譚華威 毛善平▲ 胡榮華 臘 瓊 郭曉杰 劉 軍

1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)1 科，湖北武漢 430060；2.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院干部病房，廣西南寧 530021

偏頭痛（migraine）是神經(jīng)內(nèi)科門診的常見(jiàn)疾病，好發(fā)于青年人，尤其是青年女性，病因復(fù)雜。它是一種周期性發(fā)作的頭痛，呈一側(cè)或雙側(cè)疼痛，可伴惡心嘔吐、畏光、恐聲等，部分患者在頭痛發(fā)作前有眼前閉光或視野缺損等先兆[1]。 臨床應(yīng)用較多并具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的預(yù)防藥物有β 受體阻斷劑、鈣離子拮抗劑、抗郁藥和抗癲癇藥等[2]。 偏頭痛有反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，目前臨床上對(duì)于偏頭痛治療效果欠佳，無(wú)法根治，且長(zhǎng)期服用西藥預(yù)防的依從性較差。鑒于此，我們希望從中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中找出一種更有效且依從性更好的治療藥物。頭痛寧膠囊由天麻、防風(fēng)、炙何首烏等精制而成，臨床用于治療偏頭痛，有一定療效[3]。 在國(guó)內(nèi)神經(jīng)內(nèi)科門診的應(yīng)用也常有報(bào)道， 但仍然缺乏強(qiáng)有力的循證學(xué)依據(jù)，為綜合評(píng)價(jià)頭痛寧膠囊治療偏頭痛的臨床效果及安全性，本研究擬采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的方法對(duì)當(dāng)前發(fā)表的相關(guān)研究進(jìn)行Meta 分析， 以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)檢索了中文公開(kāi)發(fā)表的臨床研究結(jié)果。以“頭痛寧膠囊”、“偏頭痛”為中文關(guān)鍵詞，計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)。收集自2001 年1 月1 日～2014 年6 月1 日相關(guān)文獻(xiàn)。

文獻(xiàn)檢索步驟：①檢索萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析文章。 ②根據(jù)檢索到的文章查找原始論文，并對(duì)所檢索到的文章題目、關(guān)鍵詞、摘要進(jìn)行分析，進(jìn)一步確定檢索關(guān)鍵詞。 ③運(yùn)用確定的關(guān)鍵詞進(jìn)一步進(jìn)行檢索數(shù)據(jù)庫(kù)，如果摘要初步符合納入標(biāo)準(zhǔn)，則進(jìn)一步查找并閱讀全文。 ④通過(guò)文獻(xiàn)后附的參考文獻(xiàn)進(jìn)一步查閱。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1.1 文獻(xiàn)類型 所有頭痛寧膠囊與西藥對(duì)比治療偏頭痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) （RCT） 或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否采用分配隱藏或盲法。

1.2.1.2 研究對(duì)象 確診為偏頭痛的患者，中藥組和西藥組的基線情況基本一致，具有可比性，種族及性別不限。 診斷標(biāo)準(zhǔn)為相應(yīng)時(shí)期較公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.1.3 干預(yù)措施 在其他處理措施相同的基礎(chǔ)上，中藥組加用頭痛寧膠囊，西藥組加用西藥。

1.2.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①治愈： 治療后頭痛發(fā)作停止，穩(wěn)定半年以上無(wú)復(fù)發(fā)。②顯效：疼痛程度明顯減輕，持續(xù)時(shí)間明顯縮短，發(fā)作次數(shù)減少80%以上。③有效：頭痛減輕，發(fā)作次數(shù)減少50%～80%。 ④無(wú)效：頭痛發(fā)作次數(shù)和程度均無(wú)變化或加重。

