熊 輝， 付麗萍， 周 琳

1華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)2011級(jí)，武漢 430030

2華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院解剖學(xué)系，武漢 430030

1957年兩位英國(guó)科學(xué)家Alick Isaacs和Jean Lindenman在進(jìn)行流感病毒實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，向雞胚中注射滅活流感病毒后，雞胚細(xì)胞生成了一種分泌性物質(zhì)，這種物質(zhì)具有“干擾”流感病毒感染的作用，由此，他們將這種物質(zhì)稱為干擾素（interferon，IFN）。

1 干擾素的分子結(jié)構(gòu)和一般特性

1．1 干擾素的分類及表達(dá)

根據(jù)氨基酸序列和特異性識(shí)別受體的不同，IFN可分為Ⅰ型、Ⅱ型和新發(fā)現(xiàn)的Ⅲ型。Ⅰ型干擾素包括IFN－α、IFN－β、IFN－δ、IFN－κ、IFN－ω和IFN－τ。IFN－α有13種亞型，IFN－β有1種亞型。Ⅱ型干擾素只有1種類型：IFN－γ。Ⅲ型干擾素即IFN－λ，包括IFN－λ1、IFN－λ2和IFN－λ3，也可分別叫作白介素（interleukin，IL）－29、IL－28A 和IL－28B，近期還有新報(bào)道的IFN－λ4，可能為個(gè)體的移碼突變引起。IFN－α主要由B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞也可以產(chǎn)生；IFN－β主要來源于成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞，部分來源于巨噬細(xì)胞；IFN－γ主要由T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，在一定條件下也可以由NK細(xì)胞產(chǎn)生。IFN－λ則主要來源于漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞（plasmacytoid dendritic cells，pDC）［1］，此外在血液、腦、前列腺、肺、卵巢、胰腺、垂體、胎盤、睪丸等組織也可以檢測(cè)到IFN－λmRNA的低水平表達(dá)［2］。

腫瘤細(xì)胞及組織可以自發(fā)或在某種因子刺激誘導(dǎo)下表達(dá)IFN。人顱咽管瘤組織中有IFN－α及其受體IFN－αR的表達(dá)［3］。皮膚鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、角化棘皮瘤及脂溢性角化的組織中均能檢測(cè)到IFN－γmRNA的表達(dá)［4］。人類肺癌和DU145前列腺癌的細(xì)胞在聚肌苷酸（polyinosine－polycytidylic acid，poly I：C）的刺激下可以產(chǎn)生大劑量IFN－β；用病毒雙鏈RNA模擬物作用于小鼠黑色素瘤細(xì)胞，可以誘導(dǎo)內(nèi)源性IFN－β產(chǎn)生［5］；人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶的啟動(dòng)子可以驅(qū)動(dòng)肺癌和大腸癌組織特異性表達(dá)IFN－β［6］；還有實(shí)驗(yàn)證明IFN－γ在原發(fā)轉(zhuǎn)移性腎母細(xì)胞瘤中的表達(dá)高于原發(fā)未轉(zhuǎn)移的瘤細(xì)胞中的表達(dá)［7］。

1．2 干擾素的理化性質(zhì)

IFN的相對(duì)分子質(zhì)量小，為20～100kD，不能通過普通透析膜，但可以通過濾器，4℃可保存較長(zhǎng)時(shí)間，－20℃可長(zhǎng)期保存其活性。Ⅰ型IFN耐熱，56℃、30min不被滅活，在pH 2～10范圍內(nèi)也很穩(wěn)定；但Ⅱ型IFN不耐酸也不耐熱，在pH 2時(shí)不穩(wěn)定，在56℃、30min會(huì)被破壞。

目前應(yīng)用于臨床的IFN包括天然IFN和利用DNA重組技術(shù)生產(chǎn)的基因工程IFN，兩者具有類似的生物學(xué)活性。由于IFN的分子量較小，容易通過腎臟的濾過膜被快速代謝，因而半衰期較短。為了維持IFN療效，臨床上常采取多次注射給藥，不僅不方便，而且治療效果也不持久。目前有研究報(bào)道將沒有活性的聚乙二醇與IFN連接，形成一種長(zhǎng)效IFN。這種長(zhǎng)效IFN可以長(zhǎng)時(shí)間在體內(nèi)發(fā)揮作用，達(dá)到1周給藥1次的目的。

