陳吉海 卞茸文 歐陽曉俊 婁青林 俞勻 代玲俐 胡翠寧

·病例報(bào)告·

3例1型糖尿病患者使用磷酸西格列汀療效觀察

陳吉海 卞茸文 歐陽曉俊 婁青林 俞勻 代玲俐 胡翠寧

1型糖尿?。òǔ赡赀t發(fā)型自身免疫性糖尿?。┗颊邽橐葝u素分泌絕對(duì)缺乏的疾病。由于胰島功能差，血糖易受環(huán)境因素影響，而導(dǎo)致血糖的波動(dòng)大，因此1型糖尿病患者的血糖控制一直是臨床難題。

磷酸西格列汀（sitagliptin）屬二基肽原酶（DPP?4）抑制劑，常用于2型糖尿病患者，可以得到良好的臨床療效。但磷酸西格列汀用于1型糖尿病患者，國內(nèi)尚未見報(bào)道。2011年Ellis等將磷酸西格列汀用于成人1型糖尿病患者，顯示可以顯著改善血糖水平，減少餐時(shí)胰島素的使用。同年Eiji將磷酸西格列汀聯(lián)合胰島素用于胰島β細(xì)胞功能絕對(duì)缺乏的患者。2個(gè)研究均證實(shí)了該藥的臨床有效性和安全性［1?2］。以下將我們?cè)?例1型糖尿病患者使用磷酸西格列汀中的體會(huì)報(bào)道如下。

1 病例

患者均為2011年12月至2012年5月于我院住院的1型糖尿病患者。每位患者均使用標(biāo)準(zhǔn)餐供給，其熱量為1800～2200千卡。均使用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)（CGMS）觀察患者7 d，期間患者原有降糖方案不變，于第3天加用磷酸西格列汀（默沙東公司提供）治療。使用CGMS監(jiān)測(cè)患者平均血糖及平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）等指標(biāo)的變化，評(píng)估西格列汀對(duì)血糖的影響。上述患者均已簽署知情同意書。

1.1 患者女性，56歲，診斷1型糖尿病36年，胰島功能結(jié)果提示：0 min C肽0.32 ng／ml，120 min C肽0.7 ng／ml。谷氨酸脫羧酶抗體（GAD）陽性，糖化血紅蛋白7%。因血糖波動(dòng)較大入院，入院前長期使用方案：來得時(shí)＋優(yōu)泌林R（三餐時(shí)）治療，單日胰島素總劑量為24 IU。入院后給予CGMS監(jiān)測(cè)血糖，并于第3天加用磷酸西格列汀。患者CGMS提示加用磷酸西格列汀前平均血糖為6.5 mmol／L，加用磷酸西格列汀治療后，平均血糖逐漸下降，最低達(dá)4.8 mmol／L（第5天）。后因血糖下降過低，多次出現(xiàn)低血糖，開始逐漸減少胰島素用量。出院時(shí)患者胰島素日總劑量由入院時(shí)的24 IU減少為16 IU，MAGE由入院時(shí)10.8 mmol／L下降至7.8 mmol／L，平均血糖為7.2 mmol／L。

1.2 患者男性，28歲，診斷為1型糖尿病18年，入院前方案為：諾和靈50R／早餐時(shí)、諾和靈R（中、晚餐），單日胰島素劑量為55 IU。因血糖波動(dòng)較大入院，自測(cè)血糖波動(dòng)在2.2～24 mmol／L。入院查胰島功能結(jié)果提示：0 min C肽0.05 ng／m l，120 min C肽0.05 ng／m l，GAD陰性，糖化血紅蛋白8.6%。同樣給予使用CGMS監(jiān)測(cè)血糖及加用磷酸西格列汀治療?；颊叱鲈簳r(shí)胰島素日總量由入院時(shí)55 IU減至26 IU，平均血糖由11 mmol／L下降至9.2 mmol／L，MAGE由11.8 mmol／L下降至6.7mmol／L。

1.3 患者男性，53歲，診斷為成人遲發(fā)型自身免疫性糖尿病3月，入院前方案：諾和靈50R早、晚餐時(shí)，單日胰島素劑量為58 IU，血糖控制不佳入院，自測(cè)血糖偏高，空腹血糖最高達(dá)13～14 mmol／L。入院查胰島功能結(jié)果提示：0min C肽0.33 ng／ml，120min C肽0.52 ng／ml。GAD陽性，糖化血紅蛋白8.8%。給予使用CGMS監(jiān)測(cè)血糖及加用磷酸西格列汀治療，患者出院時(shí)胰島素日總量由入院時(shí)58 IU減至50 IU，平均血糖由9 mmol／L下降至8.2 mmol／L，MAGE由12.7 mmol／L下降至8.4 mmol／L。

