談世進(jìn)

雄激素與鹽敏感性高血壓關(guān)系的研究進(jìn)展

談世進(jìn)

原發(fā)性高血壓及其并發(fā)癥嚴(yán)重影響著人們的健康狀態(tài)和生活質(zhì)量。影響血壓升高的因素有多種，鹽的攝入過多是其中重要的因素之一。研究發(fā)現(xiàn)，按照鹽負(fù)荷或限鹽后血壓反應(yīng)，高血壓可以分為鹽敏感性高血壓和非鹽敏感性高血壓，其中鹽敏感性高血壓是指攝入高鹽飲食后導(dǎo)致血壓明顯升高，限制鹽的攝入使升高的血壓下降的高血壓類型［1］。

在鹽敏感性高血壓動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，不同水平的雄激素對實(shí)驗(yàn)動物的血壓和靶器官產(chǎn)生了不同的影響，提示雄激素可能參與了鹽敏感性高血壓的發(fā)生發(fā)展。

雄激素作為男性最重要的性激素在心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展中有重要的作用。以高血壓為例，雄激素可以通過上調(diào)血栓素A2表達(dá)、促進(jìn)去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ表達(dá)、內(nèi)皮素?1（endothelin?1，ET?1）合成，從而促進(jìn)心肌肥大、血管動脈粥樣硬化、血管重構(gòu)，增強(qiáng)腎臟腎素?血管緊張素?醛固酮系統(tǒng)（renin?angiotensin?aldosterone system，RAAS）的作用，進(jìn)而促進(jìn)高血壓的發(fā)生和進(jìn)展［2］。然而，老年男性隨著年齡的增長，體內(nèi)雄激素的水平呈進(jìn)行性下降的趨勢，近幾年，一些研究發(fā)現(xiàn)，雄激素可對鹽敏感性高血壓或鹽負(fù)荷增加引起的血壓升高產(chǎn)生影響，提示：老年男性，隨著體內(nèi)雄激素水平的下降，其鹽敏感性高血壓的相關(guān)表現(xiàn)也可能呈現(xiàn)出老年人的特點(diǎn)。目前雄激素水平的變化與鹽敏感性高血壓相關(guān)性的研究也引起了大家的關(guān)注，本文就雄激素與鹽敏感性高血壓的相關(guān)性研究的進(jìn)展作一綜述。

1 雄激素與鹽敏感性高血壓的關(guān)系

由于每日攝入鹽含量難以定量，且波動較大，雄激素與鹽敏感性高血壓相關(guān)的人群觀察研究較少見。而由于倫理限制，相關(guān)的干預(yù)性研究也較少見，雄激素與鹽敏感性高血壓的直接相關(guān)性尚未在人群得到驗(yàn)證，但相關(guān)的動物研究證據(jù)較豐富。

分別給予Dahl鹽敏感性雄性大鼠和雌性大鼠高鹽飲食（8.0% NaCl）和低鹽飲食（0.3%NaCl）3周后，高鹽飲食雄鼠及雌鼠血壓均較對應(yīng)的低鹽飲食大鼠明顯升高，高鹽飲食雄性大鼠較高鹽飲食雌鼠血壓明顯升高［3］。同樣在雄性鹽敏感性Sabra大鼠，高鹽飲食升高大鼠血壓和α2腎上腺素受體表達(dá)及密度有關(guān)，去勢降低高鹽引起的血壓升高和α2腎上腺素受體表達(dá)及密度，而補(bǔ)充睪酮可以逆轉(zhuǎn)這一改變［4］。高鹽飲食能顯著升高雄性Wistar?Kyoto（WKY）和自發(fā)性高血壓大鼠（spontaneously hyper?tensive rat，SHR）的血壓，可樂定治療后血壓無明顯降低，而雄激素受體阻斷劑能顯著阻斷高鹽引起的血壓升高［5］。高鹽飲食顯著升高SD大鼠血壓，假手術(shù)組和雄激素補(bǔ)充組較去勢組更明顯［2，6?7］。可見，在多種動物模型中，高鹽均可以引起鹽敏感性高血壓，且部分研究證明這一改變呈雄激素依賴性。我們既往的研究也發(fā)現(xiàn)，飼高鹽的雄性大鼠的血壓升高作用需要有雄性激素的參與［8］，進(jìn)一步說明，雄激素在促進(jìn)高鹽引起的血壓升高中，起了重要的作用。

