左黎昀,甄 琪,李 玲

（1.山西大同大學(xué)呼吸病與職業(yè)病研究所，2.山西大同大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山西大同037009；3.山西大同大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，山西大同037009；）

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與血糖異常研究進(jìn)展

左黎昀1，2,甄 琪3,李 玲3

（1.山西大同大學(xué)呼吸病與職業(yè)病研究所，2.山西大同大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山西大同037009；3.山西大同大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，山西大同037009；）

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea—hypopnea syndrome OSAHS)是常見的睡眠呼吸疾病，可以引起包括血糖改變?cè)趦?nèi)的一系列全身病理生理改變。有很大比例2型糖尿病患者合并此病，多項(xiàng)研究顯示二者在發(fā)病機(jī)制上互相關(guān)聯(lián)，病程進(jìn)展上互相促進(jìn)，而發(fā)現(xiàn)和治療OSAHS可以改善患者血糖水平。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)；血糖異常；打鼾

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是指睡眠狀態(tài)中上呼吸道阻塞，氣道阻力增加導(dǎo)致低通氣或呼吸中斷。由于間歇性缺氧和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，引起反復(fù)發(fā)作的低氧血癥和高碳酸血癥，并可導(dǎo)致靶器官受損如冠心病、高血壓、糖尿病等嚴(yán)重并發(fā)癥，兒童患有OSAHS可影響生長發(fā)育[1]。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示在人群中有3.5%～4.8%表現(xiàn)出OSAHS癥狀，男性患病者多于女性[2]。臨床表現(xiàn)為睡眠時(shí)打鼾，夜間多動(dòng)不安甚至憋醒，而在白天則感覺疲倦乏力、嗜睡，嚴(yán)重者個(gè)性發(fā)生變化，家庭和社會(huì)生活受到影響。有研究表明OSAHS是多種全身疾患如糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1 OSAHS與血糖異常并存情況

OSAHS與血糖異常的臨床并存率較高，在一項(xiàng)OSAHS和血糖異常情況的橫斷面研究中[3]，發(fā)現(xiàn)糖尿病患病率在OSAHS患者中高達(dá)17.7%(非OSAHS者患病率僅為4.7%)，隨訪4年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在原非糖尿病的OSAHS患者，糖尿病發(fā)病率高至20%。，在2型糖尿?。═2DM）患者中OSAS的發(fā)病率為36%～60%，遠(yuǎn)高于OSAS在一般人群的發(fā)病率[4]。Botros等對(duì)1 233例患者的隊(duì)列研究表明，在校正性別、年齡、種族、空腹血糖和體質(zhì)量指數(shù)后，OSAHS的嚴(yán)重程度與T2DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[5]。大量調(diào)查結(jié)果顯示，OSAHS患者大多有糖耐量受損及胰島素抵抗的病理改變，而且糖代謝紊亂程度與OSAHS病情嚴(yán)重程度成正相關(guān)。正常情況下，胰島β細(xì)胞在胰島素敏感度下降的時(shí)候會(huì)分泌更多的胰島素進(jìn)行代償，而OSAHS患者由于胰島細(xì)胞功能異常不會(huì)出現(xiàn)代償性胰島素分泌。與正常人相比，輕、中、重度OSAHS患者胰島素敏感程度分別下降26.7%，36.5%，43.7%[6]。糖化血紅蛋白水平分別上升了1.49%,1.93%,3.96%[3]。在2型糖尿病中約有60%存在OSAHS。隨著OSAHS病情嚴(yán)重程度的增加，控制血糖藥物用量也逐漸增加。OSAHS可獨(dú)立于年齡，遺傳，肥胖等因素作用于糖尿病，并可加速其并發(fā)癥如動(dòng)脈硬化和脂質(zhì)代謝異常的發(fā)生發(fā)展，增加糖尿病病死率。經(jīng)過持續(xù)正壓通氣治療OSAHS后，部分合并糖尿病患者3餐后1 h血糖水平和糖化血紅蛋白值顯著下降，胰島素抵抗減弱。

2 OSAHS引起2型糖尿病的機(jī)制

2.1 肥胖

大部分學(xué)者認(rèn)為，肥胖是阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣征合并2型糖尿病常見的危險(xiǎn)因素。Alam I等[7]研究表明，與糖代謝異常相關(guān)的激素由內(nèi)臟脂肪組織分泌，對(duì)碳水化合物代謝產(chǎn)生直接有害的影響，間歇性缺氧和睡眠片段被認(rèn)為是OSAHS對(duì)血糖控制影響的2個(gè)關(guān)鍵的后果。肥胖可降低胰島素敏感性，從而減少胰島素受體數(shù)量，并降低對(duì)受體的親和力，引起胰島素抵抗，導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生。而糖尿病病人常體形肥胖，在其脖頸處有大量脂肪堆積，可使上氣道變窄，增加OSAH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。

