張振國(guó) 孫麗

流行性乙型腦炎(japanese encephalitis，JE)是一種人畜共患傳染病，由乙腦病毒引起，通過(guò)蚊蟲(chóng)傳播的一種急性傳染病，豬是乙腦最重要的傳染源，夏秋季為發(fā)病季節(jié)高峰。本病發(fā)病急，病情重，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)橹?，病死率和致殘率高，是威脅公眾，特別是兒童健康的主要傳染病之一，部分重癥患者病后留有后遺癥，無(wú)特異性有效療法［1］。全球均有乙腦病例發(fā)生，在擁有30億人口的亞洲，JE是一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，也是引起病毒性腦炎的首要原因。據(jù)估計(jì)，乙腦病毒每年至少引起50 000例臨床新發(fā)病例，其中大部分為≤10歲兒童，并導(dǎo)致10 000例死亡患者，15 000例長(zhǎng)期神經(jīng)、精神系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生［2］。在JE地方流行區(qū)，大部分人在15歲前已經(jīng)感染過(guò)乙腦病毒。但如果近期有乙腦病毒輸入，任何年齡人群都會(huì)被感染。在某些地區(qū)，JE有季節(jié)性傳播的特點(diǎn)，但有些地區(qū)則全年均可傳播。我國(guó)絕大多數(shù)省(市、區(qū))為JE流行區(qū)［3］，乙腦疫情的高發(fā)區(qū)，目前除了西藏、新疆、青海以外，都有乙腦的發(fā)生。據(jù)衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，1965至1975年是乙腦疫情的高發(fā)期，發(fā)病率達(dá)到了9.7/10萬(wàn)～18/10萬(wàn)［3］?？刂艼E的措施理論上包括滅蚊、豬和人類的免疫預(yù)防措施，其中疫苗是唯一有效的長(zhǎng)期控制和預(yù)防JE的方法。免疫接種對(duì)控制JE效果明確，又具有很高的成本-效益性。預(yù)防和控制流行性乙型腦炎傳播的最有效、最經(jīng)濟(jì)的手段是接種乙型腦炎疫苗(japanese encephalitis vaccine，JEV)。目前國(guó)內(nèi)使用的JEV有乙腦減毒活疫苗(JEV，Attenuated Live;JEV-L)、乙腦滅活疫苗(非洲綠猴腎細(xì)胞)［JEV，Inactivated(Vero Cell)，JEV-I(Vero)］、乙腦滅活疫 苗 ［(JEV，Primary Hamster Kideny Cell，JEV-I(PHK))］［4］。2007年我國(guó)將 JEV納入國(guó)家免疫規(guī)劃，疫苗受種人群進(jìn)一步擴(kuò)大，因此選擇安全性好的疫苗十分關(guān)鍵。由于JEV-L的接種劑次較少，反應(yīng)輕微和預(yù)防效果較好，因而在我國(guó)得到廣泛應(yīng)用。隨著疫苗的逐步改進(jìn)與應(yīng)用，乙腦的發(fā)病率顯著下降。

1 乙腦減毒活疫苗的發(fā)展

1935年，首先在日本分離到乙腦病毒。1943年Sabin研制成一種粗制的鼠腦滅活疫苗，由于反應(yīng)較重未能推廣使用。20世紀(jì)50年代初，我國(guó)研制成鼠腦及雞胚疫苗，1952年后逐漸在全國(guó)推廣使用，證實(shí)可降低乙腦發(fā)病率2～4倍。但由于鼠腦疫苗中含有動(dòng)物腦組織成分，反應(yīng)較重，少數(shù)人可引起過(guò)敏性休克、變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎等嚴(yán)重反應(yīng)。1957年在北京地區(qū)發(fā)生一起嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，以后該疫苗停止使用。1958年后，試制成雞胚組織培養(yǎng)疫苗。經(jīng)人體證明反應(yīng)輕微，但中和抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率和保護(hù)率較低，效果不夠理想。1967年后，采用地鼠腎細(xì)胞培養(yǎng)制成滅活疫苗，在流行地區(qū)觀察，其反應(yīng)輕微，人群保護(hù)率達(dá)80%以上，血清中和抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率為70% ～80%，目前在全國(guó)各地方廣泛應(yīng)用，對(duì)減少該病的發(fā)病起到了一定的作用。20世紀(jì)80年代后期，我國(guó)研制成功并以SA-14-2株生產(chǎn)乙腦減毒活疫苗，它是我國(guó)俞永新等學(xué)者用具有良好免疫原性的減毒株SA14-14-2，通過(guò)原代地鼠腎細(xì)胞培養(yǎng)制備的活疫苗。JEV-L是目前唯一用于人類的乙腦減毒活疫苗，并已寫(xiě)入WHO規(guī)程，與原代地鼠腎細(xì)胞滅活疫苗相比，乙腦減毒活疫苗能激發(fā)更強(qiáng)特異性的細(xì)胞免疫反應(yīng)，血清中和抗體轉(zhuǎn)陽(yáng)率更高，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)［5］?，F(xiàn)主要大規(guī)模應(yīng)用于中國(guó)大陸地區(qū)，也已出口韓國(guó)、尼泊爾、印度、韓國(guó)［6］、斯里蘭卡和泰國(guó)［7］。

