姚依勍 朱惠蓉 張 怡 程悅蕾 楊 瓊 柴 妮

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院腫瘤科，上海 200021)

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在常見(jiàn)消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的表達(dá)及中醫(yī)藥治療研究進(jìn)展

姚依勍 朱惠蓉△張 怡 程悅蕾1楊 瓊2柴 妮

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院腫瘤科，上海 200021)

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子類；消化系統(tǒng)腫瘤；中藥療法；綜述

腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)極其復(fù)雜的過(guò)程，腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移都依賴于腫瘤血管生成，而腫瘤血管生成又受腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生及分泌的多種血管生成因子所影響。目前已知的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是作用最強(qiáng)的促血管生成因子之一，是關(guān)系腫瘤生長(zhǎng)的重要細(xì)胞因子。VEGF主要介導(dǎo)新生血管的生成，可強(qiáng)烈促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂，進(jìn)而形成新的血管，已被認(rèn)為是促進(jìn)腫瘤血管生成最強(qiáng)的細(xì)胞因子，對(duì)于新生血管是必要的[1]。VEGF的過(guò)度表達(dá)，則使血管生成急劇增加，導(dǎo)致腫瘤擴(kuò)展，加速腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，在腫瘤的生物學(xué)意義中具有重大影響。目前通過(guò)調(diào)控VEGF表達(dá)進(jìn)而抗腫瘤血管生成的治療成為熱點(diǎn)研究之一。中醫(yī)藥在辨證論治體系和傳統(tǒng)治療理念的基礎(chǔ)上也開(kāi)始逐漸摸索與VEGF之間的聯(lián)系。茲就以VEGF在常見(jiàn)消化系統(tǒng)惡性腫瘤中表達(dá)以及中醫(yī)藥治療研究進(jìn)展作一綜述。

1 VEGF在常見(jiàn)消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的表達(dá)

1.1 食管癌 食管鱗癌是我國(guó)常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，臨床發(fā)現(xiàn)時(shí)多為中晚期，即使臨床Ⅰ期的患者，手術(shù)后仍有20%的復(fù)發(fā)率，因此尋找有效的腫瘤標(biāo)志物對(duì)于食管鱗癌的診斷及預(yù)后判斷具有重要意義。目前大量臨床研究表明，VEGF表達(dá)與腫瘤侵襲性相關(guān)，可作為許多實(shí)體惡性腫瘤的不良預(yù)后因子[2]。

尹惠卿等[3]采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定69例食管鱗癌患者及38名健康人血清VEGF水平。結(jié)果：食管鱗癌患者組血清VEGF水平明顯高于正常人，且患者血清VEGF的表達(dá)情況與病變程度及臨床分期密切相關(guān)，但不受其它臨床因素如性別、年齡、腫瘤部位的影響。結(jié)論：食管鱗癌患者血清VEGF表達(dá)水平可以在一定程度上反映食管鱗癌病情，并可作為判斷食管鱗癌預(yù)后的一個(gè)較好的指標(biāo)。徐海濤等[4]認(rèn)為食管鱗癌腫瘤細(xì)胞能分泌大量的VEGF，為腫瘤的繼續(xù)生長(zhǎng)提供了必要的條件。其采用ELISA法檢測(cè)46例食管鱗癌患者血清中VEGF的水平，選取10名健康人為對(duì)照組。結(jié)果：食管鱗癌患者血清中VEGF水平明顯高于健康人。表明VEGF在食管鱗癌中的高表達(dá)，與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移有顯著的相關(guān)性，而其表達(dá)程度與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切的關(guān)系，因此能較好的評(píng)價(jià)腫瘤的惡性程度，有助于對(duì)食管鱗癌患者進(jìn)行預(yù)后判斷和高危人群篩選，目前被認(rèn)為是一個(gè)影響食管癌進(jìn)展的重要細(xì)胞因子。

1.2 胃癌 胃癌是當(dāng)今世界最常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，也是危害人類健康的主要惡性腫瘤。胃癌預(yù)后的影響因素眾多，浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者預(yù)后較差的重要原因。而胃癌作為實(shí)體瘤，其發(fā)生、發(fā)展均依賴于新生血管。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，血清VEGF的表達(dá)在胃癌的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用。

