張 敏

·專家論壇·

重癥酒精性肝炎與肝移植

張 敏

重癥酒精性肝炎；肝移植；復(fù)飲管理100039

飲酒相關(guān)性肝病包括酒精性脂肪肝（alcoholic steatosis，AS）、酒精性肝炎（alcoholic hepatitis，AH）和酒精性肝硬化（alcoholic liver cirrhosis，ALC）等一組疾病[1]。重癥酒精性肝炎（severe alcoholic hepatitis，SAH）是AH的嚴(yán)重類型，可發(fā)生于無肝病史的人群（急性酒精中毒），也可發(fā)生在AS或ALC患者。主要表現(xiàn)為發(fā)熱、肝臟腫大伴觸痛、血清膽紅素和外周血白細(xì)胞顯著升高，可伴有慢性肝損傷和門脈高壓的表現(xiàn)。SAH患者M(jìn)addrey判別函數(shù)（Maddrey discriminant function，MDF）［MDF=4.6x（PT-正常對(duì)照）+TBIL（mg/dl）］通?！?2分，極易并發(fā)感染和多器官功能衰竭[2]。即使積極治療，SAH患者近期病死率仍可高達(dá)35%至50%[3]。

1 SAH的評(píng)估與治療

對(duì)SAH的預(yù)后評(píng)估除了MDF外，其他常用的評(píng)分系統(tǒng)包括Child-Turcotte-Pugh（CTP）評(píng)分、終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評(píng)分、Glasgow AH評(píng)分和Lille模型（www.1illemodel. com）。CTP評(píng)分包含腹水、腦病、血清白蛋白、總膽紅素、凝血酶原時(shí)間5項(xiàng)參數(shù)，常用于肝硬化預(yù)后的評(píng)判；MELD評(píng)分是包括總膽紅素、肌酐、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值的函數(shù)，能夠?qū)K末期肝病近期死亡作出較準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)；Glasgow AH評(píng)分專用于酒精性肝病，包括年齡、尿素氮、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、總膽紅素、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值5項(xiàng)參數(shù)。一般認(rèn)為，MDF≥32、MELD評(píng)分＞1l或Glasgow AH評(píng)分＞8，提示患者預(yù)后不良[4]。對(duì)于預(yù)后不良的高風(fēng)險(xiǎn)患者，MDF是敏感性最好的早期測(cè)試評(píng)分系統(tǒng)。因此，常使用MDF（截?cái)嘀禐?2和/或肝性腦病的出現(xiàn)）來選擇患者的治療方案。

SAH的內(nèi)科治療包括戒酒、營(yíng)養(yǎng)支持和藥物，其中藥物治療除S-腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸、甘草酸制劑和水飛薊素（賓）等，糖皮質(zhì)激素（corticosteroids，CS）是療效相對(duì)確切、研究最廣泛的藥物。CS使用的閾值建議為MDF評(píng)分在32～54，超出54的患者使用CS有更高的病死率。應(yīng)用CS治療的劑量和療程在臨床試驗(yàn)中因具體情況而異。2009年美國(guó)肝病協(xié)會(huì)指南推薦（Ⅰ類A級(jí)）方案[5]為潑尼松龍40mg/d，連用4周，然后減量維持2～4周或者停藥，但要排除并發(fā)胰腺炎、消化道出血、腎功能衰竭或活動(dòng)性感染患者。Lille模型專用于評(píng)價(jià)SAH患者CS治療效果，在CS應(yīng)用第7天將膽紅素等指標(biāo)輸入評(píng)價(jià)系統(tǒng)后可得到0～1的分值。當(dāng)分值≥0.45時(shí)，提示CS治療無效，建議停用[6]。己酮可可堿（pentoxifylline，PTX）在CS治療失敗和有CS治療禁忌證時(shí)可考慮應(yīng)用，但療效有限且存在爭(zhēng)議[7，8]。在CS治療無效時(shí)，SAH病死率可高達(dá)70%。事實(shí)上，此時(shí)惟一有效的治療選擇可能就是肝移植。

2 肝移植治療SAH的評(píng)估

肝移植是終末期肝病的有效治療方法。關(guān)于肝移植的手術(shù)時(shí)機(jī)，有以下推薦意見[9]：1.慢性肝病患者出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)與門脈高壓或肝功能衰竭相關(guān)的并發(fā)癥，如反復(fù)食管胃底曲張靜脈破裂出血、難于控制的腹水、肝性腦病、嚴(yán)重的凝血功能障礙、反復(fù)發(fā)作的自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎和肝腎綜合征等；2.嚴(yán)重嗜睡、難于控制的瘙癢、嚴(yán)重代謝性骨?。ㄒ装l(fā)生骨折）、反復(fù)發(fā)作的細(xì)菌性膽管炎等導(dǎo)致生活質(zhì)量嚴(yán)重下降；3.實(shí)驗(yàn)室檢查：血漿白蛋白≤2.5 g/dl，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)超過正常對(duì)照5秒以上，血總膽紅素≥5～10 mg/dl。按照上述標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于SAH患者，尤其是CS治療無應(yīng)答或存在CS治療禁忌證者，均有肝移植的指征。

