范稹

·綜述·

澤瀉毒性現(xiàn)代研究進(jìn)展

范稹

澤瀉為常用中藥，一般認(rèn)為其無毒。但部分書籍載其有毒，臨床也有其致肝毒性的報(bào)道。目前對澤瀉的水提物、醇提物等的毒性研究結(jié)果不一致，有的表明其總屬無毒，有的表明其有一定肝毒性和腎毒性。而對其毒性成分的研究表明可能與其中的澤瀉醇C、16，23-環(huán)氧澤瀉醇B和澤瀉醇O等有關(guān)。整體看來，目前對于澤瀉可能毒性的相關(guān)研究較少。

澤瀉； 澤瀉水提物； 肝毒性； 腎毒性

澤瀉是澤瀉科植物澤瀉Alismaorientalis(Sam.)Juzep.的干燥塊莖，其性味甘、淡、寒，歸腎、膀胱經(jīng)，作用利水滲濕，泄熱，化濁降脂，主要用于治療小便不利、水腫脹滿、泄瀉尿少、痰飲眩暈、熱淋澀痛、高血脂等。臨床單味用藥的情況較少，多與其它藥物配伍成方使用。中藥中對其毒性描述較少，歷代相關(guān)描述均顯示澤瀉無毒，如《神農(nóng)本草經(jīng)》云其“味甘，寒，無毒”，又如《中華人民共和國藥典》亦認(rèn)為其無毒。但《南方主要有毒植物及其中毒的處理》一書中描述本品全株有毒，以地下根頭較毒[1]。中毒癥狀表現(xiàn)為皮膚觸之可發(fā)癢、發(fā)紅、起泡，食后產(chǎn)生腹痛、腹瀉等消化道癥狀，還能引起麻痹。此外有臨床使用澤瀉造成過敏反應(yīng)的報(bào)道[2]?！吨胁菟幉涣挤磻?yīng)及防治》一書謂其“大劑量或長期應(yīng)用，可致水電介質(zhì)失衡以及血尿，甚至發(fā)生酸中毒，并能引起惡心、嘔吐、腹痛及肝功能損害”，此處明確提出了其肝毒性[3]。臨床也偶有澤瀉致肝毒性的報(bào)道。因此，有部分學(xué)者對澤瀉的可能毒性進(jìn)行了相關(guān)研究，現(xiàn)就目前有關(guān)澤瀉的可能毒性的研究做一概述。

1 肝毒性相關(guān)研究

有觀點(diǎn)認(rèn)為澤瀉可能引起藥源性肝損害、肝細(xì)胞型損害。對于已有慢性藥物性肝病患者，口服澤瀉可能引起膽紅素代謝紊亂而發(fā)生黃疸。

陳小青等[4]就澤瀉水提物的肝毒性做了相關(guān)研究。以小鼠作為觀察對象，根據(jù)霍恩氏法，以21.50、10.0、4.64和2.15 g/kg 4個(gè)不同劑量經(jīng)口給予澤瀉提取物進(jìn)行試驗(yàn)。染毒后，部分小鼠表現(xiàn)為精神狀態(tài)不佳，活動(dòng)減少，出現(xiàn)程度不等的腹瀉癥狀，以高劑量組為重。有少數(shù)動(dòng)物表現(xiàn)出了興奮和不安，部分動(dòng)物死亡，且以雌性動(dòng)物為主。由此可見澤瀉提取物可能有一定的毒性，并且可能對雌性動(dòng)物更為敏感。對澤瀉所致死亡動(dòng)物進(jìn)行解剖，發(fā)現(xiàn)對消化系統(tǒng)臟器有所影響，肝臟有明顯充血和瘀血癥狀，有一定的肝毒性。死亡動(dòng)物胃內(nèi)和小腸內(nèi)均有大量氣泡，提示大劑量給予澤瀉后，在體內(nèi)會(huì)大量產(chǎn)氣。但整體看來，其半數(shù)致死量(LD50)均大于21.50 g/kg體重，毒性級別應(yīng)該歸屬于無毒級。

段雪英等[5]采用大鼠研究澤瀉水煎液亞慢性毒性。采用大鼠60天喂養(yǎng)的方法，經(jīng)口灌胃給予澤瀉水煎液低、中、高劑量(分別為8.3、16.7和33.3 g/kg)。雖然與對照組相比，體重和食物利用率組間的差異無顯著性，但中、高劑量組大鼠尿γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶活性高于對照組，差異有顯著性(P<0.05)，血、尿常規(guī)及生化指標(biāo)沒有異常變化；高劑量組大鼠肝體比值和腎體比值高于對照組，但病理組織學(xué)檢查結(jié)果表明各實(shí)驗(yàn)組大鼠肝臟、腎臟、脾和睪丸均無明顯的病理性損傷。表明在該實(shí)驗(yàn)條件下，澤瀉中、高劑量組大鼠尿γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶指標(biāo)有異常改變，但病理組織學(xué)檢查未見明顯病理性損傷。

