袁迎莉

(海南省農(nóng)墾三亞醫(yī)院皮膚科，海南 三亞 460200)

毛發(fā)紅糠疹病因及發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

袁迎莉

(海南省農(nóng)墾三亞醫(yī)院皮膚科，海南 三亞 460200)

毛發(fā)紅糠疹是一種少見(jiàn)的慢性鱗屑性角化性炎癥性皮膚病，以黃紅色鱗屑性斑片和角化性毛囊性丘疹為特征。盡管毛發(fā)紅糠疹確切的病因和發(fā)病機(jī)制還不明確，但近幾年的研究表明遺傳因素、角化障礙、維生素缺乏、腫瘤、感染、藥物等與其發(fā)病關(guān)系密切。

毛發(fā)紅糠疹；病因；發(fā)病機(jī)制

毛發(fā)紅糠疹(Pityriasis rubra pilaris)是一種少見(jiàn)的慢性鱗屑性角化性炎癥性皮膚病，以黃紅色鱗屑性斑片和角化性毛囊性丘疹為特征。目前更廣泛的按Grifllths分類法分為典型成人型、非典型成人型、典型幼年型、幼年局限型及非典型幼年型5種類型，也有作者報(bào)道了毛發(fā)紅糠疹Ⅵ型即人類免疫缺陷病毒(HIV)相關(guān)性的毛發(fā)紅糠疹[1]。盡管毛發(fā)紅糠疹確切的病因和發(fā)病機(jī)制還不明確，但近幾年的研究表明遺傳因素、角化障礙、內(nèi)分泌功能障礙和維生素缺乏、腫瘤、感染、藥物等與其發(fā)病關(guān)系密切，現(xiàn)綜述如下：

1 遺傳因素

大多數(shù)情況下，毛發(fā)紅糠疹是散發(fā)的，有家族史的毛發(fā)紅糠疹則極少被報(bào)道，Mercer等[2]通過(guò)對(duì)PubMed上自1910年首次記載到2011年5月止的36例已報(bào)道的家族性的毛發(fā)紅糠疹病例進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其主要通過(guò)常染色體顯性遺傳。

為了鑒定家族性毛發(fā)紅糠疹的遺傳原因，F(xiàn)uchs-Telem等[3]對(duì)常染色體顯性遺傳毛發(fā)紅糠疹的四個(gè)無(wú)關(guān)家庭進(jìn)行研究。他們最初選定17q25.3﹛與銀屑病易感位點(diǎn)2[PSORS2(MIM 602723)]重疊﹜，使用連桿分析及有針對(duì)性的全外顯子組測(cè)序和候選基因篩選，最終在CARD14(編碼caspase募集域家族成員14）上確定了三個(gè)不同的雜合突變。

Eytan等[4-5]研究也發(fā)現(xiàn)CARD14獲得性功能突變是家族性毛發(fā)紅糠疹的原因，但在一系列散發(fā)毛發(fā)紅糠疹患者中CARD14并不存在突變。同時(shí)他們也提出了一種新的引起家族性毛發(fā)紅糠疹的CARD14突變?cè)?。因?yàn)镃ARD14是NF-κB途徑的已知活化劑，而它是由IL-23活化，他們推測(cè)后者的阻礙可能有益于CARD14突變的激活。因此，他們給患者使用Ustekinumab(抗IL-12/23單克隆抗體)，最終患者病情幾乎完全緩解。這也進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了在家族性毛發(fā)紅糠疹的發(fā)病機(jī)理中CARD14的重要作用，及IL-12/23抑制劑的治療潛力。

另Martin等[6]報(bào)道了兩對(duì)雙胞胎幼年局限型毛發(fā)紅糠疹患者，這四個(gè)患者的觸發(fā)原因考慮為化膿性鏈球菌感染。這種不尋常的病例群集表明由傳染性病原體觸發(fā)該病的遺傳易感性可能在其發(fā)病機(jī)理中起一定作用。

2 角化障礙

Magro[7]研究發(fā)現(xiàn)毛發(fā)紅糠疹存在表皮增殖過(guò)度。在隨后的研究中Kamata等[8]發(fā)現(xiàn)中性半胱氨酸蛋白酶——博來(lái)霉素水解酶(BH)，其廣泛表達(dá)于哺乳動(dòng)物組織中，并在皮膚中的含量最高。他們進(jìn)行了正常皮膚和角化紊亂皮損區(qū)的BH的免疫組織化學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)在毛發(fā)紅糠疹角化不全的皮損中BH著色較正常皮膚減少，并推測(cè)BH參與角化障礙。

