辛小敏 綜述，朱 薇，張亞歷 審校

·綜述·

膽汁酸核受體和脂肪因子在非酒精性脂肪性肝病發(fā)病中的作用*

辛小敏 綜述，朱 薇，張亞歷 審校

非酒精性脂肪性肝病是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的一種慢性肝病，胰島素抵抗是其主要的發(fā)病原因之一，但其具體發(fā)病機(jī)制尚不十分明確。近年研究發(fā)現(xiàn)影響膽汁酸核受體的措施具有改善胰島素抵抗和抗肝纖維化等作用。脂肪細(xì)胞分泌的多種脂肪因子在非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生、發(fā)展中也起著重要的作用。另外，研究還發(fā)現(xiàn)膽汁酸核受體的變化可影響脂肪因子的分泌。

非酒精性脂肪性肝?。恢疽蜃?；膽汁酸核受體

非酒精性脂肪性肝?。∟onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種最常見(jiàn)的慢性肝病，各國(guó)發(fā)病率可從10%～24%不等，西方國(guó)家發(fā)病率尤為高。近些年隨著生活水平的提高，我國(guó)發(fā)病率也處于上升階段[1]。NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）有關(guān)，且常伴發(fā)一些代謝綜合征，如肥胖、2型糖尿病等[2]。研究顯示，膽汁酸核受體（Farnesoid X Receptor，F(xiàn)XR）在NAFLD的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用，具有增強(qiáng)胰島素敏感性、降低游離脂肪酸等作用。另外，由脂肪細(xì)胞分泌的脂肪因子，包括脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素等，也可通過(guò)多種途徑參與NAFLD的發(fā)病過(guò)程。二者在NAFLD的作用機(jī)制及相互影響并不十分清楚，本文將分別闡述FXR、脂肪因子在NAFLD中的作用及機(jī)制，以及二者的相互作用。

1 FXR與NAFLD

FXR屬于核受體超家族的一員，最早發(fā)現(xiàn)其可調(diào)節(jié)膽汁酸穩(wěn)態(tài)[3]，進(jìn)一步研究后發(fā)現(xiàn)具有多種新的功能，如保護(hù)小腸屏障、調(diào)節(jié)先天性免疫力等，但更重要的是調(diào)節(jié)代謝紊亂，這對(duì)于代謝性疾病的治療提供了一個(gè)新的方向。

首先，F(xiàn)XR可調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，通過(guò)降低血脂水平、減少肝臟甘油三酯積聚及減輕肝臟氧化應(yīng)激，達(dá)到緩解NAFLD發(fā)生的目的[4]。其次，IR是NAFLD發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而FXR可通過(guò)改變糖生成過(guò)程中某些基因的表達(dá)，有效增加胰島素敏感性、改善糖耐量異常[5]。另外，NASH以肝細(xì)胞損害、炎癥及纖維化為特征，可轉(zhuǎn)變?yōu)楦斡不?、肝癌，也可逆轉(zhuǎn)為NAFL，因此針對(duì)NASH的治療更重要。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)XR激動(dòng)劑可減少細(xì)胞炎癥及肝纖維化，意味著FXR可阻止NASH的發(fā)展，可能通過(guò)抑制核因子κB[6]或肝細(xì)胞內(nèi)多種纖維化因子的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的[7]。

2 脂肪因子與NAFLD

白色脂肪組織是成年人身體中最豐富的組織，也是最大的內(nèi)分泌器官，可分泌多種脂肪因子，包括脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素等，各種脂肪因子通過(guò)與全是組織器官發(fā)生聯(lián)系，共同維持肝臟的代謝平衡。

2.1 脂聯(lián)素與NAFLD脂聯(lián)素是唯一一個(gè)隨著脂肪組織容積的增加分泌量減少的脂肪因子[8]，且IR及NAFLD患者血清脂聯(lián)素水平較正常人低[9]，推測(cè)脂聯(lián)素可能與NAFLD有著某種聯(lián)系。

首先，脂聯(lián)素可改善外周和肝臟IR，可能通過(guò)抑制肝內(nèi)糖原生成及脂肪酸釋放改善IR，或抑制TNF-α的表達(dá)、分泌及功能間接達(dá)到改善IR的目的[10]；其次，脂聯(lián)素具有抗脂肪肝的作用，與AdipoR 1和AdipoR2結(jié)合后，分別通過(guò)激活A(yù)MPK和PPARα減少脂肪酸的合成，從而減少脂肪的儲(chǔ)存；同時(shí)，還具有抗炎、抗氧化應(yīng)激的作用，可避免炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)及氧化應(yīng)激加重肝細(xì)胞的損傷；最后，激活后的肝星狀細(xì)胞可通過(guò)表達(dá)脂聯(lián)素來(lái)減少細(xì)胞增殖和α-平滑肌激動(dòng)蛋白的表達(dá)，達(dá)到減少肝纖維化的目的[11]。