然而，歐美等西方國(guó)家在肝移植治療酒精性肝病的相關(guān)政策相對(duì)較為苛刻。如2005年美國(guó)AASLD關(guān)于肝移植評(píng)估指南中推薦意見指出，如酒精性肝硬化病人擬行肝移植，應(yīng)先由專業(yè)的處理成癮行為經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療人員進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估。戒酒至少3～6個(gè)月才應(yīng)該謹(jǐn)慎考慮是否行肝移植，以免誤將不需要移植的病人進(jìn)行手術(shù)[10]。對(duì)酒精性肝病進(jìn)行肝移植的嚴(yán)格條件主要緣于幾種考慮：1.酒精性肝病是因?yàn)榛颊卟荒軐?duì)自己的行為負(fù)責(zé)引起的；2.肝移植對(duì)太重的SAH治療是否有效還值得探討；3.可能有在肝移植后再發(fā)飲酒者；4.給SAH患者行早期肝移植會(huì)引發(fā)社會(huì)公眾對(duì)移植中心的不滿[11]。

我國(guó)2011年1月頒布了《中國(guó)人體器官分配移植與共享基本原則和肝臟與腎臟移植核心政策》，現(xiàn)已開始執(zhí)行，所有符合條件的器官移植等待者都登記進(jìn)入移植等待隊(duì)列，分配系統(tǒng)以患者的醫(yī)療緊急度評(píng)分確定移植順序，包括超緊急狀態(tài)1A及MELD/PELD評(píng)分，同時(shí)附以肝細(xì)胞癌特例評(píng)分、等待時(shí)間和再認(rèn)證等方式，增加等待和分配系統(tǒng)的公平性。對(duì)于酒精性肝病，目前暫無明確規(guī)定戒酒時(shí)間，醫(yī)生基本按歐美相關(guān)指南掌握，但對(duì)于情況危急的SAH，不除外早期行肝移植術(shù)。

3 早期肝移植治療SAH

大部分SAH患者，尤其對(duì)激素治療無效者會(huì)在住院2月內(nèi)死亡。在申請(qǐng)肝移植資格時(shí)，要求6月的戒酒時(shí)間對(duì)SAH患者是不公平的，因?yàn)檫@些患者在能夠接受肝移植前就已經(jīng)死亡。最近，為明確較早接受肝移植是否會(huì)改善藥物治療無應(yīng)答者的生存，Mathurin[12]從法國(guó)7家移植中心選擇出26例藥物治療無應(yīng)答（Lille評(píng)分≥0.45或治療第7天時(shí)肝功能進(jìn)一步惡化）的SAH患者實(shí)施早期肝移植。這些患者在年齡、性別、Maddrey評(píng)分和Lille評(píng)分方面與69例對(duì)照患者相匹配，并符合：1.酒精性肝炎引起首個(gè)肝功能失代償事件；2.擁有良好的家庭與朋友支持；3.不伴有精神疾??；4.同意終身戒酒。結(jié)果接受肝移植的患者6個(gè)月和2年的生存率均顯著高于對(duì)照組（77%對(duì)23%和72%對(duì)23%）。對(duì)照組死亡20例，其中18例（90%）是在兩個(gè)月內(nèi)死亡。隨訪6個(gè)月，無肝移植受者復(fù)飲，3例患者分別在術(shù)后第720天、740天和1140天時(shí)又開始飲酒，未致移植物失功能。他們的結(jié)論是早期肝移植與顯著的生存改善相關(guān)。

