李偉棠 黃蘭卿 梁紅衛(wèi) 鄧 睿 鐘英豪 廖軍紅 張志萍 李世澤

廣東省江門(mén)市人民醫(yī)院呼吸科，廣東江門(mén) 529000

支氣管哮喘是由多種細(xì)胞（如嗜酸性粒細(xì)胞、肥 大細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等）和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。這種慢性炎癥與氣道高反應(yīng)性相關(guān)，通常出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限，并引起反復(fù)發(fā)作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間和（或）清晨發(fā)作、加劇，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療后緩解。支氣管哮喘如診治不及時(shí)，隨著病程的延長(zhǎng)可產(chǎn)生氣道不可逆性狹窄及氣道重塑[1]，導(dǎo)致肺功能下降，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，并給社會(huì)和家庭帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此，合理防止支氣管哮喘發(fā)作至關(guān)重要。

由于支氣管哮喘的復(fù)發(fā)性和多變性，需不斷評(píng)估支氣管哮喘的控制水平，治療方法則依據(jù)控制水平進(jìn)行調(diào)整，因此，對(duì)支氣管哮喘患者應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期管理，目標(biāo)是使支氣管哮喘癥狀能得到控制，防止氣道出現(xiàn)不可逆性狹窄及氣道重塑，使支氣管哮喘病患者活動(dòng)不受限制，并能與正常人一樣生活、工作。

目前對(duì)支氣管哮喘患者進(jìn)行長(zhǎng)期管理的方法主要是按照2008 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組的《支氣管哮喘防治指南（支氣管哮喘的意義、診斷、治療管理方案）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“指南”）進(jìn)行宣教及根據(jù)哮喘病情控制分級(jí)制訂治療方案進(jìn)行藥物治療[2]，但這種病情控制分級(jí)是基于支氣管哮喘患者氣道高反應(yīng)性的嚴(yán)重程度，而不是支氣管哮喘患者慢性氣道炎癥的嚴(yán)重程度。本研究擬通過(guò)定期檢測(cè)支氣管哮喘患者呼出氣一氧化氮濃度（FeNO），選擇吸入不同劑量糖皮質(zhì)激素最大限度控制氣道炎癥水平，以探討支氣管哮喘患者FeNO 對(duì)支氣管哮喘長(zhǎng)期管理的指導(dǎo)意義。 現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010 年12 月～2012 年11 月在江門(mén)市人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）呼吸科門(mén)診的57 例支氣管哮喘患者。 隨機(jī)分為觀察組31 例，其中男13 例，女18例，年齡22～65 歲，平均（38.11±12.53）歲；對(duì)照組26 例，其中男11 例，女15 例，年齡21～62 歲，平均（37.81±12.11）歲。 兩組年齡、性別、病程、合并癥等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。 納入標(biāo)準(zhǔn)：所有支氣管哮喘患者的診斷均參照指南[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：首次FeNO 不高于正常值（FeNO＜35 ppb）；無(wú)法配合完成FeNO 檢測(cè)者；4 周內(nèi)有呼吸道感染史；4 周之內(nèi)接受過(guò)激素治療者。

1.2 方法

1.2.1 FeNO 測(cè)定方法 使用瑞典Aerocrine 公司生產(chǎn)的一氧化氮測(cè)定儀（NIOXMINO），依據(jù)2005 年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)的專(zhuān)門(mén)委員會(huì)推薦的FeNO標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)定指南進(jìn)行[3]。檢測(cè)當(dāng)天無(wú)飲用酒精、咖啡類(lèi)飲料，無(wú)被動(dòng)吸煙，不能進(jìn)食高硝酸鹽食物（如香腸、動(dòng)物內(nèi)臟、萵苣和菠菜等），無(wú)劇烈運(yùn)動(dòng)，當(dāng)天禁用支氣管舒張劑、白三烯受體拮抗劑等藥物，檢查前不能行肺功能、支氣管激發(fā)試驗(yàn)及誘導(dǎo)痰檢查,利用操作界面向受試者講解各檢測(cè)步驟要點(diǎn)。 呼氣流速為50 mL/s。 囑患者先盡量呼氣排空肺內(nèi)氣體，用嘴緊含過(guò)濾器，深吸氣后以平穩(wěn)的氣流均勻呼氣，呼出時(shí)間為10 s。