2 乙腦減毒活疫苗上市前評(píng)價(jià)

敖堅(jiān)［8］對(duì)齊齊哈爾市8～12歲兒童接種乙腦減毒活疫苗進(jìn)行研究，接種第1劑次SA14-14-2毒株活疫苗3倍稀釋、30倍稀釋、300倍稀釋及3 000倍稀釋后的疫苗，其抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率依次為92.3%、70.6%、62.5%和26.3%。SA14-14-2毒株原液組抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率61.50%。接種第二劑次SA14-14-2毒株活疫苗30倍稀釋組抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率為100%，GMT為22。均未觀察到嚴(yán)重異常反應(yīng)。

迮文遠(yuǎn)等［2］對(duì)JEV-L進(jìn)行安全性研究，接種1 026名5～12歲兒童，分3組，第1組(47名兒童，接種最大劑量6.7logTCID50)，第2組(35名兒童)和第3組(944名兒童)接種稀釋后的疫苗，均進(jìn)行臨床醫(yī)學(xué)觀察14 d，未監(jiān)測(cè)到嚴(yán)重的癥狀或體征。按照1∶3，1∶5，1∶50稀釋后接種，其抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率分別為100%、100%和83%。

馬文信等［9］對(duì)云南867名1～6歲兒童接種乙腦減毒活疫苗研究顯示，按照 1∶5，1∶10，1∶50 稀釋后接種，其抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率分別為85%、71%和68%。未觀察到不良反應(yīng)。

1996年由賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院和華西醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合在成都對(duì)該疫苗效果調(diào)查的結(jié)果顯示，接種1劑次的保護(hù)率為80%，2劑次為97.5%［2］。由華西醫(yī)科大學(xué)、賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院、美國(guó)疾病控制中心等，對(duì)成都13 266名1～2歲兒童進(jìn)行疫苗接種的觀察，證實(shí)SA14-14-2活疫苗的安全性良好［1］。

3 乙腦減毒活疫苗上市后評(píng)價(jià)

3.1 JEV-L上市后安全性評(píng)價(jià)

3.1.1 接種JEV-L第1劑次安全性評(píng)價(jià):我國(guó)JEV-L自我國(guó)研制成功后，就在國(guó)內(nèi)得到廣泛應(yīng)用。該疫苗反應(yīng)非常輕微，王世清等在兩種純化乙腦疫苗的不良反應(yīng)對(duì)比觀察中，報(bào)告不良反應(yīng)發(fā)生率較低為4.69%，李永成等［10］在凍干流行性乙型腦炎滅活疫苗(非洲綠猴腎細(xì)胞)和減毒活疫苗序貫免疫的安全性評(píng)價(jià)中報(bào)告的不良反應(yīng)發(fā)生率較高為9.59%。

3.1.2 接種JEV-L第2劑次安全性評(píng)價(jià):湖南省接種第2劑JEV-L后，報(bào)告不良反應(yīng)發(fā)生率為5.72%［10］(湖南省乙腦減毒活疫苗的免疫程序?yàn)?初次接種為滿1歲兒童，2、6歲各加強(qiáng)免疫接種一針次，以后不再免疫)。

3.1.3 反應(yīng)類型:國(guó)內(nèi)外報(bào)道的接種乙腦減毒活疫苗出現(xiàn)的反應(yīng)類型以一般反應(yīng)為主，嚴(yán)重異常反應(yīng)報(bào)道較少。多數(shù)接種者接種JEV-L后，僅發(fā)生了局部輕微反應(yīng)、輕微的全身反應(yīng)或是可控制的局部過(guò)敏反應(yīng)，多數(shù)接種反應(yīng)均為一過(guò)性，持續(xù)6～48 h，在72 h后全部消失［2，10，11］。接種 J EV-L，嚴(yán)重不良反應(yīng)總報(bào)告發(fā)生率為11.4/100萬(wàn)劑［12］。接種乙腦減毒活疫苗發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)有過(guò)敏性休克［2］、剝脫性皮炎［13］、過(guò)敏性紫癜［14］和接種部位局部凹陷［15］。