王大虎等[9]研究結(jié)果顯示毛發(fā)紅糠疹皮損中角蛋白1(K1)和角蛋白10(K10)的表達(dá)水平比正常表皮中增高，推測(cè)K1/K10的表達(dá)增多可能是毛發(fā)紅糠疹表皮增殖過(guò)度和角化障礙的原因之一，K1、K10的異常表達(dá)在毛發(fā)紅糠疹發(fā)病中有一定的作用。

3 內(nèi)分泌功能障礙和維生素缺乏

Franzotti等[10]報(bào)道了一例與自身免疫性甲狀腺功能減退癥相關(guān)的毛發(fā)紅糠疹，在未予任何其他全身治療的情況下，僅經(jīng)甲狀腺激素替代治療，皮膚癥狀快速、完全緩解。他們推測(cè)甲狀腺激素的缺乏抑制胡蘿卜素轉(zhuǎn)化成維生素A可能是這例患者發(fā)生毛發(fā)紅糠疹的原因。

Tanriover等[11]報(bào)道了1例有極高濃度甲狀旁腺激素的毛發(fā)紅糠疹。最初檢查發(fā)現(xiàn)該患者血清PTH濃度達(dá)到215 977 pg/ml，隨后通過(guò)三種不同的檢查方法確定該結(jié)果與內(nèi)源性抗體(推定為單克隆丙種球蛋白病)干擾有關(guān)，但同時(shí)也存在繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。通過(guò)使用鈣和維生素D治療，PTH濃度降低，毛發(fā)紅糠疹病情也明顯緩解。另Rasi等[12]報(bào)道了一例同時(shí)有甲狀旁腺功能減退和短指癥的幼年局限型毛發(fā)紅糠疹患者，經(jīng)鈣和維生素D治療后毛發(fā)紅糠疹病情也出現(xiàn)類似緩解。由此他們都推測(cè)鈣和維生素D代謝紊亂可能參與某些毛發(fā)紅糠疹的發(fā)病。

4 腫瘤

Remedios等[13]報(bào)道了一例83歲白人男性，他有頑固性毛發(fā)紅糠疹及不明原發(fā)病灶的轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌?；熀头暖熀蟀┌Y癥狀緩解且皮膚表現(xiàn)消退。Garretson等[14]報(bào)道了一例耐常規(guī)治療的難治性毛發(fā)紅糠疹，并發(fā)現(xiàn)它與原發(fā)性肺腺癌關(guān)聯(lián)，手術(shù)切除腫瘤之后皮疹完全消退。Batinac等[15]報(bào)道了一例與喉癌相關(guān)的毛發(fā)紅糠疹，經(jīng)過(guò)外科手術(shù)切除腫瘤之后，毛發(fā)紅糠疹的臨床癥狀消退。

此外，近年被報(bào)道的與毛發(fā)紅糠疹相關(guān)的惡性腫瘤還包括結(jié)腸癌[16]、腎細(xì)胞癌[17]、支氣管肺癌[18]與無(wú)原發(fā)性診斷的轉(zhuǎn)移性腺癌[19]、肝癌[20]、Merkel細(xì)胞癌及多發(fā)性皮膚鱗狀細(xì)胞癌[21]等。

在這些病例中，毛發(fā)紅糠疹通常耐常規(guī)治療，但通過(guò)手術(shù)切除腫瘤或放化療后，皮膚表現(xiàn)出現(xiàn)完全消退或明顯緩解。這提示這些患者的毛發(fā)紅糠疹和惡性病變之間有直接關(guān)系，毛發(fā)紅糠疹可能作為一個(gè)潛在惡性腫瘤的前驅(qū)預(yù)兆或作為副腫瘤性皮膚病出現(xiàn)。出現(xiàn)毛發(fā)紅糠疹表現(xiàn)，尤其是老年或耐常規(guī)治療的患者，應(yīng)及時(shí)考慮惡性腫瘤的可能。

5 感染

部分毛發(fā)紅糠疹患者發(fā)病與感染有關(guān)聯(lián)，如Epstein-Barr病毒[22-23]、單純皰疹病毒[24]、水痘病毒[25]、巨細(xì)胞病毒[26]、細(xì)菌[27]等，這些急性感染后的毛發(fā)紅糠疹，大多具有無(wú)家族史、呈急性過(guò)程、前驅(qū)發(fā)燒和預(yù)后良好的特點(diǎn)。這些臨床特點(diǎn)類似于其他超抗原介導(dǎo)的疾病，如猩紅熱樣皮疹或葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征，使他們認(rèn)為這些超抗原可能參與了毛發(fā)紅糠疹的發(fā)展。此外，鑒于急性感染后的毛發(fā)紅糠疹和其他毛發(fā)紅糠疹存在明顯差異。Betlloch等[28]認(rèn)為，在未來(lái)這種疾病也可能作為反應(yīng)性皮疹被視為一個(gè)獨(dú)立的存在。