2 干擾素的抗腫瘤作用及機(jī)制

2．1 干擾素抑制腫瘤細(xì)胞增殖

惡性腫瘤是由于細(xì)胞生長(zhǎng)失控，無限增殖而形成，IFN可以通過抑制腫瘤細(xì)胞的增殖來抑制腫瘤的進(jìn)展。IFN－α明顯抑制人肝癌細(xì)胞系BEL－7402的增殖［8］，IFN－β能抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖［9］。有實(shí)驗(yàn)研究IFN－γ對(duì)不同卵巢癌細(xì)胞的作用，結(jié)果顯示IFN－γ能夠抑制全部8個(gè)卵巢癌細(xì)胞系及14個(gè)原代培養(yǎng)的癌細(xì)胞系中的11個(gè)的細(xì)胞增殖［10］。IFN能夠調(diào)節(jié)cmy－c、pRb、周期蛋白D3和cdc25A等基因的表達(dá)，從而引起細(xì)胞周期阻滯。IFN－α下調(diào)C－myc表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞從G0期到G1期的轉(zhuǎn)變停滯［11］。攜帶人IFN－γ基因的腺病毒感染鼻咽癌細(xì)胞后，可以通過誘導(dǎo)G1期阻滯發(fā)揮抗腫瘤細(xì)胞增殖作用［12］。IFN－λ能夠上調(diào)p21受體的表達(dá)和Rb去磷酸化使其發(fā)生G1期阻滯或凋亡［13］。

2．2 干擾素促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡

IFN可以通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡而發(fā)揮抗腫瘤作用。IFN－α可以誘導(dǎo)人鼻咽癌細(xì)胞株CNE2凋亡，用IFN－α處理CNE2細(xì)胞株，AnnexinⅤ／PI雙染流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)到細(xì)胞的早期凋亡率為23．12%，較未處理組明顯升高；此外，IFN－α還可以誘導(dǎo)骨巨細(xì)胞瘤、骨髓瘤、黑色素瘤等腫瘤細(xì)胞株的凋亡［14］。將攜帶IFN－β基因的腺病毒載體感染小鼠大腸癌細(xì)胞，其分泌的IFN－β能夠通過激活半胱天冬酶途徑和釋放細(xì)胞色素C誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制大腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)［6］。研究還發(fā)現(xiàn)，無論是體外還是體內(nèi)的結(jié)腸癌細(xì)胞都對(duì)IFN－γ的促凋亡作用特別敏感［15］。將攜帶IFN－λ基因的腺病毒載體感染人食管癌細(xì)胞，其細(xì)胞質(zhì)內(nèi)細(xì)胞色素C、Caspase－9以及Bax蛋白表達(dá)增加，提示IFN－λ能夠通過線粒體介導(dǎo)的凋亡通路使腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡［16］。Yasuhiro等［17］研究發(fā)現(xiàn)，IFN－λ可以通過促進(jìn)STAT1的磷酸化來抑制人肺癌細(xì)胞HCC827的生長(zhǎng)和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。

2．3 干擾素抑制癌基因表達(dá)

癌基因存在于細(xì)胞內(nèi)或病毒內(nèi)，其表達(dá)升高可引起癌變，IFN可以通過抑制某些癌基因的表達(dá)發(fā)揮抗腫瘤作用。IFN－α處理后，myc家族癌基因C－myc mRNA水平降為原來的1／5～1／7，并且隨劑量增加作用加強(qiáng)。IFN－α通過抑制C－myc的表達(dá)，可阻止細(xì)胞從G0期向S期轉(zhuǎn)變，從而起到抗腫瘤作用。此外，IFN－γ還可下調(diào)neu／HER－2癌基因在前列腺癌細(xì)胞中的表達(dá)［18］。

