華媛媛，周敏，胡建國，熊正愛，曾飚

高強度聚焦超聲(high-intensity focused ultrasound，HIFU)作為一種無創(chuàng)治療方法，在子宮肌瘤的治療中逐步得到重視[1]。HIFU利用超聲波的生物學(xué)效應(yīng)，將體外發(fā)射的超聲波聚焦于體內(nèi)病變組織，使靶區(qū)內(nèi)組織溫度驟升，出現(xiàn)凝固性壞死，從而靶向破壞病變，而對鄰近的正常組織影響較小[2]。HIFU相關(guān)的臨床資料積累較少，治療效果尚待進(jìn)一步觀察，本研究探討了HIFU在子宮肌瘤治療中的臨床效果和影像學(xué)特征。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2010年1月－2012年12月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院經(jīng)病史、癥狀、體征、超聲、MRI等診斷為子宮肌瘤的患者47例。所有患者均簽署知情同意書。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡大于18周歲；無再生育要求；有強烈保留子宮的愿望；入院診斷(主要診斷)為子宮肌瘤或多發(fā)性子宮肌瘤(包括漿膜下肌瘤、肌壁間肌瘤)；合并由子宮肌瘤導(dǎo)致的相應(yīng)臨床癥狀，如異常子宮出血、貧血、尿頻尿急、便秘、腹痛、流產(chǎn)等；無實施鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的禁忌證；同意超聲消融治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：有下腹部瘢痕，導(dǎo)致明顯聲衰減；有放療病史，累積劑量大于45Gy；懷疑有盆腔內(nèi)組織器官粘連；宮頸肌瘤、黏膜下子宮肌瘤、帶蒂的漿膜下子宮肌瘤；俯臥位時，子宮肌瘤或增大的子宮仍壓迫直腸者；有未被控制的其他婦科疾病或全身疾病；治療前3個月曾接受過其他局部治療。

1.2 HIFU治療 采用重慶海扶技術(shù)有限公司生產(chǎn)的JC型聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)，治療超聲換能器中心組合有超聲顯像探頭。麻醉(2010－2011年為全麻，2012年為鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛麻醉)下，在非月經(jīng)期進(jìn)行單次治療。

1.3 隨訪指標(biāo)

1.3.1 UFS-QOL調(diào)查[3]對出現(xiàn)子宮肌瘤相關(guān)癥狀的患者，在治療前及治療后1、3、6、12個月采用子宮肌瘤癥狀及健康相關(guān)生活質(zhì)量的調(diào)查問卷(UFS-QOL)各進(jìn)行1次評分。

1.3.2 影像學(xué)評估 在治療前及治療后1、3、6、12個月，對每例患者分別采用MRI和彩色多普勒超聲進(jìn)行評價。

計算肌瘤體積及體積縮小率：在MRI影像中，采用HIFU-3DTPS測量軟件在軸位及矢狀位上選定的層面勾畫出所測組織的輪廓，以計算機三維測量軟件自動累加所有的選定層面得出所測組織的體積。在彩色多普勒超聲影像中，測量子宮肌瘤徑線，按橢球形體積公式計算肌瘤體積：體積(ml)=πabc/6(a、b、c代表病灶的3條最大徑線值)。體積縮小率=(治療前體積－每次檢查所測體積)/治療前體積×100%。

彩色多普勒血流顯像(CDFI)結(jié)果按Adler的半定量方法[4]進(jìn)行評價。依據(jù)病灶內(nèi)血流信號多少分0－Ⅲ級：0級，病灶內(nèi)未見血流信號；Ⅰ級，少量血流，可見1～2處點狀血流，管徑＜1mm；Ⅱ級，中量血流，可見一條主要血管，其長度超過病灶的半徑或見幾條小血管；Ⅲ級，豐富血流，可見4條以上血管或血管相互連通交織成網(wǎng)狀。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。癥狀和UFS-QOL評分結(jié)果以x±s描述，組間比較采用方差分析；以中位數(shù)表示體積變化的集中趨勢；彩超與MRI所測治療后肌瘤體積變化率的比較采用非參數(shù)兩樣本配對檢驗；四格表數(shù)據(jù)比較采用Fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

共47例患者入選并完成12個月的隨訪，年齡30～50歲，平均38.3歲。其中38例有子宮肌瘤相關(guān)癥狀。HIFU治療均按計劃順利完成，共對47例患者53個肌瘤進(jìn)行了治療，治療時間最長115.3min，最短24.5min，平均為62.4min。