3.2 JEV-L上市后效果評(píng)價(jià)

3.2.1 接種JEV-L第1劑次效果評(píng)價(jià):綜合國(guó)內(nèi)類似文獻(xiàn)結(jié)果，接種第1劑次JEV-L后，乙腦中和抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率由 3.33% ～27.4%［16-19］升 高 至 56.08% ～93.18%［16-23］，免疫后是免疫前的3～17倍。接種第1 劑次 JEV-L 后，GMT 由 1∶1.03 ～ 1∶12.6［17，18，24］上升到 1∶13.93 ～1∶57.48［16-18，20，21，23］，免疫后是免疫前的5～10倍。表明接種第1劑次乙腦減毒活疫苗的抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率和GMT均高于免疫前，能夠使機(jī)體形成較好的免疫屏障。

3.2.2 接種JEV-L第2劑次效果評(píng)價(jià):接種第2劑次JEV-L前(即接種第1劑次1年后)陽(yáng)性率降為35.1% ～60.91%［21，22］，接種第2 劑次 JEV-L 1 個(gè)月后陽(yáng)轉(zhuǎn)率可達(dá) 93.24% ～98.21%［16，20-22］，第 2 劑次免疫后是免疫前的2～3倍。第2劑次免疫前GMT為1∶2.07 ～1∶10.9［21，22］，第 2 劑次免疫 1 月后，GMT 是1∶28.6 ～1∶84.83［16，21，22］，第 2 劑次免疫后是免疫前的8～14倍。值得注意的是:接種第1劑次乙腦減毒活疫苗1年后，乙型腦炎減毒活疫苗的抗體陽(yáng)性率和GMT都有一定程度的下降，提示接種乙腦疫苗有必要按照免疫程序及時(shí)進(jìn)行第2次免疫，以確保高滴度的抗體水平來(lái)鞏固免疫屏障。

3.2.3 免疫保護(hù)率:國(guó)外報(bào)道，接種JEV-L后，乙腦報(bào)告年發(fā)生率為 0.18/100萬(wàn)［25］;報(bào)告病死率為0.23%［11］。江蘇省在1995～2006年間接種JEV-L，乙腦年平均發(fā)病率為0.23/10萬(wàn)［20］。河南省1993至2007年報(bào)告年平均發(fā)病率為5.08/10萬(wàn)，病死率為12.14%［26］。經(jīng)大量人群調(diào)查，接種1劑次JEV-L后，乙腦中和抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率可達(dá)到80%，接種2劑次可達(dá)90% 以上［11，27，28］。國(guó)內(nèi)外報(bào)道接種一劑次乙腦減毒活疫苗的血清抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率為 83.4% ～ 99.3%［11，23，29］，而第2劑次的有效性可以達(dá)到98%，與栗永茂等［1］報(bào)道類似。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道接種1劑次乙腦減毒活疫苗，免疫保護(hù)性至少可以持續(xù)5年;接種2劑次，至少可以持續(xù)11年。是否給10歲以上的孩子接種3劑次以獲得終生保護(hù)［29］，有待進(jìn)一步研究。

1 栗永茂，曹勝波，王明蛟，等.乙型腦炎疫苗研究概況.長(zhǎng)江大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2011，8:247-250.

2 迮文遠(yuǎn)，陳海平，宋繼平主編.感染性疾病的免疫預(yù)防.第1版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2010.144-145.

3 鄧緒芳，史子學(xué)，邱亞峰，等.流行性乙型腦炎病原生態(tài)學(xué)的研究概況.動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2011，32:111-114.

4 尹遵棟，羅會(huì)明，高君，等.流行性乙型腦炎滅活疫苗(非洲綠猴腎細(xì)胞)和減毒活疫苗不同接種方案的安全性觀察分析.中國(guó)疫苗和免疫，2011，17:195-200.

5 Tsai TF.New initiatives for the control of Japanese encephalitis by vaccination:minutes of a WHO/CVI meeting，Bangkok，Thailand，13-15 October 1998.Vaccine，2000，18:1-25.

6 Lyons A，Kanesa-thasan N，Kuschner RA，et al.A Phase 2 study of a purified，inactivated virus vaccine to prevent Japanese encephalitis.Vaccine，2007，25:3445-3453.