畢立志[5]采用免疫組化法檢測(cè)60例胃癌組織及癌旁組織中的VEGF和基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)。結(jié)果：胃癌組織中VEGF表達(dá)明顯高于癌旁組織，且與胃癌組織有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期有關(guān)。說(shuō)明VEGF的表達(dá)與胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲及轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)。李曉梅等[6]采用免疫組化法分別檢測(cè)60例胃腺癌及40例正常胃組織中分化抑制蛋白(Id-1)和VEGF水平。結(jié)果：VEGF在正常組織中未見(jiàn)表達(dá)，在胃癌組中陽(yáng)性表達(dá)率為83.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示VEGF的表達(dá)與胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。另外，此研究還顯示隨著胃癌的逐漸發(fā)展，VEGF表達(dá)逐漸增強(qiáng)，且與胃癌分化及浸潤(rùn)程度、臨床分期(TNM)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移緊密相關(guān)。說(shuō)明檢測(cè)胃癌VEGF水平可以較好的判斷胃癌的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移情況，并從一定程度上可作為判斷預(yù)后的參考指標(biāo)。

1.3 大腸癌 大腸癌亦是最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率一直呈上升趨勢(shì)，在全球惡性腫瘤發(fā)病率中已上升至第3位，全球每年新患結(jié)腸癌患者數(shù)約120萬(wàn)人，其中有60.87萬(wàn)患者死于此病，是世界癌癥相關(guān)死亡的主要原因[7]。在我國(guó)，結(jié)腸癌死亡率已居于惡性腫瘤死亡率的第5位，嚴(yán)重危害人類的生命健康。目前有研究表明，VEGF蛋白可能參與了大腸癌的分化，促進(jìn)大腸癌浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并證明VEGF可以作為診斷大腸癌惡性程度的指標(biāo)[8]。

項(xiàng)立等[9]用ELISA法測(cè)定64例結(jié)腸癌患者術(shù)前、術(shù)后及30例健康者血清中白細(xì)胞介素-8(IL-8)、VEGF含量。結(jié)果：結(jié)腸癌患者血清IL-8和VEGF水平明顯較正常人升高，且二者的血清水平高低均與臨床分期(Dukes)的提升有著相關(guān)性；同時(shí)，結(jié)腸癌患者手術(shù)治療后的血清IL-8和VEGF水平明顯下降，且還發(fā)現(xiàn)對(duì)于手術(shù)效果好的患者兩者下降更明顯，說(shuō)明IL-8和VEGF含量與結(jié)腸癌的病情進(jìn)展和療效密切相關(guān)。因此可以說(shuō)明通過(guò)監(jiān)測(cè)結(jié)腸癌患者血清IL-8和VEGF含量可作為其臨床分期、病情估計(jì)及預(yù)后評(píng)價(jià)的指標(biāo)，同時(shí)還可作為評(píng)判治療效果的參考指標(biāo)。李衛(wèi)東等[10]采用定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)方法，檢測(cè)30例結(jié)直腸癌手術(shù)切除標(biāo)本之腫瘤及切端結(jié)腸組織中VEGF、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)信使核糖核酸(mRNA)轉(zhuǎn)錄水平，采用免疫組化法檢測(cè)VEGF、MMP-9蛋白表達(dá)水平。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，MMP-9和VEGF在結(jié)直腸腫瘤組織內(nèi)mRNA轉(zhuǎn)錄水平和蛋白水平高表達(dá)的同時(shí)，還在不同的腫瘤浸潤(rùn)深度、有否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和不同的Dukes分期之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說(shuō)明隨著腫瘤浸潤(rùn)深度的增加、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Dukes分期的增加，兩基因mRNA轉(zhuǎn)錄水平和蛋白表達(dá)水平逐漸增高，可見(jiàn)MMP-9、VEGF在促進(jìn)結(jié)直腸癌的細(xì)胞外基質(zhì)降解和新生血管生成的同時(shí)，也促進(jìn)了結(jié)直腸癌的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，腫瘤趨于進(jìn)展。