2.2 交感神經(jīng)系統(tǒng)激活

交感神經(jīng)系統(tǒng)在葡萄糖和脂肪代謝的調(diào)節(jié)作用中發(fā)揮著核心作用。OSAH患者在睡眠期間，為了應(yīng)對(duì)呼吸暫停和缺氧，交感神經(jīng)系統(tǒng)反復(fù)激活，兒茶酚胺分泌增加，致使肝糖原釋放增多，血糖升高[9]。Schmoller等[10]的研究結(jié)果顯示，長期的間歇性缺氧和睡眠片段化還可對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的功能造成影響，CAPA治療對(duì)這種影響具有療效。

2.3 缺氧

OSAHS患者在睡眠中因上氣道梗阻的反復(fù)發(fā)生，表現(xiàn)出間斷性的低氧，促使糖異生，血糖升高。并且，長時(shí)間的低氧血癥造成許多激素異常分泌，根據(jù)暴露間歇性缺氧嚙齒動(dòng)物清醒時(shí)間的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，缺氧可致胰島素敏感性明顯降低[11]，直接引起胰島素抵抗，使葡萄糖耐受不良，血糖進(jìn)一步升高。而高糖毒性和其他病變可導(dǎo)致腦細(xì)胞缺氧，損傷呼吸中樞，影響呼吸運(yùn)動(dòng)，進(jìn)而發(fā)生OSAHS。2型糖尿病患者中還存在著微血管和自主神經(jīng)病變，造成上氣道肌肉運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)，導(dǎo)致OSAHS，損傷呼吸系統(tǒng)，引起睡眠呼吸紊亂。且Kabitz HJ[12]等研究表明，糖尿病性多神經(jīng)損傷與呼吸神經(jīng)肌肉功能緊密相關(guān)。

2.4 全身性炎癥

許多研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病和OSAHS中存在低度慢性炎癥標(biāo)志物的升高。有證據(jù)表明，OSAHS患者的炎癥標(biāo)志物升高，提示全身性炎癥是OSAHS影響糖尿病發(fā)展的可能性之一[13]。在很大程度上，造成這些炎癥效果的原因是慢性間歇性低氧，而這種慢性低氧狀態(tài)會(huì)產(chǎn)生過多活性氧?；钚匝蹩膳c白細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)，趨化白細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致炎性反應(yīng)的加重。而炎癥因子的釋放可刺激炎癥細(xì)胞和胰島β細(xì)胞產(chǎn)生自由基，構(gòu)成惡性循環(huán)，加重β細(xì)胞的損傷。炎癥因子還可抑制脂肪和肌肉組織攝取糖類物質(zhì)，以及提高抗胰島素激素水平，從而影響糖代謝[14]。

2.5 脂聯(lián)素與瘦素水平

近年來的研究結(jié)果表明，體內(nèi)的一些內(nèi)分泌因子如脂聯(lián)素和瘦素，是2型糖尿病的致病因素,胰島素抵抗和脂聯(lián)素水平呈負(fù)相關(guān)。Oztürk E等[15]通過對(duì)OSAHS患者和對(duì)照組血清脂聯(lián)素水平對(duì)比，發(fā)現(xiàn)OSAHS患者的血清脂聯(lián)素水平顯著低于對(duì)照組，尤其中重度OSAHS患者脂聯(lián)素水平明顯降低；相關(guān)分析顯示，脂聯(lián)素與最低和平均血氧飽和度正相關(guān)，與AHI呈負(fù)相關(guān)；該研究認(rèn)為脂聯(lián)素水平與OSA病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。在OSAHS合并2型糖尿病患者中，可發(fā)現(xiàn)其瘦素水平增高而脂聯(lián)素水平降低，從而對(duì)糖代謝產(chǎn)生影響[16]。

3 持續(xù)氣道正壓通氣（CAPA）對(duì)2型糖尿病的治療效果

持續(xù)氣道正壓通氣（CAPA)是OSAHS有效治療方法，大量臨床證明，經(jīng)過CAPA治療，OSAHS患者的AHI、微覺醒指數(shù)、低氧血癥、高碳酸血癥都可得到良好改善。但CAPA治療對(duì)血糖異常的調(diào)節(jié)改善目前尚無定論。一項(xiàng)對(duì)61例OSAHS患者進(jìn)行為時(shí)1周的CPAP治療后，口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)（OGTT）證實(shí)其胰島素敏感性上升[17]。CAPA治療改善胰島素敏感性，被認(rèn)為可見于BMI大于30 kg∕m2的肥胖患者，然而一項(xiàng)隨機(jī)交叉對(duì)照研究，在肥胖非糖尿病人群，CPAP治療對(duì)空腹血糖、胰島素水平和胰島素敏感性均無明顯影響[18]

4 小結(jié)

目前研究結(jié)果表明雖然OSAHS和2型糖尿病有各自的發(fā)病機(jī)制，但是又相互聯(lián)系，相互影響。OSAHS可以通過胰島素抵抗等引起糖尿病，2型糖尿病又可以引起多種全身性病理改變，且與OSAHS之間形成惡性循環(huán)。在臨床治療中，在對(duì)OSAHS患者積極治療原發(fā)病的同時(shí)加強(qiáng)血糖和血清脂聯(lián)素水平監(jiān)測(cè)，及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，可以降低其合并2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)2型糖尿病患者加強(qiáng)睡眠呼吸監(jiān)測(cè)，早期發(fā)現(xiàn)并治療并存的OSAHS。對(duì)于具體的更加確實(shí)有效的治療手段，仍需要進(jìn)一步研究。