酒精相關(guān)性肝移植術(shù)后復(fù)飲是影響他們接受移植的重要因素之一。事實(shí)上，接受肝移植的酗酒患者術(shù)后存在復(fù)飲現(xiàn)象，總體上比例為15%～35%[13～15]。為了解移植術(shù)后復(fù)飲對(duì)生存的影響，2005年西班牙的一個(gè)單中心研究了54例因酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）行肝移植手術(shù)的患者，隨訪（99.2±31.7）月，結(jié)果25.9%（14例）在移植術(shù)后5月～86.9月（中位時(shí)間為47.5月）復(fù)飲。復(fù)飲與排斥、感染、他因病死率和并發(fā)癥的發(fā)生無明顯相關(guān)。復(fù)飲者5年和10年生存率分別為92.9%和45.1%，而無復(fù)飲者為92.4%和85.5%。致復(fù)飲者10年生存顯著降低的原因是癌癥和心血管事件[13]。另有研究的結(jié)果與之類似，認(rèn)為肝移植治療SAH患者復(fù)飲會(huì)造成移植5年以后的遠(yuǎn)期生存率下降[14]。法國(guó)Stéphanie Faure[15]對(duì)蒙彼利埃單中心所有441例病人進(jìn)行了移植后飲酒的調(diào)查，定義過量飲酒為：男＞30 g/d，女＞20 g/d。移植前281例患者存在過量飲酒，其中206例以ALD為第一移植原因行肝移植。在平均隨訪81.7月中，移植后32.3%的患者又出現(xiàn)過量飲酒。多因素分析死亡風(fēng)險(xiǎn)因素包括再次過量飲酒、年齡大于51歲、移植后糖尿病、應(yīng)用環(huán)孢素A和非肝臟的其它腫瘤。作者作出結(jié)論認(rèn)為，不論何種原因行肝移植，過量飲酒均對(duì)移植后病人的長(zhǎng)期生存造成不良影響，主要死亡原因是肝病復(fù)發(fā)和發(fā)生肝臟外的腫瘤。

從哲學(xué)和倫理角度講，患者因自身原因造成的疾病應(yīng)同樣享有包括供肝在內(nèi)的醫(yī)療資源，個(gè)人對(duì)疾病的責(zé)任不應(yīng)影響其能否獲得肝臟移植的決定。因此，在一個(gè)寬容的國(guó)家，對(duì)SAH患者早期行肝移植治療越來越受到認(rèn)可[16，17]。

4 ALD行肝移植患者的管理

實(shí)際上，對(duì)ALD患者的飲酒管理非常重要。移植前戒酒可改善患者預(yù)后及肝損傷的組織學(xué)，降低門脈壓力，延緩纖維化進(jìn)程，提高所有階段ALD患者的生存時(shí)間；術(shù)前戒酒超過6個(gè)月可能降低術(shù)后復(fù)飲的可能性；術(shù)后戒酒或非過量飲酒也可以促進(jìn)移植后長(zhǎng)期生存。

但要實(shí)施對(duì)肝移植前后患者飲酒的管理相對(duì)困難。首先病人常常有意掩蓋飲酒史，無法準(zhǔn)確估計(jì)酒精攝入情況。2013年歐洲的一個(gè)研究報(bào)道了四個(gè)新指標(biāo)可以評(píng)估病人飲酒的真實(shí)情況[18]：即乙基葡糖苷酸（ethyl glucuronide，EtG）、乙基硫酸鹽（ethyl sulfate，EtS）、磷脂酰乙醇（phosphatidyl ethanol，PEth）和缺糖轉(zhuǎn)鐵蛋白（carbohydrate-deficient transferrin，CDT）。傳統(tǒng)方法檢測(cè)血、尿、呼氣的酒精含量?jī)H能測(cè)出1天內(nèi)的飲酒行為，尿EtG和EtS能檢測(cè)前幾天內(nèi)的飲酒行為，且與飲酒量相關(guān)，而CDT、PEth、毛發(fā)EtG/EtS比值評(píng)估時(shí)間更長(zhǎng)，飲酒可以使CDT升高近2周，PEth升高近3周，毛發(fā)EtG或EtS升高近1月。這些指標(biāo)的檢測(cè)可以幫助醫(yī)生更準(zhǔn)確地掌握病人的飲酒情況。其次，亟待加強(qiáng)對(duì)肝移植前后ALD患者規(guī)范的心理評(píng)估和干預(yù)。目前臨床尚缺乏相應(yīng)的路徑機(jī)制，肝病和消化科醫(yī)生難以評(píng)估患者能否真正戒酒，也難以達(dá)到有效的心理識(shí)別和輔導(dǎo)。專業(yè)人員的配備、機(jī)構(gòu)的設(shè)置或?qū)︶t(yī)務(wù)人員的專業(yè)培訓(xùn)非常必要。最后，移植中心對(duì)患者的健康教育、穩(wěn)定和諧的家庭和社會(huì)環(huán)境、積極的生活態(tài)度及健康的心理素質(zhì)也是ALD患者在肝移植后管理的重要內(nèi)容。

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（收稿：2013-10-07）

（校對(duì)：陳從新）

Severe alcoholic hepatitis and liver transplantation

Zhang Min.
Center of Liver Transplantation，302nd Hospital，Beijing

Severe alcoholic hepatitis；Liver transplantation；Spree；Relapse

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.01.004

100039北京市解放軍第302醫(yī)院肝移植研究中心/內(nèi)科

張敏，女，42歲，醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師。主要從事肝病與肝移植后管理的臨床與基礎(chǔ)研究。E-mail：gcmw2001@163.com