1.4 肝癌 原發(fā)性肝癌是我國(guó)常見(jiàn)消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，死亡率高，一般情況下較晚出現(xiàn)臨床癥狀，當(dāng)發(fā)現(xiàn)時(shí)多為中晚期，而手術(shù)等治療方法對(duì)于中晚期患者療效欠佳，其原因是肝癌的血供豐富，并有較強(qiáng)的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移能力[11]。目前國(guó)內(nèi)外研究表明，VEGF在肝癌進(jìn)展期過(guò)度表達(dá)，且可一定程度反映肝癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移情況及療效，并可作為判斷預(yù)后的指標(biāo)之一。

何曉彬等[12]用ELISA法檢測(cè)45例肝癌患者和30例正常對(duì)照組血清VEGF水平。結(jié)果：肝癌患者組血清VEGF水平明顯高于正常健康對(duì)照組(P<0.01)，且VEGF表達(dá)水平與腫瘤大小呈正相關(guān)性(P<0.01)，TNM分期Ⅲ、Ⅳ期的患者VEGF水平明顯高于Ⅰ、Ⅱ期患者(P<0.01)，肝癌術(shù)后轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)患者血清VEGF也明顯升高(P<0.01)。結(jié)論：VEGF可作為肝癌診斷和預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的新參考指標(biāo)。鐘崇等[13]將64例手術(shù)后的肝細(xì)胞肝癌患者分為復(fù)發(fā)組42例與未復(fù)發(fā)組22例，并取12例健康者作為對(duì)照組，檢測(cè)患者的術(shù)前血清及標(biāo)本中VEGF的表達(dá)情況。結(jié)果:2個(gè)肝細(xì)胞肝癌組患者的血清VEGF的濃度明顯高于健康對(duì)照組(P<0.01)；復(fù)發(fā)組血清VEGF濃度明顯高于未復(fù)發(fā)組(P<0.05)；已復(fù)發(fā)組VEGF的陽(yáng)性率明顯高于未復(fù)發(fā)組(P<0.05)；VEGF陰性組的無(wú)瘤生存率明顯高于VEGF陽(yáng)性組的無(wú)瘤生存率。結(jié)論：肝癌患者的血清VEGF表達(dá)明顯升高，與肝癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)，是影響肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此VEGF可作為預(yù)測(cè)患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的分子指標(biāo)。

2 中醫(yī)藥干預(yù)VEGF研究進(jìn)展

傳統(tǒng)中醫(yī)理論強(qiáng)調(diào)整體觀念，辨證論治，治療重在通過(guò)扶正祛邪、標(biāo)本兼治等達(dá)到調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能狀態(tài)，使機(jī)體抗腫瘤作用得以加強(qiáng)，它是體現(xiàn)中醫(yī)藥抗腫瘤的重要機(jī)制之一，與現(xiàn)代腫瘤治療中的生物治療相似。且部分中藥具有益氣扶正、提高免疫力的功效，在預(yù)防腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)腫瘤患者的生存期方面具有重要作用。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明，中醫(yī)藥治療以通過(guò)下調(diào)消化道惡性腫瘤患者的血清VEGF水平從而起到抑制腫瘤組織進(jìn)一步發(fā)生、發(fā)展及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的作用。

2.1 實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

2.1.1 中藥復(fù)方 四君子湯是健脾益氣的經(jīng)典方劑，由黨參、白術(shù)、茯苓、甘草組成。王克窮等[14]將MFC胃癌細(xì)胞接種于昆明小鼠右前肢皮下，10 d后切除原發(fā)瘤，再隨機(jī)分為模型對(duì)照組(0.9%氯化鈉注射液灌胃)及四君子湯大、中、小劑量組，灌胃15 d，將腫瘤組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，檢測(cè)VEGF表達(dá)情況及小鼠生存期情況。結(jié)果：四君子湯的中、大劑量組能明顯抑制小鼠MFC胃癌腫瘤組織中VEGF的過(guò)度表達(dá)；中、大劑量組小鼠術(shù)后生存期及中位生存期較空白對(duì)照組明顯延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論：四君子湯可能通過(guò)抑制VEGF水平從而起到抑制腫瘤血管生成的作用，并能延長(zhǎng)小鼠生存期。該方對(duì)胃癌術(shù)后具有治療和防治腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的作用，進(jìn)而為臨床運(yùn)用大、中劑量益氣健脾法防治胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