2 討論

2.1 1型糖尿病在中國糖尿病人群中的比例僅為約5%左右，其具有血糖波動(dòng)較大、不易控制等臨床特點(diǎn)。DDP?4抑制劑通過抑制DPP?4酶的活性、增加活性腸促胰島激素水平，以葡萄糖依賴的方式發(fā)揮雙重降糖機(jī)制：刺激β細(xì)胞，增加胰島素分泌，另一方面抑制α細(xì)胞，降低胰高血糖素水平［3?5］，而在1型糖尿病患者中，由于其β細(xì)胞功能的下降，單一的刺激分泌的降糖藥物不能很好地發(fā)揮降糖作用；而DDP?4抑制劑卻可通過抑制α細(xì)胞的作用來發(fā)揮調(diào)節(jié)血糖的作用，為臨床將DDP?4抑制劑應(yīng)用于1型糖尿病患者提供了理論支持。

2.2 從上述患者使用磷酸西格列汀的過程中發(fā)現(xiàn)，在使用磷酸西格列汀后1～2 d后，患者的平均血糖即開始出現(xiàn)一定程度的下降，且在觀察的后3～5 d，患者血糖仍呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，這也提示DPP?4抑制劑在1型糖尿病中的確有降糖的作用。鑒于1型糖尿病患者β細(xì)胞功能衰竭的特點(diǎn)，這種作用我們推測(cè)主要和該藥抑制α細(xì)胞、降低胰高血糖素有關(guān)。同時(shí)，部分研究證實(shí)，使用磷酸西格列汀可以顯著降低2型糖尿病患者血清Ghelin的濃度，從而發(fā)揮抑制食欲、減少胃排空、改善血糖等作用［6］；在一些慢性自身免疫性疾病的研究中發(fā)現(xiàn)，磷酸西格列汀可以改善其免疫狀態(tài)，我們猜測(cè)在本研究中，也存在磷酸西格列汀改善1型糖尿病自身免疫狀態(tài)從而改善血糖及減少胰島素用量的可能［7］。此外，磷酸西格列汀可能也參與了攝食中樞抑制作用及促進(jìn)外周血糖利用等降糖過程，但需進(jìn)一步研究加以證實(shí)。

本文采用MAGE評(píng)估，結(jié)果提示患者在使用磷酸西格列汀后，血糖波動(dòng)呈改善趨勢(shì)。并且在1型糖尿病患者中，磷酸西格列汀對(duì)血糖波動(dòng)的改善可能優(yōu)于其降低血糖的作用。

2.3 結(jié)合上述的理論依據(jù)及臨床實(shí)踐，本研究發(fā)現(xiàn)，DPP?4抑制劑在1型糖尿病患者中能夠發(fā)揮良好的降低血糖作用，并且血糖波動(dòng)較小。另外，Nagakura等［8］于2003年研究發(fā)現(xiàn)，在db／db鼠模型中，使用DDP?4抑制劑后，該類藥物對(duì)胰島細(xì)胞有一定增殖的作用。但是，1型糖尿病患者在長期服用DPP?4抑制劑后的血糖下降是否與其胰島細(xì)胞數(shù)目增殖有關(guān)，尚不可知，由于本次觀察時(shí)間較短，其結(jié)果還不能夠明確，還需臨床及基礎(chǔ)研究給予證實(shí)。

總之，本研究臨床觀察發(fā)現(xiàn)DPP?4抑制劑在1型糖尿病患者中能夠發(fā)揮良好的降血糖作用，并可減少血糖波動(dòng)。但由于觀察人數(shù)較少，且觀察時(shí)間較短，僅作為一種臨床現(xiàn)象與同道分享。同時(shí)，考慮DPP?4抑制劑還可能存在刺激胰島細(xì)胞增殖的作用，因此，該項(xiàng)觀察還將定期隨訪觀察，以繼續(xù)評(píng)估其療效。

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R 587.1

B

10.3969／j.issn.1003?9198.2014.01.025

2013?05?22）

江蘇省科技廳自然研究基金重點(diǎn)項(xiàng)目（BK2010089）；江蘇省科技廳自然科學(xué)基金（BK2012882）

2100024江蘇省老年醫(yī)院內(nèi)分泌科

卞茸文，Email：bianrw＠126.com