6 藥物

多個(gè)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)藥物也可能為毛發(fā)紅糠疹的誘因，如辛伐他汀[29]、多激酶抑制劑(Ponatinib)[30]、伊馬替尼[31]、特拉匹韋[32]、索拉非尼[33]等均被報(bào)道誘導(dǎo)毛發(fā)紅糠疹樣出疹。

7 結(jié)語(yǔ)

既往的研究表明影響毛發(fā)紅糠疹發(fā)病的因素多種多樣，涉及到遺傳因素、角化障礙、內(nèi)分泌功能障礙和維生素缺乏等多個(gè)方面，這提示我們?cè)诿l(fā)紅糠疹的診療過(guò)程中應(yīng)仔細(xì)觀察和評(píng)價(jià)其發(fā)病可能的外部影響因素。且因其具體的發(fā)病機(jī)制仍不明確，還有一些問(wèn)題有待解決，這也表明由其衍生的疾病評(píng)估和干預(yù)措施發(fā)展空間尚且很大。

[1]趙 辨.中國(guó)臨床皮膚病學(xué)[M].南京:江蘇科學(xué)技術(shù)出版社, 2010:1032-1035.

[2]Mercer JM,Pushpanthan C,Anandakrishnan C,et al.Familial pityriasisrubra pilaris:case report and review[J].J Cutan Med Surg, 2013,17(4):226-232.

[3]Fuchs-Telem D,Sarig O,van Steensel MA,et al.Familial pityriasis rubra pilaris is caused by mutations in CARD14[J].Am J Hum Genet,2012,91(1):163-170.

[4]Eytan O,Sarig O,Sprecher E,et al.Clinical response to ustekinumab in familial pityriasis rubra pilaris caused by a novel CARD14 mutation[J].Br J Dermatol,2014,171(2):420-422.

[5]Eytan O,Qiaoli L,Nousbeck J,et al.Increased epidermal expression and absence of mutations in CARD14 in a series of patients with sporadic pityriasis rubra pilaris[J].Br J Dermatol,2014,170 (5):1196-1198.

[6]Martin KL,Holland KE,Lyon V,et al.An unusual cluster of circumscribed juvenile pityriasis rubra pilaris cases[J].Pediatr Dermatol, 2014,31(2):138-145.

[7]Magro CM,Crowson AN.The clinical and histomorphological features of pityriasis rubra pilaris.A comparative analysis with psoriasis[J].J Cutan Pathol,1997,24(7):416-424.

[8]Kamata Y,Maejima H,Watarai A,et al.Expression of bleomycin hydrolase in keratinization disorders[J].Arch Dermatol Res,2012, 304(1):31-38.

[9]王大虎,王愛(ài)學(xué),張曉光,等.角蛋白1和角蛋白10在毛發(fā)紅糠疹中的表達(dá)及意義[J].臨床皮膚科雜志,2014,43(10):16-18.

[10]Franzotti AM,Avelar JC,Cardoso TA,et al.Pityriasis Rubra Pilar and hypothyroidism[J].An Bras Dermatol,2014,89(3):497-500.

[11]Tanriover MD,Portakal O,Hapa A,et al.Extremely high parathyroid hormone concentrations associated with pityriasis rubra pilaris and monoclonal gammopathy of unknown significance:a clinical dilemma[J].Bone,2012,51(5):847-850.

[12]Rasi A,Soltani-Arabshahi R,Naraghi ZS.Circumscribed juvenile-onset pityriasis rubra pilaris with hypoparathyroidism and brachyonychia[J].Cutis,2006,77(4):218-222.

[13]Remedios IM,Jensen JD,Beckum K,et al.Paraneoplastic pityriasis rubra pilaris as the presenting manifestation of metastatic squamous cell carcinoma[J].J Drugs Dermatol,2014,13(5):610-612.

[14]Garretson CB,Machan ML,Krejci-Manwaring J,et al.Letter:Adenocarcinoma of the lung associated with pityriasis rubra pilaris[J]. Dermatol Online J,2011,17(11):14.

[15]Batinac T,Kujundzi? M,Peternel S,et al.Pityriasis rubra pilaris in association with laryngeal carcinoma[J].Clin Exp Dermatol,2009, 34(8):e917-919.

[16]Vitiello M,Miteva M,Romanelli P,et al.Pityriasis rubra pilaris: was it the first manifestation of colon cancer in a patient with pre-existing psoriasis?[J].J Am Acad Dermatol,2013,68(2): e43-44.