2．4 干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用

干擾素對(duì)免疫調(diào)控具有雙向性。IFN具有強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用，它可以通過激活自然殺傷（natural kill，NK）細(xì)胞殺傷癌變細(xì)胞，還可以通過調(diào)節(jié)趨化因子影響中性粒細(xì)胞遷移以及通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子分泌起到抗腫瘤作用。用IFN－γ、TNF－α刺激單核細(xì)胞后，再將單核細(xì)胞與NK細(xì)胞共培養(yǎng)，結(jié)果顯示IFN－γ上調(diào)人單核細(xì)胞表面Ⅰ類主要組織相容性復(fù)合體鏈相關(guān)分子（MICs）的表達(dá)，IFN－γ通過上調(diào)人單核細(xì)胞表面MICs介導(dǎo)NK細(xì)胞的活化。另外利用抗MIC抗體封閉或用細(xì)胞小室阻斷細(xì)胞接觸，可以明顯地抑制NK細(xì)胞的活化［19］。在荷瘤小鼠實(shí)驗(yàn)中，內(nèi)源性IFN－β通過調(diào)節(jié)趨化因子受體CXCR2和它的配體CXCL1來調(diào)控中性粒細(xì)胞的遷移，促進(jìn)中性粒細(xì)胞遷移到腫瘤部位，從而起到抗腫瘤的效 果［20］。Burkart 等［21］利 用 乳 腺 腫 瘤 形 成 的PyVmT模型，證明USP18（UBP43）基因缺乏的乳腺上皮細(xì)胞（mammary epithelial cells，MECS）分泌的T細(xì)胞趨化因子CXCL10顯著升高 ，這種趨化因子能夠誘導(dǎo)CD4＋T細(xì)胞的Th1表達(dá)升高。利用IFN－λ處理USP18缺陷MECS其CXCL10的分泌增加，當(dāng)基因敲除IFN－λ的特異性受體時(shí)，MECS腫瘤的生長(zhǎng)大大提高，所有的這些表明IFN－λ可能通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)來抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。Numasaki等［22］利用攜帶有IL－28基因的逆轉(zhuǎn)錄病毒來感染荷瘤小鼠，其可以增強(qiáng)IFN－γ產(chǎn)生和脾臟的細(xì)胞毒性T細(xì)胞的活性，從而達(dá)到抗腫瘤作用。IFN－γ具有抗炎和對(duì)免疫應(yīng)答的負(fù)向調(diào)節(jié)作用，其通過影響NK細(xì)胞受體及其配體的表達(dá)，負(fù)向調(diào)節(jié)NK細(xì)胞和CTL細(xì)胞的效應(yīng)功能。IFN－γ可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生，并作為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞早期短時(shí)分泌的重要介質(zhì)，抑制初始T細(xì)胞的活性和增殖、控制T細(xì)胞的效應(yīng)功能和誘導(dǎo)T細(xì)胞的凋亡［23］

2．5 干擾素抑制腫瘤新生血管形成及腫瘤轉(zhuǎn)移

有實(shí)驗(yàn)將具有肺轉(zhuǎn)移能力的人MHCC97L肝癌組織種植于BALB／c雄性裸鼠肝臟，建立人肝癌裸鼠原位模型，然后以不同劑量組合的阿司匹林與IFN－α作用于荷瘤裸鼠，測(cè)量腫瘤體積及肺轉(zhuǎn)移率，結(jié)果顯示小劑量IFN－α合并小劑量阿司匹林治療組治療效果比單用阿司匹林治療組更為明顯，而且使腫瘤的肺轉(zhuǎn)移率由空白對(duì)照組的66．7%降為0。IFN－α抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的主要機(jī)制是抑制 MMP－2與VEGF的活性和表達(dá)［24］。將攜帶IL－28基因的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體感染小鼠MCA205細(xì)胞，其分泌的IFN－λ2／3能有效抑制肺轉(zhuǎn)移瘤的形成［22］。

腫瘤新生血管為不斷浸潤(rùn)生長(zhǎng)的腫瘤提供營(yíng)養(yǎng)，IFN有抑制腫瘤血管形成的作用。如：內(nèi)源性IFN－β下調(diào)趨化因子受體CXCR2，CXCR2受體信號(hào)傳導(dǎo)的阻斷促進(jìn)中性粒細(xì)胞遷移到腫瘤，延緩腫瘤的生長(zhǎng)，減少腫瘤血管生成，起到抑制腫瘤的作用［20］。IFN－γ可直接抑制人表皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞和人毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移。Majewski等［25］研究發(fā)現(xiàn)，直接在荷瘤小鼠中使用IFN－γ后，皮下種植瘤內(nèi)的血管生成減少，腫瘤生長(zhǎng)受抑制。IFN－γ還可以抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）尤其是堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）的基因轉(zhuǎn)錄，從而抑制血管形成［26］。