1.2.2 哮喘控制測(cè)試 （ACT） 評(píng)分方法 采用標(biāo)準(zhǔn)的ACT 問(wèn)卷。由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)具有支氣管哮喘診治經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師詳細(xì)向患者及家屬解釋ACT 的測(cè)試要求和填寫(xiě)方法，由患者自行填寫(xiě)后，計(jì)算出ACT 得分，ACT＝25 分為完全控制，20～＜25 分為部分控制，ACT＜20 分為未控制。

1.2.3 治療方法 選用英國(guó)葛蘭素史克制藥公司生產(chǎn)的沙丁胺醇?xì)忪F劑（萬(wàn)托林氣霧劑， 批號(hào)：KR0262、KR0291、KR0320、KR0342、KR0361、BB0013、BB0049、BB0076、BB0098）、沙美特羅氟替卡松吸入劑（舒利迭）50/100（批號(hào)：R458976、R489972、R5118593、R531858、R555070、R577923、R597436、R620732、R626497）、 沙美特羅氟替卡松吸入劑（舒利迭）50/250（批號(hào)：R482596、R507134、R521472、R547880、R554784、R571442、R601475、R624504）、沙美特羅氟替卡松吸入劑（舒利迭）50/500（批號(hào)：R465040、R483629、R525342、R538929、R560672、R581725、R606193）。 治療組按需吸入沙丁胺醇?xì)忪F劑，同時(shí)按起始FeNO 吸入沙美特羅氟替卡松，早晚各1 次，每次1 吸，當(dāng)35 ppb≤FeNO＜50 ppb，吸入沙美特羅氟替卡松50/100；50 ppb≤FeNO＜75 ppb，吸入沙美特羅氟替卡松50/250；FeNO≥75 ppb，吸入沙美特羅氟替卡松50/500，每個(gè)月根據(jù)FeNO 調(diào)整1 次藥物劑量，控制FeNO 降至正常值（FeNO＜35 ppb）后停沙美特羅氟替卡松，F(xiàn)eNO 升高再按前使用沙美特羅氟替卡松；對(duì)照組按照指南哮喘病情控制分級(jí)制定治療方案[2]按需吸入沙丁胺醇?xì)忪F劑，同時(shí)按分級(jí)吸入不同劑量沙美特羅氟替卡松，每3 個(gè)月根據(jù)ACT 評(píng)分調(diào)整1 次藥物劑量， 如果使用該分級(jí)治療方案不能夠使支氣管哮喘得到完全控制， 治療方案升級(jí)，如果ACT 評(píng)分為完全控制，治療方案降級(jí)。 兩組均隨診1 年。

1.3 觀察指標(biāo)

患者于用藥開(kāi)始前和用藥后第1～12 個(gè)月測(cè)定FeNO 及進(jìn)行ACT 評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 17.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析， 正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

對(duì)觀察組和對(duì)照組進(jìn)行ACT 評(píng)分比較， 均較治療前改善，且這種改善持續(xù)存在，但觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。 見(jiàn)表1。 觀察組和對(duì)照組FeNO 較治療前改善， 且這種改善亦持續(xù)存在，但觀察組優(yōu)于對(duì)照組，治療后除第1、8 個(gè)月外，其他月份的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。 見(jiàn)表2。

3 討論

目前評(píng)判支氣管哮喘氣道炎癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”是支氣管鏡下支氣管灌洗液和支氣管內(nèi)膜活檢，但是屬于侵入性檢測(cè)，且操作較為復(fù)雜[4]，支氣管哮喘病患者不易接受反復(fù)檢測(cè)，同時(shí)可引起氣道高反應(yīng)，只能作為研究工具，不可能作為臨床常規(guī)技術(shù)開(kāi)展；誘導(dǎo)痰檢查也能直接監(jiān)測(cè)氣道的炎癥，但影響因素較多，個(gè)體差異大，也可引起氣道高反應(yīng)，約40%的病患者最終誘導(dǎo)不出痰液， 從而限制了在日常監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用；呼出氣冷凝物檢測(cè)（EBC）[5]監(jiān)測(cè)氣道炎癥尚無(wú)統(tǒng)一方法和標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)法質(zhì)量控制，僅在極少數(shù)單位開(kāi)展，尚處于研究階段。