7 Gessel YV，Klade CS，Putnak R.Correlation of protection against Japanese encephalitis virus and JE vaccine(IXIARO)induced neutralizing antibody titers，Vaccine，2011，29:5925-5931.

8 敖堅(jiān).一注免疫原型進(jìn)一步提高的乙腦活疫苗減毒株的選育ⅡSA14-14-2減毒株活疫苗對(duì)人體的安全性和免疫原性.中華微生物學(xué)和免疫學(xué)雜志，1983，3:245-248.

9 馬文信，俞永新，王壽貴，等.流行性乙型腦炎活疫苗大面積人體接種的安全性和血清學(xué)效果觀察.中國(guó)生物制品學(xué)雜志，1993，6:188-191.

10 李永成，張之倫，張穎，等.凍干流行性乙型腦炎滅活疫苗(非洲綠猴腎細(xì)胞)和減毒活疫苗序貫免疫的安全性評(píng)價(jià).中國(guó)疫苗和免疫，2011，17:155-157.

11 Bista MB，Banerjee MK，Shin SH，et al.Efficacy of single-dose SA 14-14-2 vaccine against Japanese encephalitis:a case control study.The Lancet，2001，358:791-795.

12 劉大衛(wèi)，郭飚，曹玲生，等.流行性乙型腦炎減毒活疫苗和滅活疫苗上市后預(yù)防接種安全性的比較分析.中國(guó)疫苗和免疫，2008，14:292，392，492，592，692.

13 鄒華，譚明先，楊云.接種乙腦減毒活疫苗引起剝脫性皮炎1例.寄生蟲(chóng)病與感染性疾病，2008，6:226.

14 鐘紀(jì)榮，雷紅霞.接種流行性乙型腦炎減毒活疫苗引起的過(guò)敏性紫癜1例報(bào)告.中國(guó)計(jì)劃和免疫，2010，6:507.

15 朱瑾.赤壁市一例接種乙腦減毒活疫苗異常反應(yīng)報(bào)告.中國(guó)民族民間醫(yī)藥，2009，20:114.

16 郭萬(wàn)申，李林村，吳振溢，等.兩種乙型腦炎疫苗的免疫效果觀察.中華流行病學(xué)雜志，1998，19:97-99.

17 李萬(wàn)軍，王世清，王志勇.兩種流行性乙型腦炎疫苗的安全性和免疫效果觀察.實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2007，14:699-701.

18 楊鐵鏈.兩種流行性乙型腦炎疫苗基礎(chǔ)免疫的近期免疫學(xué)效果和安全性觀察.河南預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2005，16:328-329.

19 白智泳，趙廣法，劉軍.兩種流行性乙型腦炎疫苗基礎(chǔ)免疫的血清抗體觀察.中國(guó)計(jì)劃免疫，2000，6:206-207.

20 馬福寶，陶紅，張晉琳.不同地區(qū)使用不同乙型腦炎疫苗12年效果觀察與比較.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2007，2:39-40.

21 馬福寶，鄭理，畢誠(chéng)，等.乙腦滅活與減毒活疫苗聯(lián)合免疫的前瞻性研究.實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2003，10:632-634.

22 王永林，朱秋香，林桂偉，等.仙居縣乙腦減毒活疫苗免疫效果觀察.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2008，35:154.

23 曲水，黃相波，吳萍，等.流行性乙型腦炎減毒活疫苗與滅活疫苗免疫效果觀察.職業(yè)與健康，2006，22:282.

24 陳懷友，張銀風(fēng)，馬福寶，等.流行性乙型腦炎減毒活疫苗免疫學(xué)效果觀察.中國(guó)疫苗和免疫，1999，5:215-216.

25 Mahajan D，Roomiani I，Gold MS，et al.A nnual report:surveillance of adverse events following immunisation in a ustralia，2009.Adverse events following immunization，2009，2010，34:259-276.

26 郝習(xí)兵.1953-2007年方城縣流行性乙型腦炎流行病學(xué)分析.河南預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2010，21:308-309.

27 張陽(yáng)春.乙腦疫苗接種209例調(diào)查分析.預(yù)防醫(yī)學(xué)，2011，49:70-71.

28 楊紹基，任紅主編.傳染病學(xué).第7版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2008.69-74.

29 Wei L，Clemens JD，Kari K，et al.Cost-effectiveness of Japaneseencephalitis(JE)immunization in Bali，Indonesia.Vaccine，2008，26:4456-4460.