此外，IFN能通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的表達(dá)抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。MMPs可以破壞阻止腫瘤細(xì)胞侵襲的組織學(xué)屏障，并能促進(jìn)腫瘤血管生長(zhǎng)，IFN－γ能抑制MMPs的表達(dá)從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移［27］。

3 干擾素抗腫瘤的臨床應(yīng)用及展望

在細(xì)胞因子家族中，IFN－α應(yīng)用于腫瘤臨床治療時(shí)間最長(zhǎng)。IFN－α制劑已在40多個(gè)國(guó)家得到廣泛使用，用于治療14種以上類型的腫瘤，包括一些血源性惡性腫瘤，如毛細(xì)胞白血病、慢性骨髓白血病，一些B細(xì)胞和T細(xì)胞淋巴瘤及某些實(shí)性腫瘤，如黑色素瘤、腎癌、Kaposi肉瘤。IFN－α治療白血病，有效率達(dá)到80%［28］。單用IFN－α治療毛細(xì)胞白血病有效率可達(dá)80%，完全緩解率30%。利用攜帶人的IFN－γ腺病毒載體治療淋巴瘤的二期臨床實(shí)驗(yàn)中，B淋巴瘤對(duì)于IFN－γ反應(yīng)率較高，提示其對(duì)于B淋巴瘤的治療有著較好的作用［29］。

干擾素與某些抗癌藥聯(lián)合使用可以提高這些藥物的抗癌活性，或提高癌細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的敏感性。IFN－α和索拉菲尼（一類口服的多激酶抑制劑）被廣泛用于治療晚期肝癌。當(dāng)兩者聯(lián)合使用時(shí)能增強(qiáng)抗腫瘤的效果，能有效抑制肝癌細(xì)胞系的細(xì)胞活力，阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程及引起細(xì)胞凋亡。與此同時(shí)，裸鼠成瘤的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了IFN－α和索拉菲尼在體內(nèi)也具有聯(lián)合抑制肝癌生長(zhǎng)和促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡的作用［30］。IFN－β則通過提高胸苷磷酸化酶（TP）的活性，促進(jìn)5－氟尿嘧啶 （5－FU）轉(zhuǎn)換成的其活性代謝物FdUMP，表明IFN－β和5－FU的組合在抗人類腎細(xì)胞癌方面具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值［31］。IFN－λ結(jié)合抗腫瘤藥物順鉑（CDDP）和5－FU的使用能夠誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞G1期阻滯從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)［13］。在臨床上，通過全身用藥、傳統(tǒng)IFN的局部用藥和聯(lián)合用藥等方式對(duì)黑色素瘤、腎癌、Kaposi肉瘤、細(xì)胞性白血病等有著良好的療效。但是，在用IFN治療腫瘤的同時(shí)，它所帶來的毒副作用不容忽視，主要表現(xiàn)為肌痛、發(fā)熱、發(fā)冷、頭痛、惡心、疲乏為主的流感樣癥狀，外周血白細(xì)胞和血小板暫時(shí)性減少等骨髓抑制癥狀，另外還有神經(jīng)精神癥狀，甲狀腺功能障礙等，IFN的不當(dāng)使用還會(huì)引起系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，甚至過敏性休克。另外單用IFNα－2b或IFNα－2a治療多發(fā)性骨髓瘤，其療效不是很理想，有效率僅只有20%～30%［32］。

有研究證實(shí)IFN－λ在小鼠和人的癌細(xì)胞，如黑色素瘤、食管癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都有抗腫瘤效果［33］。IFN－λ1和抗腫瘤藥物聯(lián)合使用時(shí)，對(duì)正常細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用比單獨(dú)使用CDDP、5－FU或IFN－α?xí)r要?。?3］。IFN－α的許多副作用，可能來自無處不在的IFN－α受體的表達(dá)，但I(xiàn)FN－λ特異性受體亞單位IL－28Rα只在有限數(shù)量的正常細(xì)胞和一些人類腫瘤細(xì)胞株表達(dá)［34］。由于IFN－λ具有選擇性的受體分布［35］，因此，IFN－λ的抗腫瘤作用具有選擇性，在用于臨床抗腫瘤治療時(shí)可能具有更小的毒性。這為IFN家族抗腫瘤治療提供了新的方向。