一氧化氮（NO）由一氧化氮合成酶（NOS）作用于底物L(fēng)-精氨酸產(chǎn)生。少量NO，具有舒張氣道、血管平滑肌以及殺傷病原微生物的作用，但局部大量NO 產(chǎn)生引起氣道粘膜充血水腫，引起氣道高反應(yīng)性，加重肺通氣/血流比例失調(diào)及加重支氣管痙攣，NO 對(duì)氣道損傷除了引起上述組織細(xì)胞的高毒性外，更為重要的是，局部激活I(lǐng)L-6、TNF-α、氧自由基等多種細(xì)胞因子會(huì)刺激NO 產(chǎn)生，而NO 又使細(xì)胞因子和粘附分子合成，促進(jìn)導(dǎo)致炎癥介質(zhì)釋放[6]，加重病程進(jìn)展，NO 在支氣管哮喘患者的病理生理過(guò)程中起重要作用。NOS 至少有3 種不同的同工酶：神經(jīng)性NOS、內(nèi)皮細(xì)胞NOS、誘導(dǎo)型NOS。誘導(dǎo)型NOS 活性較高，不受鈣離子濃度的影響，可在呼吸道上皮細(xì)胞內(nèi)特異性表達(dá)，在支氣管哮喘患者中，其表達(dá)顯著增高[7]。 呼出氣NO 主要產(chǎn)生于呼吸道上皮細(xì)胞，正常成人上呼吸道和鼻竇內(nèi)的NO 水平高于下呼吸道的10 倍，在排除了鼻部NO 的影響后，呼吸道中的NO 主要來(lái)自下呼吸道。FeNO 主要是反映氣道嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥的無(wú)創(chuàng)性標(biāo)志物，當(dāng)嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎癥時(shí)，氣道炎癥細(xì)胞產(chǎn)生大量NO， 而中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主的氣道炎癥，F(xiàn)eNO 則無(wú)明顯改變[8]，而且，F(xiàn)eNO 具有檢測(cè)簡(jiǎn)單、安全、能標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)量、可在疾病的不同時(shí)期反復(fù)檢測(cè)、可重復(fù)性好等特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)[9-10]。

1993 年國(guó)外研究者Alving 等[11]首先報(bào)道了FeNO與支氣管哮喘患者氣道炎癥程度呈正相關(guān)，其機(jī)制是在各種炎癥細(xì)胞因子的刺激下，引起氣道上皮及炎性細(xì)胞誘導(dǎo)型NOS 表達(dá)增高，從而合成FeNO 增多。 之后，一系列研究均相繼證實(shí)該結(jié)論，2005 年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸病學(xué)會(huì)將FeNO 的測(cè)定進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化[3]，因此，F(xiàn)eNO 測(cè)定是目前最有應(yīng)用和研究前景的支氣管哮喘氣道炎癥檢測(cè)方法。

有研究表明，與其他常用于診斷支氣管哮喘的指標(biāo)相比，F(xiàn)eNO 同樣具有很高的靈敏性和特異性。Berkman 等[12]在一項(xiàng)針對(duì)85 例支氣管哮喘疑似病例的研究中得出結(jié)果，F(xiàn)eNO 診斷支氣管哮喘的敏感度在82.5%，特異度為88.9%；而同時(shí)應(yīng)用乙酚膽堿為激發(fā)劑行支氣管激發(fā)試驗(yàn)診斷支氣管哮喘的敏感度和特異度則分別為87.5%和86.7%， 兩者在敏感度、特異度方面相差不大。 Smith 等[13]對(duì)47 例有支氣管哮喘癥狀的病患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)氣道高反應(yīng)檢測(cè)診斷支氣管哮喘的敏感性為0%～47%，F(xiàn)eNO 檢測(cè)診斷支氣管哮喘的敏感性為88%，作者認(rèn)為FeNO 檢測(cè)診斷支氣管哮喘更為有利。