2.1 HIFU治療前后癥狀評分和UFS-QOL評分變化

38例癥狀性子宮肌瘤患者治療前及治療后1、3、6、12個月癥狀評分及UFS-QOL評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05，表1)。38例癥狀性子宮肌瘤患者中34例治療后癥狀及生活質(zhì)量得到改善。8例術(shù)前出現(xiàn)尿頻、6例術(shù)前出現(xiàn)便秘者在術(shù)后3個月癥狀消失；20例術(shù)前經(jīng)量增多、經(jīng)期延長者在肌瘤縮小后月經(jīng)異常的癥狀逐漸改善，其中1例術(shù)前伴發(fā)貧血者(血紅蛋白59g/L)于術(shù)后6個月恢復(fù)正常。癥狀無明顯緩解者中2例肌瘤無縮小，分別于隨訪前1～3個月行子宮肌瘤剔除術(shù)或子宮切除術(shù)。

表1 HIFU治療前后癥狀評分和UFS-QOL評分(±s，n=10)Tab.1 Symptoms and UFS-QOL scores before and after HIFU treatment (±s, n=10)

表1 HIFU治療前后癥狀評分和UFS-QOL評分(±s，n=10)Tab.1 Symptoms and UFS-QOL scores before and after HIFU treatment (±s, n=10)

(1)P＜0.05 compared with before treatment; (2)P＜0.05 compared with one month after treatment; (3)P＜0.05 compared with three months after treatment

Time Scores of symptomsScores of UFS-QOL Before treatment 22.43±10.37 80.26±16.28 One month aft er treatment 14.23±7.28(1) 87.28±7.26(1)Three months aft er treatment 10.26±6.38(1)(2) 92.25±5.467(1)(2)Six months aft er treatment 7.32±5.23(1)(2)(3) 95.34±3.47(1)(2)(3)Twelve months aft er treatment 5.49±3.13(1)(2)(3) 97.22±3.23(1)(2)(3)

2.2 HIFU治療前后肌瘤體積的影像學(xué)評估 共對53個肌瘤進(jìn)行了治療，術(shù)前通過計算機軟件在MRI圖像上測得子宮肌瘤體積為13.6～211.4mm3，中位體積70.5mm3；通過彩超測徑線后用公式計算所得體積為11.2～163.5mm3，中位體積為40.3mm3。MRI所測體積大于B超的95%可信區(qū)間為70%～97%，B超所測體積大于MRI的95%可信區(qū)間為2%～29%，表明兩種方法測量體積有差別，B超所測體積要比MRI小。

MRI隨訪肌瘤體積變化，術(shù)后1、3、6、12個月體積縮小率中位數(shù)分別為23.0%，38.3%，58.2%，61.3%。彩超隨訪肌瘤體積變化，術(shù)后1、3、6、12個月體積縮小率中位數(shù)分別為32.7%、38.1%、53.3%、56.7%。治療后1、3、6、12個月4個時間點，上述兩種測量方法檢測肌瘤體積變化率的結(jié)果一致，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。5例術(shù)后6個月復(fù)查肌瘤明顯縮小，12個月復(fù)查時肌瘤較前增大。

2.3 HIFU治療后肌瘤體積變化與治療前肌瘤MRI強化程度、彩超CDFI的關(guān)系 HIFU治療前將肌瘤MRI增強掃描后分為等低信號(弱于或相當(dāng)于子宮肌壁)和高信號(強于子宮肌壁)，將彩超CDFI值分為0-Ⅰ級(少量血流及以下)和Ⅱ-Ⅲ級(中量及以上血流)，將HIFU治療后肌瘤體積縮小率分為＞20%和≤20%，結(jié)果顯示治療前肌瘤MRI增強掃描強化信號越低，治療后肌瘤體積縮小越顯著，彩超所見瘤體內(nèi)血流信號越少，治療后肌瘤體積縮小越顯著(P＜0.05，表2)。

表2 HIFU治療后肌瘤體積變化與治療前肌瘤MRI強化程度、彩超CDFI的關(guān)系Tab.2 Relationship between the fibroid size after HIFU treatment and the signal on MRI and CDFI before treatment