1.2.1.5 不良反應(yīng) 主要為腹瀉、腹痛、惡心、心慌等癥狀，并提供暴露因素。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①相關(guān)的文獻(xiàn)綜述或者M(jìn)eta 分析；②不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；③重要資料不全且聯(lián)系作者無(wú)回復(fù)者；④重復(fù)發(fā)表（以中英文發(fā)表，以會(huì)議論文及期刊論文發(fā)表）；⑤同一個(gè)機(jī)構(gòu)的2 個(gè)研究報(bào)道了相似的隨訪區(qū)間及相同的目標(biāo)結(jié)果時(shí)，納入質(zhì)量更好或信息更全面的報(bào)道，并聯(lián)系第一作者澄清分歧；⑥沒(méi)有提供危險(xiǎn)因素的暴露信息；⑦樣本量小于30 例；⑧診斷偏頭痛不明確病例。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.3.1 研究的方法學(xué)質(zhì)量分析

所選文獻(xiàn)由兩名評(píng)價(jià)員按照Cochrane Reviewers' Handbook 采用Jadad 評(píng)分的7 分計(jì)分法，對(duì)4 條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分析。 ①查看其中有沒(méi)有失訪的患者，如果有，用ITT 分析。②是不是應(yīng)用的盲法。③方法是不是正確，隨機(jī)分化是否標(biāo)準(zhǔn)。 ④進(jìn)行實(shí)驗(yàn)隨機(jī)分配的方法是不是合適。 1～3 分視為低質(zhì)量；4～7 分視為高質(zhì)量，多次閱讀所查文獻(xiàn)，并根據(jù)研究所制訂的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià)，剔除不符合研究、重復(fù)報(bào)道、質(zhì)量較差的文獻(xiàn)。

1.3.2 數(shù)據(jù)的提取和分析

由2 名研究者獨(dú)立提取納入的每個(gè)研究的相關(guān)數(shù)據(jù)并填入專門設(shè)計(jì)的表格， 如對(duì)納入文獻(xiàn)有異議，與第3 名研究者協(xié)商解決，然后匯總數(shù)據(jù)。 表格提取以下內(nèi)容：①文獻(xiàn)作者、研究對(duì)象、發(fā)表年代和雜志名稱。 ②納入研究總的例數(shù)，中藥組和西藥組研究對(duì)象的定義和特點(diǎn)。③中藥組和西藥組研究對(duì)象是否符合偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

綜合定量評(píng)價(jià)方法： 采用國(guó)際Cochrane 協(xié)作網(wǎng)制作的review manager 5 版本軟件進(jìn)行Meta 分析。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，即檢驗(yàn)納入分析的各研究結(jié)果的一致性或趨向性，用檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量Q（服從×2 分布）表示； 再根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果確定采用固定效應(yīng)模型（fixed effect model，F(xiàn)EM） 或隨機(jī)效應(yīng)模型 （random effect model，REM），若檢驗(yàn)結(jié)果P ＞0.05，則認(rèn)為各研究結(jié)果同質(zhì)性較好， 可用FEM， 反之則用REM。 如P ＜0.1， 且無(wú)法判斷異質(zhì)性的來(lái)源， 則用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略逐步檢索并得出結(jié)果，見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

2.2 納入研究的一般情況

文獻(xiàn)篩查結(jié)果：2001.1.1～2014.6.1 公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)偏頭痛、頭痛寧膠囊、療效的相關(guān)文獻(xiàn)有144 篇，對(duì)每篇文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，篩查和質(zhì)量評(píng)價(jià)后，最終納入文獻(xiàn)為10 篇，研究1305 例患者。 每篇文獻(xiàn)質(zhì)量的詳細(xì)介紹見(jiàn)表1，包括每項(xiàng)研究的主要作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、持續(xù)時(shí)間、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)。該10 項(xiàng)研究均應(yīng)頭痛寧通膠囊作為中藥治療組，使用西比靈（氟桂利嗪）作為西藥對(duì)照，其中有5 項(xiàng)研究加入了聯(lián)用兩種藥物組。 見(jiàn)表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，納入的10 項(xiàng)研究基線具有可比性，但均有不同水平的偏倚。 ①在隨機(jī)分組方面，所有納入研究均提及“隨機(jī)”，但均未進(jìn)行詳細(xì)描述，結(jié)合文中信息亦未能判定隨機(jī)的真假，故判定為“unclear risk”。 ②所有研究均未報(bào)道是否實(shí)行分配隱藏，從文中信息未能進(jìn)行判斷。 ③在醫(yī)生和患者盲法方面，所有研究盡管均未報(bào)道醫(yī)生和患者的盲法，故均判定為“high risk”。在評(píng)價(jià)者盲法方面， 所有研究均未行評(píng)價(jià)者盲法的報(bào)道，從文中信息亦無(wú)法判斷，故判定為“unclear risk”。④10 項(xiàng)研究均無(wú)失訪、退出情況，判定為“l(fā)ow risk”。所有研究均完整提供了研究數(shù)據(jù)及無(wú)選擇性報(bào)道結(jié)果，判定為“l(fā)ow risk”。⑤10 項(xiàng)研究均因信息不足而無(wú)法判斷是否有選擇性報(bào)道結(jié)果及是否有其他偏倚來(lái)源，故判定為“unclear risk”。 本研究納入10 項(xiàng)研究質(zhì)量均一般。