[17]Batchelor RJ,Yung A,Merchant W,et al.Pityriasis rubra pilaris as the initial presentation of renal cell carcinoma?[J].Clin Exp Dermatol,2005,30(4):442-443.

[18]Kurzydlo AM,Gillespie R.Paraneoplastic pityriasis rubra pilaris in association with bronchogenic carcinoma[J].Australas J Dermatol, 2004,45(2):130-132.

[19]Kloos C,Müller UA,H?ffken K,et al.Paraneoplastic pityriasis rubra pilaris in metastatic adenocarcinoma without diagnosable primary[J].Dtsch Med Wochenschr,2002,127(9):437-440.

[20]Sharma S,Weiss GR,Paulger B.Pityriasis rubra pilaris as an initial presentation of hepatocellular carcinoma[J].Dermatology,1997, 194(2):166-167.

[21]Huynh NT,Hunt MJ,Cachia AR,et al.Merkel cell carcinoma and multiple cutaneous squamous cell carcinomas in a patient with pityriasis rubra pilaris[J].Australas J Dermatol,2002,43(1):48-51.

[22]Wang T,Liu J,Liu Y,et al.Pityriasis rubra pilaris(PRP)with preceding Epstein-Barr virus infection:a new type PRP with non-HIV virus infection?[J].Chin Med J(Engl),2014,127(12):2391.

[23]Betto P,Vassilopoulou A,Colombari R,et al.Acute juvenile pityriasis rubra pilaris:a case report after mononucleosis infection[J].G Ital Dermatol Venereol,2008,143(4):271-273.

[24]Erdag G,Lockman D,Tromberg J,et al.Acase of pityriasis rubra pilaris with associated focal acantholytic dyskeratosis complicated by Kaposi's varicelliform eruption[J].J Cutan Pathol,2011,38(11): 919-922.

[25]Ertam I,Sezgin AO,Kazandi A,et al.A case of juvenile pityriasis rubra pilaris:could varicella be an aetiological agent?[J].Clin Exp Dermatol,2009,34(8):e1012-1013.

[26]Kawara S,Miyake M,Oiso N,et al.Pityriasis rubra pilaris with preceding cytomegalovirus infection[J].Dermatology,2009,219(4): 350-352.

[27]M?hrenschlager M,Abeck D.Further clinical evidence for involvement of bacterial superantigens in juvenile pityriasis rubra pilaris (PRP):report of two new cases[J].Pediatr Dermatol,2002,19(6): 569.

[28]Betlloch I,Ramón R,Silvestre JF,et al.Acute juvenile pityriasis rubra pilaris:a superantigen mediated disease?[J].Pediatr Dermatol, 2001,18(5):411-414.

[29]Gajinov ZT,Mati? MB,Duran VD,et al.Drug-related pityriasis rubra pilaris with acantholysis[J].Vojnosanit Pregl,2013,70(9): 871-873.

[30]Jack A,Mauro MJ,Ehst BD.Pityriasis rubra pilaris-like eruption associated with the multikinase inhibitor ponatinib[J].J Am Acad Dermatol,2013,69(5):e249-250.

[31]Plana A,Carrascosa JM,Vilavella M,et al.Pityriasis rubra pilaris-like reaction induced by imatinib[J].Clin Exp Dermatol,2013, 38(5):520-522.

[32]Schmutz JL,Trechot P.Telaprevir-induced pityriasis rubra pilaris [J].Ann Dermatol Venereol,2013,140(5):414-415.

[33]Paz C,Querfeld C,Shea CR.Sorafenib-induced eruption resembling pityriasis rubra pilaris[J].J Am Acad Dermatol,2011,65(2): 452-453.

Research progress of etiology and pathogenesis in pityriasis rubra pilaris.

YUAN Ying-li. Department ofDermatology and Venereology,Hainan Provincial Nongken Sanya Hospital,Sanya 460200,Hainan,CHINA

Pityriasis rubra pilaris is a rare chronic inflammatory keratosis,which is clinically characterized by gradually developing reddish or orange extending plaques and keratotic follicular papules.Although the exact etiology and pathogenesis mechanisms in Pityriasis rubra pilaris are unclear,recently,studies have shown that genetic factors, keratinization disorders,vitamin deficiencies,cancer,infections,drugs,are closely related to its onset.

Pityriasis rubra pilaris;Etiology;Pathogenesis

R758.69

A

1003—6350（2014）23—3503—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.23.1367

2014-07-29)

袁迎莉。E-mail：happyyed@163.com