2.4 HIFU治療后無灌注區(qū)與術(shù)前肌瘤MRI強化程度、治療中B超灰度變化的關(guān)系 53個肌瘤治療后1個月隨訪MRI，45個(84.9%)肌瘤體積縮小，其中39個肌瘤內(nèi)出現(xiàn)無灌注區(qū)；8個未縮小的肌瘤中均未出現(xiàn)無灌注區(qū)。無灌注區(qū)全部在瘤體內(nèi)，無越過包膜到達(dá)正常子宮肌組織的情況。隨訪過程中，未見凝固性壞死區(qū)內(nèi)有液化壞死灶形成，無灌注區(qū)體積隨隨訪時間的延長而逐漸縮小(圖1)。治療前肌瘤MRI增強掃描信號越低，治療后肌瘤內(nèi)越容易出現(xiàn)無灌注區(qū)(P＜0.05)；治療中實時超聲監(jiān)測到有灰度變化，治療后肌瘤內(nèi)也易出現(xiàn)無灌注區(qū)(P＜0.05，表3)。

圖1 不同時間點的肌瘤MRI圖像Fig.1 MRI image of fibroids at different time pointA. Before treatment; B. One month after treatment, the edge of non-perfusion area was clear and the size of fibroid decreased; C. Three months after treatment, the edge of non-perfusion area was more cloudily and the fibroid decreased continuously; D. Six months after treatment, the edge of non-perfusion area was more cloudily and the size of fibroid continued to decrease

表3 HIFU治療后無灌注區(qū)與術(shù)前肌瘤MRI強化程度、治療中B超灰度變化的關(guān)系Tab.3 Relationship between non-perfusion area after treatment and the signal on MRI and intensity change on B ultrasound

3 討 論

目前國內(nèi)外研究均顯示HIFU治療能有效減小肌瘤體積，改善癥狀和生活質(zhì)量[5-7]。本研究中HIFU治療后癥狀評分和UFS-QOL評分與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，肌瘤體積縮小發(fā)生率為84.9%，該結(jié)果同樣表明HIFU治療能明顯改善子宮肌瘤相關(guān)癥狀、提高患者生活質(zhì)量。

子宮肌瘤的MRI影像學(xué)特征為：T1WI上多為等低信號，但與周圍組織界限不十分清楚，T2WI上包膜與周圍子宮肌組織界限清楚，肌瘤呈均勻低信號、均勻高信號、低信號病灶內(nèi)夾雜斑片狀高信號等不同表現(xiàn)形式。通過增強掃描還可以顯示組織的血供情況。MRI不僅能很好地顯示肌瘤的實際大小和位置，還能有效地鑒別子宮肌瘤與子宮腺肌癥、實質(zhì)性附件腫塊，是目前對子宮肌瘤進(jìn)行診斷及定位最準(zhǔn)確的影像技術(shù)[8]。

利用MRI圖像能準(zhǔn)確計算對象的體積，本研究選擇MRI測量結(jié)果作為瘤體體積變化的標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后1、3、6、12個月肌瘤體積縮小率中位數(shù)分別為23.0%、38.3%、58.2%、61.3%。Ren等[9]報道HIFU治療后隨訪第1、3、6、12個月子宮肌瘤體積分別縮小為21.2%、29.6%、44.8%、48.7%，與本研究結(jié)果基本一致。比較MRI和彩超對同一子宮肌瘤的測量結(jié)果發(fā)現(xiàn)，彩超測得的體積要小于MRI，分析其原因，MRI采用的是逐層勾畫組織輪廓，軟件自動累加得出體積，近似于實體組織，而彩超計算體積的方法是假定肌瘤為標(biāo)準(zhǔn)的橢球體，與實際組織差距更大。雖然本研究中MRI與彩超兩種方法對肌瘤縮小率的判定無統(tǒng)計學(xué)差異，但在臨床上超聲檢查更為便捷、經(jīng)濟，使用超聲隨訪治療效果更具有經(jīng)濟學(xué)上的意義。