芍藥軟肝方由白毛藤、白茅根、白花蛇舌草、半枝蓮、矮地茶、三葉青、三棱、莪術(shù)、炒白芍藥等組成，是治療中晚期肝癌中證以熱毒內(nèi)蘊(yùn)、氣滯血瘀為主的經(jīng)驗(yàn)方，主要有清熱解毒、健脾行氣的作用。徐海燕等[15]取美國(guó)癌癥研究所(ICR)荷H22肝癌小鼠50只，隨機(jī)分為0.9%氯化鈉注射液組，芍藥軟肝方低、中、高劑量組，環(huán)磷酰胺組。取皮下腫瘤組織，采用熒光定量逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)法測(cè)定轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1Ⅱ型受體(TGF-β1RⅡ)、核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)及VEGF基因的表達(dá)。結(jié)果：芍藥軟肝方中、高劑量組能明顯降低ICR小鼠H22肝癌腫瘤組織中VEGF的表達(dá)水平，以高劑量組最明顯，中、高劑量組與0.9%氯化鈉注射液組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果表明，芍藥軟肝方中、高劑量組能下調(diào)VEGF等基因的表達(dá)，提示該方可通過(guò)調(diào)控相關(guān)的血管生成因子，抑制腫瘤組織新生血管生成及腫瘤細(xì)胞增殖，實(shí)現(xiàn)其抗腫瘤作用，為臨床應(yīng)用提供了一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

2.1.2 中藥單藥 目前有實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為丹參的抗腫瘤機(jī)制主要通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、分化及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等方面來(lái)完成。由于丹參的活血化瘀作用，對(duì)微血管內(nèi)皮細(xì)胞有促進(jìn)增殖作用，所以有人認(rèn)為丹參可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。王海生等[16]取Wistar大鼠40只，隨機(jī)分為正常組、模型組、預(yù)防組、丹參組4組。除正常組外，各組均以間斷小劑量大鼠二乙基亞硝胺(DEN)誘發(fā)肝癌。采用免疫組化法檢測(cè)大鼠肝臟VEGF的表達(dá)。結(jié)果：與模型組血清VEGF濃度比較，預(yù)防組、丹參治療組明顯降低(P<0.01)；預(yù)防組與丹參組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且4組之間VEGF的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說(shuō)明丹參治療原發(fā)性肝癌可通過(guò)降低VEGF生成，進(jìn)而抑制肝腫瘤細(xì)胞的血行轉(zhuǎn)移。

中藥守宮為壁虎科動(dòng)物無(wú)蹼壁虎或多痣壁虎、多疣壁虎及其它幾種壁虎的干燥全體，產(chǎn)于全國(guó)各地，性寒，主要成分含馬蜂毒類物質(zhì)及組織胺類、蛋白質(zhì)等，有攻毒療瘡、散結(jié)止痛、活血化瘀之效。多年臨床實(shí)踐表明，守宮在抗腫瘤治療方面有一定的療效，且近年來(lái)臨床使用較多，尤其對(duì)食管癌、胃癌、肝癌等惡性腫瘤的治療效果更為明顯。劉菲等[17]通過(guò)建立移植瘤小鼠S180肉瘤模型，將50只雌鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、環(huán)磷酰胺組、守宮高、中、低組共5組，分別給于0.9%氯化鈉注射液灌胃每日1次，環(huán)磷酰胺(CTX)(100 mg/kg)腹腔注射1次，守宮高、中、低組(13.5、9.0、4.5 g/kg，每日灌胃1次)。用免疫組化法檢測(cè)VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)的蛋白表達(dá)。結(jié)果：守宮可降低VEGF、bFGF蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，說(shuō)明其作用機(jī)制可能與抗腫瘤血管新生及促進(jìn)細(xì)胞凋亡有關(guān)。

2.1.3 中藥?kù)o脈制劑 隨著中醫(yī)中藥工業(yè)科學(xué)的日漸成熟，中藥已不再局限于湯劑，目前各種新型中藥制劑的出現(xiàn)，為患者開(kāi)辟了新的治療途徑。其中如中藥?kù)o脈制劑，是由中藥材中提取的有效物質(zhì)制成的可通過(guò)靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量滅菌溶液。其增加了中醫(yī)治療的給藥途徑，有效拓展了中醫(yī)治療范圍。有研究表明，有些具有抗腫瘤療效的中藥?kù)o脈制劑可抑制相關(guān)的血管生成因子，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。