2 雄激素引發(fā)和促進(jìn)鹽敏感性高血壓機(jī)制

鹽敏感性高血壓有與普通高血壓相似的病理生理過程，又有其自身的特點(diǎn)。雄激素引發(fā)高血壓的機(jī)制主要包括上調(diào)血管收縮性物質(zhì)的表達(dá)和釋放、促進(jìn)心肌肥大、促進(jìn)血管硬化和重構(gòu)，進(jìn)而促進(jìn)高血壓的發(fā)生和進(jìn)展［9］。而雄激素引發(fā)和促進(jìn)鹽敏感性高血壓的作用可能主要是通過以下途徑實(shí)現(xiàn)的。

2.1 雄激素上調(diào)交感神經(jīng)系統(tǒng)活性 交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強(qiáng)是鹽敏感性高血壓的另一個(gè)病理生理特點(diǎn)。研究表明高鹽飲食降低雄性大鼠腎臟和主動脈血流，而高鹽飲食對雌性大鼠腎臟和主動脈血流無明顯影響。雌性大鼠血漿前列腺素E2和前列環(huán)素較雄性大鼠高，且不受高鹽飲食影響。相反，高鹽能降低雄性大鼠和雌性大鼠血漿一氧化氮（nitric oxide，NO）水平，同時(shí)高鹽飲食雄鼠和低鹽飲食雄鼠去甲腎上腺素濃度比雌鼠高。雄性大鼠對高鹽的敏感性可能與交感活性升高有關(guān)［3］。有研究表明，雄激素增強(qiáng)血管緊張素對去甲腎上腺素的作用［10］，削弱腎上腺素能α2受體的負(fù)反饋?zhàn)饔茫M(jìn)而使去甲腎上腺素大量釋放，對α1受體的刺激增強(qiáng)［11］。Jedel等［12］在對72名多囊卵巢綜合征的婦女試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，其血液中高雄激素水平可使交感神經(jīng)的興奮性增強(qiáng)，并伴有胰島素抵抗。這些研究充分證明雄激素能激活交感神經(jīng)，從而引發(fā)或加劇鹽敏感性高血壓。

2.2 雄激素加劇高鹽引起的血管內(nèi)皮功能紊亂 內(nèi)皮功能對血管收縮舒張有極為重要的意義，雄激素可以調(diào)控高鹽環(huán)境下血管內(nèi)皮功能，進(jìn)而調(diào)控血壓改變。研究表明高鹽飲食顯著升高SD大鼠血壓，假手術(shù)組和雄激素補(bǔ)充組較去勢組更明顯，且無論有無阻斷內(nèi)皮一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS），高鹽飲食均能降低大鼠對乙酰膽堿的舒張反應(yīng)，而去勢抑制了高鹽誘導(dǎo)的血管舒張減弱，補(bǔ)充睪酮再次減弱了血管舒張。表明高鹽飲食可以減弱內(nèi)皮依賴性和非依賴性血管舒張，進(jìn)而促進(jìn)血壓升高，而這一改變呈雄激素依賴性［6］。高鹽飲食降低雄性大鼠腎臟和主動脈血流，同時(shí)高鹽飲食雄性大鼠血漿NO水平較低鹽飲食大鼠明顯降低，可見雄激素可能通過內(nèi)皮NO的合成和釋放影響血壓的升降［3］。給予鹽敏感雄性和雌性大鼠高鹽飲食，同時(shí)分別頸靜脈微泵泵入血管緊張素（1?7）［angiotensin（1?7），Ang（1?7）］或生理鹽水2周后發(fā)現(xiàn)，Ang（1?7）可以顯著抑制高鹽引起的雌性大鼠血壓升高，而對雄性大鼠無明顯影響。表明雄激素降低了高鹽飲食大鼠對Ang（1?7）的反應(yīng)，可能與前列環(huán)素和NO水平較低有關(guān)［13］。同時(shí)，高鹽飲食可使血管舒張反應(yīng)降低［6］，雄激素可能進(jìn)一步加劇高鹽引起的血管平滑肌舒張減弱，去勢術(shù)可減輕高鹽引起的內(nèi)皮損傷。我們的研究也發(fā)現(xiàn)，在高鹽飼喂的雄性大鼠中，去勢或去勢后給予睪酮和雄激素受體阻斷劑氟他胺處理，可明顯降低大鼠的血壓，增加NO的含量，降低ET?1的水平，而去勢后單純補(bǔ)充睪酮卻產(chǎn)生了相反的結(jié)果［14］。可見，雄激素水平升高可以通過加劇高鹽引起的內(nèi)皮功能紊亂，促進(jìn)ET?1分泌，減少NO、前列腺素Ⅰ的合成及釋放，減弱內(nèi)皮依賴性舒張，進(jìn)而促進(jìn)血壓升高。