目前認(rèn)為MRI是評價組織凝固性壞死與否的最佳影像學(xué)方法，HIFU治療后MRI增強掃描無灌注區(qū)與組織病理學(xué)上的凝固性壞死呈對應(yīng)關(guān)系[10]。Venkatesan等[11]在子宮肌瘤經(jīng)HIFU輻照后的MRI圖像和組織學(xué)對比觀察中發(fā)現(xiàn)，治療區(qū)組織發(fā)生了凝固性壞死，壞死區(qū)和周圍正常組織之間分界清楚，MRI測得的損傷區(qū)大小與實際測得值較吻合。熊正愛等[12]動態(tài)觀察經(jīng)HIFU輻照的活體猴子宮發(fā)現(xiàn)：局部呈現(xiàn)凝固性細(xì)胞壞死，中央未發(fā)生液化，在周圍正常組織釋放的酶的作用下，壞死區(qū)從邊緣開始向心性地緩慢分解液化，逐漸吸收并由少量纖維組織代替，這些改變在MRI圖像中都能很好地顯示。本研究53個肌瘤中有45個體積縮小，其中39個出現(xiàn)無灌注區(qū)，另8個未縮小的肌瘤中未出現(xiàn)無灌注區(qū)。即凡術(shù)后瘤體內(nèi)出現(xiàn)無灌注區(qū)，都伴隨有肌瘤體積縮小，但瘤體有縮小的，卻不一定有無灌注區(qū)出現(xiàn)。這可能是因為治療時雖然未達(dá)到典型的凝固性壞死程度，但也對肌瘤組織造成了一定程度的熱損傷，肌瘤逐漸發(fā)生退變吸收，該現(xiàn)象的具體原因還不十分確定，有待進(jìn)一步探討。HIFU治療后瘤體內(nèi)無灌注區(qū)的體積隨隨訪時間的延長而逐漸縮小，進(jìn)一步證明凝固性壞死組織是可以吸收的。無灌注區(qū)組織沒有越過包膜到達(dá)正常肌組織的情況；隨訪過程中，未見凝固性壞死區(qū)內(nèi)有液化壞死灶形成。

本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前肌瘤增強掃描信號越弱，治療后越容易出現(xiàn)無灌注區(qū)，且肌瘤體積的縮小越明顯。因為MRI增強后信號強弱主要反映血供和組織學(xué)類型，故認(rèn)為HIFU治療子宮肌瘤的療效可能與肌瘤內(nèi)血流信號及組織類型有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)有血管時HIFU聚焦區(qū)域內(nèi)血管直徑大小對血管周圍組織的升溫影響很大，隨著血管直徑增加，周邊組織60℃以上治療區(qū)域在減小[13]。HIFU對血管的作用受到血管管徑、血流速度和超聲特性的影響，直徑＜0.2mm的腫瘤微血管立即被破壞，但血流豐富的病灶，可將熱量迅速帶走，不能將血管閉塞，影響治療效果。血流越豐富，組織內(nèi)平滑肌細(xì)胞含量越多，越不容易造成凝固性壞死，影響療效。

通過HIFU治療實時超聲監(jiān)測灰度的變化，可以間接判斷治療劑量及效果。在本研究45個治療后體積縮小的子宮肌瘤中，有39個在治療中B超監(jiān)測出現(xiàn)灰度變化。HIFU輻照后超聲灰度增加的主要原因有：熱效應(yīng)使靶區(qū)瞬態(tài)達(dá)到高溫產(chǎn)生氣泡、空化效應(yīng)產(chǎn)生大量微氣泡，使聲阻抗增加，這是輻照即刻出現(xiàn)回聲增強的主要原因；隨著時間延長，氣泡迅速消退，靶區(qū)組織發(fā)生凝固性壞死及組織結(jié)構(gòu)改變，形成新的界面，聲像圖顯示的回聲增強。但是灰度變化與凝固性壞死也不完全對應(yīng)，本研究中5例有灰度變化，但MRI增強掃描后未出現(xiàn)無灌注區(qū)，2例無灰度變化，卻在MRI增強掃描后出現(xiàn)了無灌注區(qū)。分析原因可能是實時超聲成像對療效的判斷標(biāo)準(zhǔn)(靶區(qū)灰度變化)受到多種因素的影響，治療時皮膚及皮下組織水腫可導(dǎo)致靶區(qū)組織的灰度變化減弱。有研究發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)灰度增強的壞死組織光鏡下可見胞質(zhì)內(nèi)大量致密空泡，而灰度變化不明顯的凝固性壞死組織光鏡下可見細(xì)胞固縮、核溶解，空泡罕見[14]。所以在治療時不能單純以超聲灰度變化作為凝固性壞死的唯一指標(biāo)，對沒有出現(xiàn)灰度變化的病例可參考肌瘤體積給予相應(yīng)治療劑量，或通過超聲造影幫助判斷，避免治療劑量過大而增加不良反應(yīng)的風(fēng)險。

本研究結(jié)果初步顯示，鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛下HIFU治療子宮肌瘤是有效的，并明確了治療后肌瘤局部的MRI、彩超等影像學(xué)變化。HIFU可作為子宮肌瘤的一種無創(chuàng)治療方式。

[1] Yang WW, Gai LH, Li J, et al. Evaluation of the effect of ablating uterine leiomyoma with high intensity focused ultrasound in patients by MRI[J]. Med J Chin PLA, 2009, 34(5): 616-618.[楊武威, 蓋綠華, 李靜, 等. 高強度聚焦超聲消融子宮肌瘤的MRI評價[J]. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志, 2009, 34(5): 616-618.]