復(fù)方苦參注射液是以苦參為基本成分的純中藥抗癌藥物，具有清熱涼血、解毒散結(jié)的作用。楊勤等[18]采用四甲基偶氮唑藍(lán)法觀察不同濃度復(fù)方苦參注射液對(duì)人胃癌SGC-7901細(xì)胞增殖的影響，并采用RT-PCR法、免疫熒光法、ELISA法分別檢測(cè)不同濃度復(fù)方苦參注射液對(duì)人胃癌SGC-7901細(xì)胞中VEGF、CXC趨化因子受體4(CXCR4)mRNA及蛋白表達(dá)水平的影響。結(jié)果：復(fù)方苦參注射液可以抑制人胃癌SGC-7901細(xì)胞生長(zhǎng)，該作用呈時(shí)間和劑量依賴關(guān)系；在作用24 h后，隨著藥物濃度的增高，細(xì)胞中VEGF、CXCR4在mRNA及蛋白表達(dá)水平逐漸降低。結(jié)論：復(fù)方苦參注射液具有抑制相關(guān)腫瘤血管生成因子的作用，并為臨床治療提供了一定的理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

參麥注射液是根據(jù)中醫(yī)古方生脈散衍變而制成的靜脈注射液，由人參、麥門(mén)冬提取物組成，具有益氣固脫、養(yǎng)陰生津的功效。有研究表明，參麥注射液可通過(guò)下調(diào)VEGF的表達(dá)從而抑制腫瘤血管生成，并可調(diào)節(jié)機(jī)體自身免疫功能，若與化療藥物合用，則有一定的增效作用，能減少化療藥物所引起的毒副反應(yīng)等。錢(qián)曉萍等[19]通過(guò)建立裸鼠人大腸癌lovo細(xì)胞皮下移植瘤模型，將荷lovo腫瘤裸鼠隨機(jī)分為空白對(duì)照組、參麥組、多西他賽組及參麥+多西他賽組。觀察參麥注射液聯(lián)合多西他賽的抑瘤作用，并采用免疫組化法檢測(cè)參麥注射液聯(lián)合多西他賽對(duì)腫瘤組織微血管密度、VEGF和凝血栓蛋白-1(TSP1)表達(dá)的影響。結(jié)果：聯(lián)合用藥組、參麥組及多西他賽組均見(jiàn)VEGF蛋白表達(dá)明顯降低，與空白對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；VEGF蛋白表達(dá)水平：空白對(duì)照組>參麥組>多西他賽組>聯(lián)合用藥組。說(shuō)明參麥注射液與多西他賽可能通過(guò)抑制腫瘤血管生成而發(fā)揮抗腫瘤作用。

2.2 臨床研究進(jìn)展

2.2.1 中藥復(fù)方 目前，中醫(yī)藥在治療惡性腫瘤方面的地位逐漸上升，因其具有藥性緩和、毒副作用小的特點(diǎn)而越來(lái)越為更多腫瘤患者術(shù)后的調(diào)理所需要，且治療效果顯著，可明顯提高患者生活質(zhì)量，減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和延長(zhǎng)生存期等。根據(jù)目前臨床研究表明，有些抗腫瘤中藥復(fù)方或經(jīng)驗(yàn)方可一定程度抑制腫瘤患者的血VEGF水平，從而起到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)及減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等作用。

補(bǔ)腎健脾方由益氣健脾代表方之四君子湯合六味地黃湯加黃芪、杜仲、補(bǔ)骨脂組成，主要有健脾益氣、滋補(bǔ)肝腎之功效。張怡等[20]采用補(bǔ)腎健脾方治療原發(fā)性肝癌患者30例，并與復(fù)方斑蝥膠囊治療30例對(duì)照觀察，2組均28 d為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程，觀察2組患者VEGF等的變化情況。結(jié)果：治療組治療后VEGF水平明顯降低(P<0.05)，對(duì)照組治療前后各指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。說(shuō)明補(bǔ)腎健脾方能夠顯著降低患者血VEGF水平；可通過(guò)抑制腫瘤血管新生等發(fā)揮治療作用。