表1 兩組治療前、后哮喘控制測(cè)試評(píng)分的比較（分，）

表1 兩組治療前、后哮喘控制測(cè)試評(píng)分的比較（分，）

組別 治療前 治療后1 個(gè)月 2 個(gè)月 3 個(gè)月 4 個(gè)月 5 個(gè)月 6 個(gè)月 7 個(gè)月 8 個(gè)月 9 個(gè)月 10 個(gè)月 11 個(gè)月 12 個(gè)月觀察組（n＝31）對(duì)照組（n＝26）t 值P 值13.13±6.32 13.43±5.93 0.18＞0.05 19.87±4.66 17.11±5.12 2.13＜0.05 22.54±2.76 18.66±4.42 4.04＜0.01 21.66±3.12 18.91±4.78 2.61＜0.01 23.11±2.77 20.83±3.14 2.91＜0.01 22.43±4.22 19.16±4.17 2.93＜0.01 22.89±3.75 20.55±3.71 2.36＜0.05 21.36±3.44 18.90±4.07 2.47＜0.05 21.85±2.12 19.22±4.97 2.67＜0.01 23.32±2.46 19.86±5.07 3.36＜0.01 22.97±3.09 20.21±4.97 2.56＜0.05 22.96±2.99 20.10±3.95 3.11＜0.01 23.06±2.24 19.78±4.73 3.43＜0.01

表2 兩組治療前、后呼出氣一氧濃度的比較（ppb，）

表2 兩組治療前、后呼出氣一氧濃度的比較（ppb，）

組別 治療前 治療后1 個(gè)月 2 個(gè)月 3 個(gè)月 4 個(gè)月 5 個(gè)月 6 個(gè)月觀察組（n＝31）對(duì)照組（n＝26）t 值P 值78.72±31.55 79.05±32.02 0.04＞0.05 41.14±20.41 43.97±17.39 0.56＞0.05 35.33±13.88 44.29±16.64 2.22＜0.05 34.88±17.32 44.19±16.87 2.05＜0.05 34.12±16.02 43.65±18.22 2.10＜0.05 34.24±17.39 44.29±17.09 2.19＜0.05 33.75±17.12 44.07±18.01 2.21＜0.05組別 治療前 治療后7 個(gè)月 8 個(gè)月 9 個(gè)月 10 個(gè)月 11 個(gè)月 12 個(gè)月觀察組（n＝31）對(duì)照組（n＝26）t 值P 值78.72±31.55 79.05±32.02 0.04＞0.05 34.23±15.30 42.99±17.22 2.03＜0.05 35.11±16.32 43.09±16.77 1.81＞0.05 34.76±15.39 44.70±17.45 2.28＜0.05 35.20±14.72 44.27±16.94 2.16＜0.05 34.66±14.82 43.75±17.34 2.13＜0.05 34.08±14.70 44.14±16.09 2.46＜0.05

2004 年Nathan 等[14]總結(jié)了一種用于支氣管哮喘控制評(píng)估的方法，即ACT 評(píng)分，它包含有五個(gè)項(xiàng)目：支氣管哮喘癥狀、急救藥物的使用、支氣管哮喘對(duì)日常生活的影響以及支氣管哮喘控制的自我評(píng)價(jià)，其通過(guò)提供具體數(shù)值區(qū)分支氣管哮喘控制程度，與肺功能測(cè)定有良好的相關(guān)性，更能全面的評(píng)價(jià)哮喘患者的控制情況，較肺功能更準(zhǔn)確[15]。 是一種有效的支氣管哮喘癥狀控制評(píng)估方法。

同一支氣管哮喘患者FeNO 和支氣管哮喘控制水平呈負(fù)相關(guān)，F(xiàn)eNO 隨著癥狀的嚴(yán)重程度而增高[16-21]。本研究也提示， 對(duì)同一個(gè)體，F(xiàn)eNO 與ACT 評(píng)分呈明顯負(fù)相關(guān)，因此，在對(duì)支氣管哮喘患者進(jìn)行長(zhǎng)期管理時(shí)，F(xiàn)eNO 可以代替ACT 評(píng)分對(duì)支氣管哮喘患者癥狀控制程度進(jìn)行評(píng)估。