[2] de Melo FC, Diacoyannis L, Moll A, et al. Reduction by 98%in uterine myoma volume associated with significant symptom relief after peripheral treatment with magnetic resonance imaging-guided focused ultrasound surgery[J]. J Minim Invasive Gynecol, 2009, 16(4): 501-503.

[3] Spies JB, Coyne K, Guaou Guaou N, et al. The UFS-QOL, a new disease-specific symptom and health-related quality of life questionnaire for leiomyomata[J]. Obstet Gynecol, 2002, 99(2):290-300.

[4] Sedelaar JP, Aarnink RG, van Leenders GJ, et al. The application of three-dimensional contrast-enhanced ultrasound to measure volume of affected tissue after HIFU treatment for localized prostate cancer[J]. Eur Urol, 2000, 37(5): 559-568.

[5] Fan R, Zhu L, Gong XM, et al. Prospective study on magnetic resonance-guided focused ultrasound surgery for symptomatic uterine fibroid: short-term follow up[J]. Chin J Obstet Gynecol,2013, 48(3):183-187. [范融, 朱蘭, 龔曉明, 等. MRI引導(dǎo)的聚焦超聲術(shù)治療癥狀性子宮肌瘤的前瞻性研究[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志, 2013, 48(3): 183-187.]

[6] Zhang L, Chen WZ, Liu YJ, et al. Feasibility of magnetic resonance imaging-guided high intensity focused ultrasound therapy for ablating uterine fibroids in patients with bowel lies anterior to uterus[J]. Eur J Radiol, 2010, 73(2): 396-403.

[7] Hesley GK, Gorny KR, Woodrum DA. MR-guided focused ultrasound for the treatment of uterine fibroids[J]. Cardiovasc Intervent Radio, 2013, 36(1): 5-13.

[8] Morita Y, Ito N, Hikida H, et al. Non-invasive magnetic resonance imaging-guided focused ultrasound treatment for uterine fibroids - early experience[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2008, 139(2): 199-203.

[9] Ren XL, Zhou XD, Zhang J, et al. Extracorporeal ablation of uterine fibroids with high-intensity focused ultrasound: imaging and histopathlogic evaluation[J]. J Ultrasound Med, 2007,26(2): 201-212.

[10] Trumm CG, Stahl R, Peller M, et al. MRI for monitoring of high intensity focused ultrasound: current developments[J].Radiologe, 2013, 53(11):1001-1008.

[11] Venkatesan AM, Partanen A, Pulanic TK, et al. Magnetic resonance imaging-guided volumetric ablation of symptomatic leiomyomata: correlation of imaging with histology[J]. J Vasc Interv Radiol, 2012, 23(6):786-794.

[12] Xiong ZA, Du YH, Gong XB, et al. The eあ ect of MRI in the follow up after HIFU[J]. J Chonqing Medical University, 2005, 30(3):452-455. [熊正愛, 杜永洪, 龔曉波, 等. MRI在HIFU治療后隨訪中的作用[J]. 重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2005, 30(3): 452-455.]

[13] Yin JG, Wen YC, Jian XQ. Influence of hemokinesis on temperature field during high intensity focused ultrasound therapy[J]. J Clin Rehabil Tissue Eng Res, 2008, 12(48): 9493-9496. [尹軍剛, 溫雨春, 菅喜岐. 血流對高強度聚焦超聲治療時溫度場影響的仿真實驗[J]. 中國組織工程研究與臨床康復(fù), 2008, 12(48): 9493-9496.]

[14] Zou JZ, Gong XB, He XM, et al. Gray value invariance and necrosis formation in target tissue receiving HIFU irradiation[J].J Ultrasound Clin Med, 2008, 10(9): 581-583. [鄒建中, 龔曉波, 賀雪梅, 等. 高強度聚焦超聲輻照離體組織靶區(qū)無灰度變化有壞死現(xiàn)象的研究[J]. 臨床超聲醫(yī)學(xué)雜志, 2008, 10(9):581-583.]