肝復(fù)方由黨參、白術(shù)、茯苓、肉桂、干姜、鱉甲、半枝蓮等組成，主要有益氣健脾、溫陽(yáng)扶正之功效。孫麗群等[21]運(yùn)用肝復(fù)方治療原發(fā)性肝癌患者60例，20 d后檢測(cè)血清VEGF水平。結(jié)果：治療后VEGF水平較治療前明顯下降(P<0.05)。說(shuō)明經(jīng)肝復(fù)方治療可一定程度抑制VEGF的表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。提示該方有較好的抗腫瘤作用，不失為治療原發(fā)性肝癌的有效途徑之一。

2.2.2 中藥聯(lián)合化療治療 在消化系統(tǒng)惡性腫瘤的治療方面，中藥益氣扶正法在治療全過(guò)程中發(fā)揮著積極的作用，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作中心(CSCO)亦非常強(qiáng)調(diào)中西醫(yī)結(jié)合和中醫(yī)藥治療在腫瘤學(xué)方面的地位[22]。有研究表明，化療同時(shí)聯(lián)合中藥扶正對(duì)提高腫瘤患者的療效，改善生存質(zhì)量，保護(hù)機(jī)體免疫力和造血功能及減輕放化療藥物的毒副作用方面均有很大的優(yōu)勢(shì)。

2.2.2.1 中藥復(fù)方聯(lián)合化療 劉慧君[23]選取100例不同類型的消化道惡性腫瘤患者，對(duì)照組50例采用化療，即5-氟尿嘧啶500 mg、絲裂霉素4 mg、環(huán)磷酰胺1.5 mg靜脈滴注，每周2次，10次為1個(gè)療程；治療組50例在對(duì)照組基礎(chǔ)上，聯(lián)合扶正抗癌方(藥物組成：黨參30 g，黃芪30 g，半夏15 g，雞血藤30 g，白花蛇舌草30 g，山豆根15 g，敗醬草30 g，夏枯草30 g，半枝蓮20 g，薏苡仁30 g，山慈姑10 g，守宮6 g，炙甘草12 g)，每日1劑，療程同對(duì)照組。結(jié)果:治療組血清VEGF、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)水平明顯降低，療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明扶正抗癌方可明顯降低血清VEGF水平，通過(guò)抑制VEGF的表達(dá)，更好地阻止腫瘤血管生成和腫瘤細(xì)胞的增殖生長(zhǎng)，這對(duì)于中藥抗腫瘤方面有著積極深遠(yuǎn)的意義。

2.2.2.2 中藥?kù)o脈制劑聯(lián)合化療 艾迪注射液是由人參、黃芪、刺五加、斑蝥組成的抗癌針劑，具有殺傷腫瘤及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、免疫調(diào)節(jié)等作用，與化療同步治療具有協(xié)同增效作用。朱學(xué)強(qiáng)等[24]應(yīng)用ELISA法檢測(cè)實(shí)驗(yàn)組34例(艾迪注射液加化療)和對(duì)照組33例(單純化療)患者治療前后血清VEGF水平。結(jié)果：實(shí)驗(yàn)組治療后的血清VEGF水平明顯低于治療前(P<0.05)；對(duì)照組治療后血清VEGF水平有所下降，與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究表明艾迪注射液配合化療有一定的協(xié)同作用，可以降低晚期胃腸道惡性腫瘤患者的血清VEGF水平，進(jìn)一步抑制腫瘤的發(fā)展和擴(kuò)散、浸潤(rùn)的可能，從而達(dá)到延長(zhǎng)腫瘤的進(jìn)展時(shí)間，改善患者的生活質(zhì)量和提高生存時(shí)間。