［1］ Yin Z，Dai J，Deng J，et al．TypeⅢIFNs are produced by and stimulate human plasmacytoid dendritic cells［J］．J Immunol，2012，189（6）：2735－2745．

［2］ Sheppard P，Kindsvogel W，Xu W，et al．IL－28，IL－29and their classⅡ cytokine receptor IL－28R［J］．Nat Immunol，2003，4（1）：63－68．

［3］ 黃廣龍，吳欣洪，郭邦明，等．顱咽管瘤組織中IFN－α、IFN－αR、OPN的表達(dá)變化及意義［J］．山東醫(yī)藥，2012，52（30）：1－3．

［4］ 樊翌明，陳嶸檔，馬澤粦，等．某些表皮腫瘤中干擾素γ表達(dá)及其與臨床病理特征的關(guān)系［J］．中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志，2004，20（4）：312－314．

［5］ Gatti G，Nu?N G，Nocera D A，et al．Direct effect of dsRNA mimetics on cancer cells induces endogenous IFN－βproduction capable of improving dendritic cell function［J］．Eur J Immunol，2013，43（7）：1849－1861．

［6］ Ling F H，Yi G W，Tian X，et al．Suppression of cancer growth in mice by adeno－associated virus vector－mediated IFN－βexpression driven by hTERT promoter［J］．Volume，2009，286（228）：196－205．

［7］ Liu W，Zhang L，Wu R．Differential expression of STAT1and IFN－γin primary and invasive or metastatic wilms tumors［J］．J Surg Oncol，2013，108（3）：152－156．

［8］ 喬世峰，王季堃．干擾素－α對(duì)人肝癌細(xì)胞增殖及侵襲的抑制作用［J］．世界華人消化雜志，2005，13（8）：1021－1023．

［9］ Tsai S Y，Hsieh T C，Ardelt B，et al．Combined effects of onconase and IFN－beta on proliferation，macromolecular syntheses and expression of STAT－1in JCA－1cancer cells［J］．Int J Oncol，2002，20（5）：891－896．

［10］ Lucy W，F(xiàn)rances B，Caroline B，et al．IFN－γinduces apoptosis in ovarian cancer cells in vivo and in vitro［J］．Clin Cancer Res，2003，9（7）：2487－2496．

［11］ Einat M，Resnitzky D，Kimchi A．Close link between reduction of c－myc expression by interferon and G0／G1arrest［J］．Nature，1985，313（6003）：597－600．

［12］ Liu R Y，Zhu Y H，Zhou L，et al．Adenovirus－mediated delivery of interferon－γgene inhibits the growth of nasopharyngeal carcinoma［J］．J Transl Med，2012，10：256．

［13］ Li Q，Kawamura K，Ma G，et al．Interferon－λinduces G1 phase arrest or apoptosis in oesophageal carcinoma cells and produces anti－tumour effects in combination with anti－cancer agents［J］．Eur J Cancer，2010，46（1）：180－190．

［14］ 余海峰，郭威，尹述成．α干擾素誘導(dǎo)人鼻咽癌細(xì)胞凋亡及其機(jī)制探討［J］．武漢大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2012，33（2）：166－168．

［15］ Ni C，Wu P，Zhu X，et al．IFN－γselectively exerts pro－apoptotic effects on tumor－initiating label－retaining colon cancercells［J］．Cancer Lett，2013，336（1）：174－184．

［16］ Li Q，Kawamura K，Okamoto S，et al．Adenoviruses－mediated transduction of human oesophageal carcinoma cells with the interferon－λgenes produced anti－tumour effects［J］．Br J Cancer，2011，105（9）：1302－1312．

［17］ Yasuhiro T，Shunsuke E，Aya M，et al．Potential anti－tumor effect of IFN－λ2 （IL－28A）against human lung cancer cells［J］．Lung Cancer，2012，78（3）：185－192．

［18］ Kominsky S L，Hobeika A C，Lake F A，et al．Down－regulation of neu／HER－2by interferon－gamma in prostate cancer cells［J］．Cancer Res，2000，60（14）：3904－3908．