NAFLD患者與正常人之間及NAFLD發(fā)展的不同階段測(cè)得的血漿脂聯(lián)素水平有所差異，提示脂聯(lián)素可能成為NAFLD診斷的一個(gè)指標(biāo)，但脂聯(lián)素表達(dá)水平真實(shí)情況如何仍存有爭(zhēng)議，可能有待于對(duì)其作用機(jī)制深入研究后，再做定論[12]。

2.2 瘦素與NAFLD瘦素水平在NAFLD患者中是怎樣的，及其對(duì)NAFLD發(fā)展起到何種作用，尚未得出一致的結(jié)論。

一方面，部分實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NAFLD患者存在高瘦素血癥，且后者可引起肝細(xì)胞瘦素受體低表達(dá)、瘦素抵抗及IR[13]，也有實(shí)驗(yàn)證實(shí)高瘦素血癥具有促炎、促纖維化作用[14]。另一方面，Canbakan B[15]等認(rèn)為血清瘦素水平不僅與脂肪肝、炎癥、纖維化、IR等無(wú)關(guān)，且隨著瘦素水平的升高ALT和AST顯著的下降，在NASH的發(fā)展中起著保護(hù)作用，而Javor ED[16]等也得出了相似的結(jié)論，發(fā)現(xiàn)脂代謝障礙患者經(jīng)瘦素治療后可顯著改善脂肪肝及肝細(xì)胞氣球樣變性，對(duì)NASH的發(fā)展具有逆轉(zhuǎn)作用。

針對(duì)瘦素不同的研究結(jié)果，有研究者認(rèn)為像癌癥可按基因型和表型分類(lèi)一樣，NAFLD可能也存在一些亞型，而每種亞型有其獨(dú)特的免疫、炎癥及代謝特點(diǎn)，這也許可以用來(lái)解釋瘦素在不同研究中得到的結(jié)果不同[17]。

2.3 抵抗素與NAFLD人與小鼠的抵抗素具有高度相似性，因此一定程度上可用小鼠模型推測(cè)其在人體中的功能[18]，但其分泌方式不同，小鼠幾乎全部由脂肪組織分泌，而人則主要表達(dá)于骨髓。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，一方面，抵抗素可誘導(dǎo)外周及肝臟的IR，也可誘導(dǎo)脂肪肝的發(fā)生[19，20]；另一方面，有研究者發(fā)現(xiàn)某些促炎因子、促纖維化因子與抵抗素可相互促進(jìn)[21，22]，提示抵抗素參與了促炎、促纖維化的過(guò)程；另外，Zhou L[23]等推測(cè)NAFLD是一種線(xiàn)粒體疾病，并發(fā)現(xiàn)抵抗素可下調(diào)線(xiàn)粒體內(nèi)容物含量、活性、增加肝脂肪性變及誘導(dǎo)IR，認(rèn)為抵抗素可通過(guò)影響線(xiàn)粒體內(nèi)容物來(lái)誘導(dǎo)肝脂肪變性。

上述結(jié)果均基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，而我們?cè)诨谌说难芯恐袇s發(fā)現(xiàn)結(jié)果不完全相同。大多數(shù)發(fā)現(xiàn)NAFLD患者抵抗素水平升高，且抵抗素可誘導(dǎo)肝臟IR及肝組織的壞死、炎癥、纖維化等[24，25]，相反，也有人發(fā)現(xiàn)肝臟、肌肉過(guò)多的脂肪堆積及IR與抵抗素水平下降有關(guān)，認(rèn)為抵抗素對(duì)NAFLD是一種保護(hù)因子[26]；Szalowska E[27]等發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)并不影響抵抗素的合成，這也與小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果不一致。

3 FXR與脂肪因子的相互作用

研究發(fā)現(xiàn)FXR表達(dá)于成年老鼠的脂肪組織和成熟的3T3-L1細(xì)胞中，且FXR激動(dòng)劑可通過(guò)激活PPARγ及干預(yù)Wnt/β-catenin途徑促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化成熟及脂聯(lián)素的分泌[28，29]；也有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)FXR缺乏的小鼠出現(xiàn)了脂肪體積減少和脂肪細(xì)胞減小，而后者可能導(dǎo)致了瘦素和TNF-αmRNA表達(dá)減少，而其他脂肪因子則沒(méi)有明顯改變。FXR可促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化成熟及功能，理論上可調(diào)節(jié)脂肪因子的分泌，但目前較多證據(jù)支持FXR可提高脂聯(lián)素水平，可能提高瘦素水平，但對(duì)抵抗素等其他脂肪因子的作用較少報(bào)道。