2.2.2.3 中成藥聯(lián)合化療 養(yǎng)正消積膠囊是目前的抗癌新藥，主要由黃芪、女貞子、人參、靈芝、莪術(shù)、絞股藍(lán)、炒白術(shù)、白花蛇舌草、茯苓、半枝蓮、土鱉蟲(chóng)、雞內(nèi)金、蛇莓、白英、茵陳、徐長(zhǎng)卿等組成，有健脾益腎、化瘀解毒的功效。目前臨床常用于惡性腫瘤的輔助治療及同時(shí)聯(lián)合放化療等治療，并取得了一定療效。崔興俊等[25]將106例胃癌患者分為2組，治療組55例運(yùn)用養(yǎng)正消積膠囊聯(lián)合化療，對(duì)照組51例采用單純化療，用藥6個(gè)月，檢測(cè)治療前后患者的VEGF水平。結(jié)果：2組治療后VEGF的表達(dá)均明顯降低(P<0.05)，且治療后治療組的VEGF水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明養(yǎng)正消積膠囊能有效抑制胃癌患者VEGF表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞生成及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而起到抗癌作用。

2.2.3 中藥聯(lián)合放療治療 鴉膽子油乳劑是從中藥鴉膽子中提取的抗腫瘤乳劑，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，并有抗骨髓抑制及調(diào)節(jié)免疫功能等多種作用。廖江榮[26]將老年中晚期食管癌且無(wú)明顯轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各44例，對(duì)照組采用三維適形放療，治療組在放療的基礎(chǔ)上同時(shí)口服鴉膽子油乳劑，觀察治療前后2組患者的血清VEGF水平。結(jié)果：2組治療后血清VEGF均明顯降低，與治療前比較差異用統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)；且治療組較對(duì)照組降低更明顯(P<0.01)。結(jié)論：鴉膽子油乳可明顯降低食管癌患者血清VEGF水平，且治療后治療組的VEGF含量較對(duì)照組下降更明顯，說(shuō)明鴉膽子油乳可能通過(guò)降低血清VEGF含量從而降低腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，且適于老年中晚期食管癌患者的治療。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，一定程度上依賴于新生血管的營(yíng)養(yǎng)與物質(zhì)供給，而VEGF的過(guò)度表達(dá)，可促使腫瘤中新生血管的生長(zhǎng)。因此，臨床上可針對(duì)常見(jiàn)消化系統(tǒng)惡性腫瘤而采取抑制VEGF表達(dá)的治療措施。在中醫(yī)藥治療方面，大量臨床研究資料表明中醫(yī)藥在預(yù)防腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，提高腫瘤患者的生存質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期方面具有非常重要的作用。目前，尤其在聯(lián)合化療治療中，中醫(yī)藥顯示出其重要的優(yōu)勢(shì)，可通過(guò)扶正和祛邪的方法，使標(biāo)本兼顧，減輕化療所引起的毒副反應(yīng)，并可一定程度上抑制腫瘤細(xì)胞生成，有效防止腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。此外，在中藥復(fù)方或中藥制劑的單獨(dú)治療中，通過(guò)中藥降低VEGF的表達(dá)從而抑制腫瘤血管生成的臨床研究目前甚少，因此仍缺乏一定的說(shuō)服力和有力的臨床依據(jù)，還需不斷摸索和開(kāi)拓新的領(lǐng)域。另一方面，如何更好的利用西醫(yī)優(yōu)勢(shì)聯(lián)合中醫(yī)治療的臨床研究也需要有新的突破和進(jìn)展。但相信不久后的將來(lái)，后人會(huì)總結(jié)出更多的經(jīng)驗(yàn)，會(huì)有越來(lái)越多的臨床研究證明中醫(yī)藥治療所體現(xiàn)出的獨(dú)特魅力。

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(本文編輯：李珊珊)

※ 項(xiàng)目來(lái)源：上海市教育委員會(huì)預(yù)算內(nèi)科研項(xiàng)目(編號(hào)：2011JW39)；上海市中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動(dòng)計(jì)劃(重大研究)項(xiàng)目(編號(hào)：ZYSNXD-CC-ZDYJ048)

△ 通訊作者：上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院腫瘤科，上海 200021

1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院老年科，上海 200021

2 上海中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，上海 201203

姚依勍(1988—)，女，碩士研究生在讀，學(xué)士。研究方向：中醫(yī)藥治療惡性腫瘤。

R735.053.1

A

1002-2619(2014)06-0943-05

2013-08-26)