2.3 雄激素加劇高鹽引起的氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激作為最常見的病理機(jī)制可以通過影響心血管及腎臟的結(jié)構(gòu)和功能引發(fā)和促進(jìn)高血壓的發(fā)展。相似地，高鹽飲食促進(jìn)雄性大鼠血壓升高，去勢顯著降低高鹽引起的血壓升高?？梢娦坌源笫篼}敏感性高血壓呈雄激素依賴性，可能與腎素血管緊張素原（angiotensino?gen，ATO）表達(dá)上調(diào)，繼而增加腎內(nèi)AngⅡ，導(dǎo)致腎內(nèi)氧化應(yīng)激增強(qiáng)有關(guān)［7］。有實(shí)驗(yàn)顯示，抗氧化劑N?乙酰半胱氨酸服用組的血壓明顯比非氧化劑服用組血壓低，且N?乙酰半胱氨酸顯著降低了主動脈超氧陰離子的生成。表明氧化應(yīng)激信號分子（ROS）參與了鹽敏感性大鼠的高血壓進(jìn)展。這些研究表明雄激素可以促進(jìn)高鹽飲食下氧化應(yīng)激狀態(tài)，進(jìn)而參與鹽敏感性高血壓的發(fā)生和發(fā)展。

2.4 雄激素參與高鹽引起的RASS激活 心臟、腎臟、血管中存在獨(dú)立的RAS，尤其是腎臟的RAAS在鹽敏感性高血壓的調(diào)節(jié)中起重要作用。我們曾發(fā)現(xiàn)去勢可以降低抑制高鹽引起的血壓升高，補(bǔ)充雄激素可以再次升高血壓，而雄激素受體阻斷劑再次阻斷了高鹽引起的血壓升高［8］，這一過程可能與循環(huán)中RAAS的激活及腎損傷引起的水鈉儲溜有關(guān)［2］。同時(shí)有研究表明高鹽飲食上調(diào)ATO表達(dá)，去勢阻斷了高鹽的作用。Gerhold等［15］發(fā)現(xiàn)高鹽飲食下雄性大鼠腎臟的ATO和血管緊張素?加壓素受體（NALP）6的表達(dá)增加；Yanes等［7］學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)高鹽飲食只增加雄性Dahl鹽敏感大鼠腎內(nèi)血管緊張素原基因和蛋白的表達(dá)，且這種上調(diào)可被去勢所減弱。因此研究者推測這種上調(diào)是雄激素依賴性的：雄激素以RAS依賴性的方式刺激近端小管鈉的重吸收。雄激素介導(dǎo)的腎內(nèi)ATO的增加，進(jìn)一步增加AngⅡ水平，使近端小管對鈉的重吸收增加作為對高鹽的反應(yīng)，導(dǎo)致對高鹽飲食的升壓反應(yīng)的加重。從這些研究中可以推測，雄激素作用于腎內(nèi)RAS，使RAS系統(tǒng)上調(diào)，加重高鹽引起的血壓升高，并導(dǎo)致腎臟損害的進(jìn)一步加重。

綜上所述，和雄激素對高血壓的作用類似，雄激素在鹽敏感性高血壓發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用。其作用至少部分是通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、誘導(dǎo)內(nèi)皮功能紊亂、增強(qiáng)機(jī)體氧化應(yīng)激和激活RAAS系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)的。雄激素對鹽敏感性高血壓的影響及其具體機(jī)制目前尚未完全明了，有待進(jìn)一步研究。

探討雄性激素對鹽敏感性高血壓的影響，對于老年患者有著重要的臨床現(xiàn)實(shí)意義，尤其在老年男性患者中，其體內(nèi)雄激素水平進(jìn)行性下降，對于鹽敏感性高血壓的影響也逐漸減弱，且老年人的臟器功能也呈衰退的趨勢，腎臟對水、電解質(zhì)和酸堿的調(diào)節(jié)與代謝作用減低，低鈉血癥在老年人中的發(fā)生率逐步增加，因此，對于這些老年患者，是否還要求每天嚴(yán)格限鹽5～6 g，值得進(jìn)一步討論。

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10.3969／j.issn.1003?9198.2014.01.002

2013?10?18）

200233上海市，上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院老年科