[1]何權(quán)瀛，陳寶元，張希龍.解讀阻塞性睡眠呼吸暫停與糖尿病專家共識(shí)[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2010,30(8):703-704．

[2]沈華浩.內(nèi)科學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013．

[3]Marshall N S,Wong K K,Phillips C L,et al.Is sleep apnea an independent risk factor for prevalent and incident diabetes in the bus? selton health study?[J].J Clin Sleep Med,2009,5(1):15-20.

[4]Schober A K,Neurath M F,Harsch I A.Prevalence of sleep apnea in diabetic patients[J].Clin Respir J,2011,5(3):165-172.

[5]Botros N,Concato J,Mohsenin V,et al.Obstructive sleep apnea as a risk factor for type 2 diabetes[J].Am J Med,2009,122(12): 1122-1127.

[6]Punjabi N M,Beamer B A.Alterations in glucose disposal in sleepdisordered breathing[J].Am J Respir Crit Care Med，2009,179 (3):235-240.

[7]Alam I,Lewis K,Stephens J W,et al.Obesity,metabolic syndrome and sleep apnoea:all pro-inflammatory states[J].Obes Rev,2007, 8(2):119-127.

[8]張希龍,睡眠呼吸暫停綜合征與糖尿病及代謝綜合征[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志,2007,27(16):1261-1263.

[9]Stamatakis K A,Punjabi N M.Effects of experimental sleep fragmentation on glucose metabolism in normal subjects[J].Chest, 2010,137(1):95-101.

[10]Schmoller A,Eberhardt F,Jauch-Chara K,et al.Continuous positive airway preseure therapy decreases evening cortisol concentra?tions in patients with severe obstructive sleep apnea[J].Metabolism,2009,58:848-853

[11]Iiyori N,Alonso L C,Li J，et al.Intermittent hypoxia causes insulin resistance in lean mice independent of autonomic activity[J]. Am J Respir Crit Care Med，2007，175(8):851-857.

[12]Kabitz H J,Sonntag F,Waller D,et al.Diabetic polyneuropathy is associated with respiratory muscle impaiment in type 2 diabetes [J].Diabetologia,2008,51(1):191-197.

[13]Tasali E,Ip M S.Obstructive sleep apnea and metabolic syndrome:alterations in glucose metabolism and inflammation[J].Proc Am Thorac Soc，2008，5(2):207-217.

[14]Ye X,Yu Z,Li H,et al.Distributions of Creactive protein andits association with metabolic syndrome in middle aged and older Chi?nese people[J].J Am Coll Cardiol,2007,49(17):1798-1805.

[15]Oztürk E,Dursunoglu N,Dursunoglu D,et al.Evaluation of serum adiponectin levels in patients with obstructive sleep apnea syn?drome[J].Turk Kardiyol Dern ars,2012,40(6):505-512.

[16]黃蓉,肖毅,等.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與高血壓及瘦素的關(guān)系[J]．中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào),2010,329(2):157．

[17]Lam J C,Lam B,Yao T J,et al.A randomized controlled trial of nasal continuous positive airway pressure on insulin sensitivity in obstructive sleep apnea[J].Eur Respir J,2010,35(1):138-145.

[18]Coughlin S R,Mawdsley L,Mugarza J A,et al.Cardiovascularand metabolic effects of CPAP in obese males with OSA[J].Eur Respir J,2007,29(4):720-727.

Research Progress of Obstructive Sleep Aapnea-hypopnea Syndrome and Dysglycemia

ZUO Li-jun1,2,ZHENG Qi3,LI Ling3
(1.Institute of Repriatory and Occupational Diseases,Shanxi Datong University,Datong Shanxi,037009; 2.Medical School,Shanxi Datong University,Datong Shanxi,037009; 3.Department of Clinical Medicine of Medical School,Shanxi Datong University,Datong Shanxi,037009)

Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome(OSAHS)is the most important disease of sleep apnea,it has the highest incidence.This syndrome can lead to a series of pathophysiological changes include dysglycemia in the body.A large proportion of the disease combined with type 2 diabetes.A number of studies show that the two diseases connect and affect each other.Detection and treatment can lower blood sugar levels in patients with OSAHS.

obstructive sleep apnea-hypopnea Syndrome;dysglycemia;snore

R587.1

A

1674-0874(2014)04-0037-03

2014-04-02

山西省高等學(xué)校大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練項(xiàng)目[2013275];山西大同大學(xué)校級(jí)科研基金[2010K2]

左黎昀（1975-），女，山西大同人，碩士，副教授，研究方向：糖尿病及其并發(fā)癥。

〔責(zé)任編輯 楊德兵〕