除FXR對(duì)脂肪因子有影響，有趣的是，我們發(fā)現(xiàn)脂肪因子也可能對(duì)FXR有一定的作用。有報(bào)道指出瘦素可誘導(dǎo)FXR表達(dá)，但機(jī)制不詳[30]；而Sonya V[31]等則認(rèn)為瘦素可引起疏水性膽鹽的膽內(nèi)容物減少，后者是FXR的激活劑，因此瘦素可減少FXR的激活。

4 小結(jié)

FXR對(duì)人體的積極作用已基本明確，特別是調(diào)節(jié)糖脂代謝及改善IR，對(duì)代謝綜合征的治療開(kāi)拓了一個(gè)新前景，同時(shí)還具有抗炎、抗纖維化的作用，更加肯定了其在NAFLD患者中的治療價(jià)值。脂肪因子對(duì)機(jī)體的物質(zhì)能量代謝也有著重要作用，相對(duì)明確的是脂聯(lián)素可通過(guò)多種途徑改善IR，減少肝纖維化等，而瘦素、抵抗素的作用還存在爭(zhēng)議。目前，F(xiàn)XR與脂肪因子相互作用的研究尚少，較為明確的是FXR激動(dòng)劑可促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化及脂聯(lián)素的分泌，但對(duì)其它脂肪因子的影響不清楚；同時(shí)，有研究顯示瘦素可激活FXR，提示脂肪因子也可作用于FXR?，F(xiàn)階段研究還有許多問(wèn)題未解決，如證實(shí)FXR逆轉(zhuǎn)肝纖維化的作用機(jī)制，F(xiàn)XR與脂肪因子能否互相調(diào)控，脂肪因子能否成為一個(gè)與活檢相媲美的診斷指標(biāo)等等，因此，F(xiàn)XR與脂肪因子在NAFLD治療診斷方面還存在巨大進(jìn)步空間，仍需我們繼續(xù)努力發(fā)現(xiàn)、證實(shí)。

[1]魏玨，葉麗靜，邱德凱，等．膽汁酸核受體FXR在非酒精性脂肪性肝病中的作用.胃腸病學(xué)，2010，15（1）：21-24.

[2]Gariani K，Philippe J，Jornayvaz FR.Non-alcoholic fatty liver disease and insulin resistance：from bench to bedside.Diabetes Metab，2013，39（1）：16-26.

[3]Sinal CJ，Tohkin M，Miyata M，et al.Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis.Cell，2000，102（6）：731-744.

[4]Claudel T，Inoue Y，Barbier O，et al.Farnesoid X receptor agonists suppress hepatic apolipoprotein CIII expression.Gastroenterology，2003，125（2）：544-555.

[5]Yamagata K，Daitoku H，Shimamoto Y，et al.Bile acids regulate gluconeogenic gene expression via small heterodimer partnermediated repression of hepatocyte nuclear factor 4 and Foxo1. J Biol Chem，2004，279（22）：23158-23165.

[6]Wang YD，Chen WD，Wang M，et al.Farnesoid X receptor antagonizes nuclear factor κB in hepatic inflammatory response. Hepatology，2008，48（5）：1632-1643.

[7]Zhang S，Wang J，Liu Q，et al.Farnesoid X receptor agonist WAY-362450 attenuates liver inflammation and fibrosis inmurine model of non-alcoholic steatohepatitis.J Hepatol，2009，51（2）：380-388.

[8]Arita Y，Kihara S，Ouchi N，et al.Paradoxical decrease of an adipose-specific protein，adiponectin，in obesitys.Biochem Biophys Res Commun，1999，257（1）：79-83.

[9]Cnop M，Havel PJ，Utzschneider K M，et al.Relationship of adiponectin to body fat distribution，insulin sensitivity and plasma lipoproteins：evidence for independent roles of age and sex.Diabetologia，2003，46（4）：459-469.

[10]Polyzos SA，Kountouras J，Zavos C.The multi-hit process and theantagonisticrolesoftumornecrosisfactor-alphaand adiponectin in non alcoholic fatty liver disease.Hippokratia，2009，13（2）：127-128.

[11]BuechlerC，WanningerJ，NeumeierM.Adiponectin，akey adipokineinobesityrelatedliverdiseases.WorldJ Gastroenterol，2011，17（23）：2801-2811.

[12]Polyzos SA，Toulis KA，Goulis DG，et al.Serum total adiponectin innonalcoholicfattyliverdisease：asystematicreviewand meta-analysis.Metabolism，2011，60（3）：313-326.

[13]Cohen B，Novick D，Rubinstein M.Modulation of insulin activities by leptin.Science，1996，274（5290）：1185-1188.

[14]IkejimaK，HondaH，YoshikawaM，etal.Leptinaugments inflammatory and profibrogenic responses in the murine liver induced by hepatotoxic chemicals.Hepatology，2001，34（2）：288-297.

