學檢查等合理應用的排除性診斷，是目前DILI診斷的基本策略。如何在慢性肝病背景上建立DILI的診斷是另一個具有挑戰(zhàn)性的話題。總之，DILI的診斷不只是一種科學，更是一門藝術。

作為促進DILI基礎和臨床研究長期計劃的一部分，2012年10月1日，美國國家糖尿病、消化和腎病研究所（NIDDK）的肝病研究院與美國國家醫(yī)學圖書館（NLM）合作創(chuàng)立的LiverTox網(wǎng)站（www. livertox.nih.gov）正式發(fā)布，包括了肝損傷相關藥物近700種[15]。至今，LiverTox已達到每月240萬人次的點擊量和每月超過18萬人的訪問量。LiverTox的成功運行已成為2013年度全球DILI研究領域進展的重要部分，并在2013年的美國肝病學會年會上被特別介紹。中國DILI的專業(yè)網(wǎng)絡平臺HepaTox網(wǎng)站（www.hepatox.org）也于2014年6月14日在上海正式發(fā)布運行，并免費對臨床醫(yī)生、研究人員和公眾開放，網(wǎng)站收集了肝損傷相關藥物400余種。HepaTox網(wǎng)站可為專業(yè)和非專業(yè)人士提供大量關于DILI的知識和信息，為公眾和臨床醫(yī)護人員提供自發(fā)報告DILI的平臺。DILI電子信息化平臺的構建是建立DILI大數(shù)據(jù)的基礎，對推動DILI的臨床和轉化醫(yī)學研究，并最終改善DILI的診斷和治療，建立中國藥物性肝損傷的預警，都具有極其重要的意義。但顯然挑戰(zhàn)也是巨大的，如何有效地運行和管理，如何通過電子信息化平臺建立真正的大數(shù)據(jù)，是我們必須思考的問題。政府、醫(yī)療專業(yè)人士、醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)和公眾的共同重視、關注和支持是推進此平臺建設的基礎。

DILI治療的關鍵是停用引起肝損傷的可疑藥物。由于具有良好的安全性且在早期昏迷患者中獲得了一些有效的證據(jù)，ACG指南在藥物治療中僅對藥物引起的成人急性肝衰竭（ALF）推薦使用N-乙酰半胱氨酸（NAC）[12]。值得關注的是在US-DILIN中，有近30%的患者接受熊去氧膽酸（UDCA）的臨床研究，提示UDCA可能對部分DILI患者具有潛在的治療價值，期待這些研究結果能真正轉化為臨床的治療手段。反觀國內(nèi)，保肝降酶藥種類繁多，除極少數(shù)開展了一些針對DILI的相對嚴謹?shù)难芯客?，大多未在DILI領域建立真正的有效證據(jù)。因此，加強針對DILI的設計良好、有足夠樣本量的隨機對照干預性臨床研究，建立高質量的證據(jù)論據(jù)，也是今后發(fā)展的重要方向。

迄今為止，盡管在DILI研究領域取得了一定的進展，但我們對DILI的認知尚十分有限，包括其確切的發(fā)病機制、預測疾病發(fā)生和進展的生物標志物、臨床診斷/鑒別診斷、干預措施及策略等都還有待研究。而且，ACG關于DILI指南所有的推薦均為“低水平證據(jù)”或“非常低水平證據(jù)”，說明基于DILI的臨床研究尚存在很多問題。這樣，也鞭策我們開展更多高質量的DILI臨床研究，為DILI患者提供最佳的預防和治療建議及科學的管理。

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（收稿：2014-08-22）

（校對：陳從新）

Drug-induced liver injury:diagnosis，management and the challenge

Mao Yimin

Drug-induced liver injury;Clinical study；Pathogenesis

's address】Department of Gastroenterology，Institute of Digestive Diseases，Affiliated Renji Hospital，Jiaotong University of Medical School，Shanghai 200001.E-mail:maoym11968@163.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.06.001

國家“十二五”科技重大專項（2012ZX09303-001/ 2012ZX09401004）

200001上海市上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院上海市消化疾病研究所/消化內(nèi)科

茅益民，男，主任醫(yī)師，教授，仁濟醫(yī)院國家藥物臨床研究中心副主任，上海市脂肪性肝病診治研究中心副主任，國家科技部“十一五”和“十二五”重大專項課題評審首席專家。目前主要學術任職包括：中國醫(yī)師學會脂肪肝專家委員會副主任委員，中華醫(yī)學會臨床藥學分會全國委員，中華醫(yī)學會肝病學分會全國委員，中華醫(yī)學會肝病學分會藥物性肝病學組副組長，中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組委員兼秘書，上海市醫(yī)學會肝病學會副主任委員。擔任《肝臟》、《中國藥物評價》雜志副主編和國內(nèi)外10余種雜志審稿人或編委。長期從事消化、肝病的臨床和科研工作。共發(fā)表SCI或統(tǒng)計源核心期刊收錄論著和專家論壇100余篇。獲2010年上海市科技進步一等獎和2011年度國家科技進步二等獎等。為《中毒與藥物性肝病》副主編，參編專著十余部。E-mail:maoym11968@163.com