有研究表明以澤瀉浸膏粉1 g/kg和2 g/kg(相當(dāng)于臨床劑量20及40倍)拌于飼料中喂養(yǎng)大鼠3個(gè)月，動(dòng)物一般健康狀況良好，體重增長，雖血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶活性及血紅蛋白量等無明顯改變，但病理檢查發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞和腎近曲小管細(xì)胞有不同程度的濁腫和變性，且高劑量組比低劑量組明顯[6]。

對澤瀉的慢性毒性研究表明，不同劑量(分別為0、360、720、1440 mg/kg·d)澤瀉提取物灌服大鼠90天后，沒有動(dòng)物死亡，沒有觀測到與治療相關(guān)的臨床癥狀、血液學(xué)、尿液檢查、宏觀或微觀的指標(biāo)變化，體重、攝食量、器官體重指數(shù)等與對照組亦無明顯差別，1440 mg/kg·d(高劑量)澤瀉在不同性別大鼠中均無不良反應(yīng)，是在研究中觀測到的最大無毒性作用劑量[7]。

以上研究顯示高劑量澤瀉喂養(yǎng)大鼠，可見某些指標(biāo)的病理性改變，但總的來說，卻不足以支持“澤瀉具有肝毒性”這樣的結(jié)論。

2 腎毒性相關(guān)研究

由于馬兜鈴腎病的出現(xiàn)，中藥腎毒性受到廣大的重視。有研究表明澤瀉也可能存在一定的腎毒性。

樂智勇等[8]分別給予昆明小鼠澤瀉水提物13.75 g/kg·d和8.25 g/kg·d灌胃，連續(xù)10周。結(jié)果表明與正常雌、雄組小鼠相比，給予澤瀉提取物的組別小鼠均呈現(xiàn)不同程度的慢性腎毒性癥狀，如體重減輕、腎臟系數(shù)降低，血清中尿素氮、肌酐、N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶水平顯著升高。雌性與雄性小鼠之間沒有顯著性差異。表明長期大劑量服用澤瀉水提物可導(dǎo)致小鼠慢性腎毒性，這種毒性不存在性別差異。

祝建輝等[9]研究發(fā)現(xiàn)1/2腎切除鼠、1/2腎切除鼠澤瀉水煎劑20 g/kg·d灌胃2個(gè)月、1/2腎切除鼠澤瀉水煎劑50 g/kg·d灌胃1周大鼠腎重/體重比值均較正常鼠、正常鼠澤瀉水煎劑20 g/kg·d灌胃2個(gè)月、正常鼠澤瀉水煎劑50 g/kg·d灌胃1周組顯著增加。1/2腎切除鼠澤瀉水煎劑50 g/kg·d灌胃1周后和1/2腎切除鼠澤瀉水煎劑20 g/kg·d灌胃2個(gè)月后腎組織光鏡下可見腎間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤及腎小管內(nèi)管型，而正常鼠、正常鼠澤瀉水煎劑20 g/kg·d灌胃2月、正常鼠澤瀉水煎劑50 g/kg·d灌胃1周、1/2腎切除鼠均無明顯改變。表明澤瀉水煎劑對正常大鼠腎臟并無明顯毒性作用，但對一側(cè)腎切除大鼠有一定的腎毒性，可導(dǎo)致其腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤和小管損害。

姜淋潔[10]給予健康昆明小鼠澤瀉總提物(水提物)13.75 g/kg·d、8.25 g/kg·d，澤瀉組份1提取物5.5 g/kg·d、3.2 g/kg·d，澤瀉組份2提取物5.64 g/kg·d、3.4 g/kg·d。結(jié)果表明組份1高劑量、總提物高劑量均能很明顯的升高兩性小鼠尿素氮、肌酐、N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶等的含量，組份2高劑量只能顯著升高兩性小鼠肌酐及N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶的含量，并且能顯著性降低骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7的表達(dá)量，同時(shí)升高單核細(xì)胞趨化蛋白-1的表達(dá)量。組份1高劑量組對小鼠的腎臟損傷最嚴(yán)重。但其論文中并未表明組分1和組分2具體是什么成分。韓志武[11]也做過類似研究。曹正國等[12]研究了澤瀉不同溶劑提取物對大鼠尿草酸鈣結(jié)石形成的影響。

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段雪英等[5]的研究也顯示喂服澤瀉提取物大鼠尿素氮有升高的趨勢，尤其高劑量組升高明顯，與對照組相比，差異有顯著性(P<0.05)，但均未超出正常范圍，且高劑量組大鼠腎體比值高于對照組，但病理組織學(xué)腎臟、睪丸無明顯損傷。也有研究表明以澤瀉浸膏粉1 g/kg和2 g/kg(相當(dāng)于臨床劑量20及40倍)能導(dǎo)致腎近曲小管細(xì)胞有不同程度的濁腫和變性，且高劑量組比低劑量組明顯[6]。