[15]Canbakan B，Tahan V，Balci H，et al.Leptin in nonalcoholic fatty liver disease.Ann Hepatol，2008，7（3）：249-254.

[16]Javor ED，Ghany MG，Cochran EK，et al.Leptin reverses nonalcoholic steatohepatitis in patients with severe lipodystrophy.Hepatology，2005，41（4）：753-760.

[17]Reitman ML.Leptin in the liver：a toxic or beneficial mix?. Cell Metab，2012，16（1）：1-2.

[18]Ghosh S，Singh AK，Aruna B，et al.The genomic organization of mouse resistin reveals major differences from the human resistin：functional implications.Gene，2003，305（1）：27-34.

[19]Muse ED，Obici S，Bhanot S，et al.Role of resistin in dietinducedhepaticinsulinresistance.JClinInvest，2004，114（2）：232-239.

[20]Singhal NS，Patel RT，Qi Y，et al.Loss of resistin ameliorates hyperlipidemia and hepatic steatosis in leptin-deficient mice. Am J Physiol Endocrinol Metab，2008，295（2）：331-338.

[21]FuY，LuoL，LuoN，etal.Proinflammatorycytokine production and insulin sensitivity regulated by overexpression of resistin in 3T3-L1 adipocytes.Nutr Metab（Lond），2006，3（1）：28-37.

[22]楊云鵬，管小琴，祁明美，等.抵抗素對(duì)NAFLD肝纖維化的影響及可能的體內(nèi)外機(jī)制.動(dòng)物學(xué)研究，2012，33（4）：367-372．

[23]Zhou L，Yu X，Meng Q，et al.Resistin reduces mitochondria and induces hepatic steatosis in mice by the protein kinase C/ proteinkinaseG/p65/PPARgammacoactivator1alpha pathway.Hepatology，2013，57（4）：1384-1393.

[24]Sheng CH，Di J，Jin Y，et al.Resistin is expressed in human hepatocytes and induces insulin resistance.Endocrine，2008，33（2）：135-143.

[25]Pagano C，Soardo G，Pilon C，et al.Increased serum resistin in nonalcoholicfattyliverdiseaseisrelatedtoliverdisease severityandnottoinsulinresistance.JClinEndocrinol Metab，2006，91（3）：1081-1086.

[26]Perseghin G，Lattuada G，De Cobelli F，et al.Serum resistin and hepatic fat content in nondiabetic individuals.J Clin Endocrinol Metab，2006，91（12）：5122-5125.

[27]Szalowska E，Elferink MG，Hoek A，etal.Resistinismore abundant in liver than adipose tissue and is not up-regulated by lipopolysaccharide.J Clin Endocrinol Metab，2009，94（8）：3051-3057.

[28]Rizzo G，Disante M，Mencarelli A，et al.The farnesoid X receptor promotes adipocyte differentiation and regulates adipose cell function in vivo.Mol Pharmacol，2006，70（4）：1164-1173.

[29]Abdelkarim M，Caron S，Duhem C，et al.The farnesoid X receptor regulates adipocyte differentiation and function by promoting peroxisome proliferator-activated receptor-gamma and interfering with the Wnt/beta-catenin pathways.J Biol Chem，2010，285（47）：36759-36767.

[30]Liang CP，Tall AR.Transcriptional profiling reveals global defects in energy metabolism，lipoprotein，and bile acid synthesis and transport with reversal by leptin treatment in ob/ob mouse liver.J Biol Chem，2001，276（52）：49066-49076.

[31]Vanpatten S，Karkanias GB，Rossetti L，et al.Intracerebroventricularleptinregulateshepaticcholesterolmetabolism. Biochem J，2004，379（2）：229-233.

（收稿：2013-05-06）

（校對(duì)：張駿飛）

Bile acid nuclear receptors and adipokines in the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease

Xin Xiaomin，Zhu Wei，Zhang Yali.
Department of Gastroenterology，Nanfang Hospital，Nanfang Medical University，Guangzhou 510515，China

Non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）is the most common chronic liver disease worldwild.Insulin resistance is among the major causes of NAFLD，but its specific pathogenesis is still unclear.Recent findings show that bile acid nuclear receptors improve insulin resistance and liver fibrosis.Furthernore，a variety of adipokines secreted by fat cells play an important roles in the onset and progression of NAFLD.In addition，studies also show that bile acid nuclear receptors can affect the secretion of adipokines.

Nonalcoholic fatty liver disease；Adipokines；Bile acid nuclear receptor

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.01.031

廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：2011B050400009；2010B031600243）

510515廣州市南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院消化內(nèi)科

辛小敏，女，26歲，碩士研究生。主要從事非酒精性脂肪性肝病研究。E-mail：27216571@qq.com

張亞歷，E-mail：zyl41531@163.com