氣道慢性炎癥是支氣管哮喘發(fā)病的基礎(chǔ)，控制氣道慢性炎癥，就能控制支氣管哮喘的癥狀，有研究發(fā)現(xiàn)[16-19]，F(xiàn)eNO 在支氣管哮喘癥狀出現(xiàn)和肺功能檢查異常之前就已經(jīng)開(kāi)始升高。 本研究也顯示， 通過(guò)監(jiān)測(cè)FeNO，當(dāng)FeNO 升高后立即使用吸入皮質(zhì)激素，可及時(shí)防止支氣管哮喘癥狀的出現(xiàn)， 從而使更多病例更好地持續(xù)控制支氣管哮喘癥狀， 與對(duì)照組比較，觀察組ACT 評(píng)分更高，評(píng)分變異更低，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

指南[2]對(duì)于支氣管哮喘長(zhǎng)期管理的方案是基于患者的癥狀和肺功能，也就是氣道高反應(yīng)性，而不是氣道炎癥。 有研究表明支氣管哮喘癥狀及肺功能與FeNO 間并無(wú)顯著相關(guān)性， 即支氣管哮喘臨床表現(xiàn)不能反映氣道炎性反應(yīng)水平[22-23]。 本研究也表明，F(xiàn)eNO與ACT 評(píng)分并無(wú)相關(guān)性。 指南[2]根據(jù)支氣管哮喘嚴(yán)重程度分級(jí)，采用階梯治療方案，由支氣管哮喘的癥狀和肺功能決定吸入糖皮質(zhì)激素劑量，并未將氣道炎癥的監(jiān)測(cè)包含在內(nèi)[24]，癥狀和肺功能并不能代表氣道炎癥嚴(yán)重程度， 因此指導(dǎo)吸入糖皮質(zhì)激素用量存在偏差，可造成吸入糖皮質(zhì)激素用量過(guò)高，增加副作用產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)，亦可造成吸入糖皮質(zhì)激素量不足，導(dǎo)致支氣管哮喘病患者氣道慢性炎癥未能控制， 而根據(jù)FeNO 及時(shí)調(diào)整吸入激素的劑量，進(jìn)行個(gè)體化治療，才能更好控制支氣管哮喘的癥狀和氣道炎癥，改善患者的生活質(zhì)量，長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)說(shuō)，減輕氣道重塑，支氣管哮喘會(huì)得到更好的控制。

有研究表明，無(wú)臨床癥狀或支氣管哮喘控制良好個(gè)體，其FeNO 較低時(shí)，提示可降低吸入糖皮質(zhì)激素劑量，甚至停藥[25]，Smith 等[26]在成人支氣管哮喘患者當(dāng)中， 以FeNO＞36 ppb 作為調(diào)整吸入糖皮質(zhì)激素劑量的指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)借助于FeNO 測(cè)定可以顯著減少吸入糖皮質(zhì)激素維持劑量而不影響支氣管哮喘控制，吸入糖皮質(zhì)激素使用總量顯著少于在采用常規(guī)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)下的吸入糖皮質(zhì)激素用量。 Pijnenburg 等[27]在兒童支氣管哮喘患者中也采用類(lèi)似的策略， 以為FeNO＞30 ppb 調(diào)整吸入糖皮質(zhì)激素用量的閾值， 證實(shí)根據(jù)FeNO 調(diào)整糖皮質(zhì)激素劑量不會(huì)增加糖皮質(zhì)激素用量，但可以更好改善氣道炎癥和氣道反應(yīng)性。 本研究也顯示：根據(jù)FeNO 及時(shí)調(diào)整吸入激素的使用，在保證控制支氣管哮喘癥狀及氣道慢性炎癥的同時(shí)，可減少吸入表面激素等抗炎藥物的用量，降低患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和藥物的副作用。

另外，本研究是選擇FeNO 升高的支氣管哮喘患者進(jìn)行相關(guān)研究得出以上結(jié)論， 而對(duì)于FeNO 不升高的支氣管哮喘患者，F(xiàn)eNO 的檢測(cè)可能就難以發(fā)揮作用。

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