以上研究結(jié)果表明，關(guān)于澤瀉腎毒性的研究結(jié)果不一致，有的認(rèn)為長期大劑量服用澤瀉水提物對于小鼠有慢性腎毒性，而有的研究表明澤瀉對腎臟相關(guān)指標(biāo)有一定影響，但仍未達(dá)到有毒的水平。

3 可能毒性成分研究

如果澤瀉存在著肝腎毒性，其具體的毒性成分是什么，這是一個(gè)需要關(guān)注的問題。目前也有部分相關(guān)的研究，如趙筱萍等[13]使用高壓制備色譜分離和制備澤瀉化學(xué)組分樣品，基于豬腎小管上皮細(xì)胞細(xì)胞模型，用熒光素雙醋酸酯熒光標(biāo)記和MTT 2種方法篩查腎毒性組分，并對毒性最明顯的化學(xué)組分進(jìn)行液-質(zhì)聯(lián)用定性分析。結(jié)果表明澤瀉呈最明顯的毒性的組分，經(jīng)液—質(zhì)聯(lián)用分析鑒定為澤瀉醇C，16，23-環(huán)氧澤瀉醇B和澤瀉醇O。張宏達(dá)等[14]通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，比較澤瀉中成分對大鼠腎小球系膜細(xì)胞增殖作用的影響，結(jié)果表明增殖作用最大即腎毒性最大的是24-乙酰澤瀉醇A，其毒性作用與其含量成正相關(guān)，其次是24-乙酰澤瀉醇A轉(zhuǎn)化物，但明顯比前者低，而23-乙酰澤瀉醇B則幾乎沒有增殖作用。韓國生物科學(xué)和生物技術(shù)研究所鑒定了澤瀉甲醇提取物中分離出的四種成分，分別為：23-乙酰澤瀉醇B，23-乙酰澤瀉醇C，澤瀉醇B，24-乙酰澤瀉醇A，其中，澤瀉醇B顯示出了明顯的細(xì)胞毒性，對抗人卵巢癌細(xì)胞SK-OV3，黑色素瘤細(xì)胞B16-F10，及人纖維素瘤細(xì)胞HT1080三種癌癥細(xì)胞系，其半數(shù)有效量值分別為 7.5，7.5，4.9 mg/ml[15]。對癌癥細(xì)胞具有毒性作用，這是有利的，可能有助于治療癌癥方面的藥物開發(fā)等研究。

4 總結(jié)與討論

中藥安全一直是一個(gè)不容忽視的問題，目前中藥的臨床前安全性評價(jià)問題已成為中國現(xiàn)代中藥面臨的重要問題，尤其對于常用中藥，任何可能毒性都需要引起高度的重視。澤瀉為常用中藥，一般認(rèn)為其無毒，但偶有報(bào)道其具有肝毒性和腎毒性，《南方有毒藥物及其中毒的處理》一書中描述其為全株有毒，根部較毒。目前關(guān)于澤瀉可能相關(guān)毒性的研究結(jié)果并不一致，有的表明其總屬無毒，有的表明其有一定肝毒性和腎毒性。其毒性可能與其中的澤瀉醇C，16，23-環(huán)氧澤瀉醇B和澤瀉醇O等有關(guān)?？v觀多年來對于澤瀉可能毒性的研究，可發(fā)現(xiàn)相關(guān)研究仍然不夠多，說明澤瀉可能毒性現(xiàn)今已經(jīng)引起了學(xué)術(shù)界的重視，相關(guān)研究正在進(jìn)行，同時(shí)目前研究較少，也需要在日后進(jìn)行更多以及更深入的研究。書中描述其全株有毒，可能因其為生用，用于臨床的中藥飲片多經(jīng)各種方法炮制，對毒性的降低可能有一定的作用，但目前此方面的研究較少。澤瀉毒性的引起大多數(shù)皆因大量使用引起，因此多少劑量為合適的，也是今后研究的方向之一。

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(本文編輯：蒲曉田)

ModernresearchprogressoftoxicityofAlismatisRhizoma

FANZhen.

DepartmentofBloodInternal,FirstPeople’sHospitalofJingmen,Jingmen448000,China

FANZhen,E-mail:fanz426.student@sina.com

Alisma is commonly used in traditional Chinese medicine, and it is generally believed non-toxic. However, it is recorded toxic in some books, and there were also some hepatotoxicity report about it. Current toxicity research result of water extract and alcohol extract of Alismatis Rhizoma tis showed different results., Some showed they are non-toxic, while some others showed certain hepatotoxicity and nephrotoxicity. Toxic ingredient research showed that the toxic components might be its alisma alcohol C, 16, 23 - epoxy alisma alcohol B and alisma alcohol O. From an overall point of view, researches on the toxicity of Alisma are few.

Alisma; Water extract of Alisma; Hepatotoxicity; Nephrotoxicity

448000 湖北省荊門市第一人民醫(yī)院血液內(nèi)科

范稹(1981- )，女，碩士，住院醫(yī)師。研究方向：生物工程。E-mail：fanz426.student@sina.com

R285.5

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2014.02.024

2013-05-20)