［19］ 王惠明，王沂芹，阮志華，等．IFN－γ上調(diào)的單核細(xì)胞表面MHC－I類鏈相關(guān)分子促進(jìn)NK細(xì)胞活化［J］．細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2008，24（4）：413－418．

［20］ Jablonska J，Wu C F，Andzinski L，et al．CXCR2－mediated tumorassociated neutrophil recruitment is regulated by IFN－β［J］．Int J Cancer，2014，134（6）：1346－1358．

［21］ Burkart C，Arimoto K，Tang T，et al．Usp18deficient mammary epithelial cells create an antitumour environment driven by hypersensitivity to IFN－λand elevated secretion of Cxcl10［J］．EMBO Mol Med，2013，5（7）：967－982．

［22］ Numasaki M，Tagawa M，Iwata F，et al．IL－28Elicits Antitumor Responses against Murine Fibrosarcoma［J］．J Immunol，2007，178（8）：5086－5098．

［23］ 張彩，田志剛．干擾素的負(fù)向免疫調(diào)節(jié)作用［J］．現(xiàn)代免疫學(xué)，2007，27（2）：89－92．

［24］ 李濤，智緒亭，周建煒，等．小劑量阿司匹林協(xié)同干擾素－α抑制肝細(xì)胞肝癌生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的實(shí)驗(yàn)研究［J］．中華肝膽外科雜志，2012，18（1）：50－53．

［25］ Majewski S，Marczak M，Szmurlo A，et al．Interleukin－12inhibits angiogenesis induced by human tumor cell lines in vivo［J］．J Invest Dermatol，1996，106（5）：1114－1118．

［26］ Tran P L，Vigneron J P，Pericat D，et al．Gene therapy for hepatocellular carcinoma using non－viral rectors composed of bisgnanidinium－trencholesterol and plasmids encoding the tissue inhibitors of metallopro－teinases TIMP2and TIMP3［J］．Cancer Gene Ther，2003，10（6）：435－444．

［27］ Ma Z，Qin H，Benveniste E N，et al．Transcriptional suppres－sion of matrix metalloproteinase－9genee xpression by IFN－γ and IFN－β：critical role of STAT－1α［J］．J Immunol，2001，167（90）：5150－5159．

［28］ Wang B X，Rahbar R，F(xiàn)ish E N．Interferon：Current Status and Future Prospects in Cancer Therapy［J］．J Interferon Cytokine Res，2011，31（7）：545－552．

［29］ Dummer R，Eichmüller S，Assaf C，et al．PhaseⅡclinical trial of intratumoral application of TG1042（adenovirus－interferonγ）in patients with advanced cutaneous T－cell lymphomas and multilesional cutaneous B－cell lymphomas［J］．Mol Ther，2010，18（6）：1244－1247．

［30］ 王莉靜．干擾素－α和索拉菲尼聯(lián)合治療肝癌及RACK1對(duì)干擾素－α信號(hào)通路調(diào)控的研究［D］．上海：復(fù)旦大學(xué)，2012．

［31］ Yamamoto K，Mizutani Y，Nakanishi H．Significant antitumor activity of cationic multilamellar liposomes containing human interferon－βgene in combination with 5－fluorouracil against human renal cell carcinoma［J］．Int Oncol，2008，33（3）：565－571．

［32］ Steen H C，Gamero A M．Interferon－Lambda as a potential therapeutic agent in cancer treatment［J］．J Interferon Cytokine Res，2010，30（8）：597－602．

［33］ Guenterberg K D，Grignol V P，Raig E T，et al．Interleukin－29 binds to melanoma cells inducing Jak－STAT signal transduction and apoptosis［J］．Mol Cancer Ther，2010，9（2）：510－520．

［34］ Sommereyns C，Paul S，Staeheli P，et al．IFN－lambda （IFN－lambda）is expressed in a tissue－dependent fashion and primarily acts on epithelial cells in vivo［J］．PLoS Pathog，2008，4（3）：e1000017．

［35］ Donnelly R P，Kotenko S V．Interferon－lambda：a new addition to an old family［J］．J Interferon Cytokine Res，2010，30（8）：555－564．