2.4 頭痛寧膠囊治療偏頭痛效果的Meta 分析結(jié)果

2.4.1 中藥組與西藥組總的療效分析

10 項(xiàng)試驗(yàn)中，中藥組用藥為頭痛寧膠囊，西藥組均為當(dāng)前治療偏頭痛應(yīng)用最為廣泛的西藥氟桂利嗪（西比靈）。 其中，中藥組共602 例偏頭痛患者，緩解520 例，西藥組共566 例偏頭痛患者，緩解409 例。 各項(xiàng)研究均存在不同程度的發(fā)表偏倚（圖2）。10 項(xiàng)研究均報(bào)道偏頭痛臨床療效； 各研究間同質(zhì)性較好 （P =0.31，I2= 15%），存在異質(zhì)性可能性較小，故選擇固定效應(yīng)模型，其OR = 1.19，95%CI 為（1.12，1.27），合并效應(yīng)量的檢驗(yàn) （test for overall effect），Z = 5.72，P ＜0.000 01?？梢哉J(rèn)為，納入研究試驗(yàn)的中藥組和西藥組比較，用頭痛寧膠囊治療效果明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.000 1）。 見(jiàn)圖3。

表1 納入文獻(xiàn)的一般特征

2.4.2 中藥組與西藥組治愈率分析

10 項(xiàng)試驗(yàn)中，7 項(xiàng)研究均報(bào)道了偏頭痛痊愈例數(shù)，總計(jì)1009 例患者；各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)為（P = 0.20，I2= 29%），異質(zhì)性可能性小，選擇固定效應(yīng)模型。 其OR = 1.61，95%CI（1.24，2.09），合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)，Z = 3.54，P = 0.0004。 可以認(rèn)為，納入研究試驗(yàn)的中藥組和西藥組比較， 用頭痛寧膠囊治療效果明顯痊愈率更高，療效更好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 見(jiàn)圖4。

2.4.3 聯(lián)合用藥組與西藥組有效率比較

10 項(xiàng)試驗(yàn)中，5 項(xiàng)研究加入了聯(lián)合用藥組； 各研究間同質(zhì)性較好（P = 0.50，I2= 0%），故經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)， 選擇固定效應(yīng)模型。 OR = 3.84， 其95%CI 為（2.21，6.68），合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)，Z=4.77，P ＜0.000 01?？梢哉J(rèn)為，納入研究試驗(yàn)的聯(lián)合用藥組和單用西藥組比較，加用頭痛寧膠囊療效更好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖5。

2.4.4 中藥組與西藥組不良反應(yīng)比較

10 項(xiàng)試驗(yàn)中，5 項(xiàng)研究加入報(bào)道了不良反應(yīng)；各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)為（P = 0.90，I2= 0%），選擇固定效應(yīng)模型。 OR = 1.64，其95%CI 為（0.29，0.90），合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)，Z = 2.35，P = 0.02。 可以認(rèn)為，納入研究試驗(yàn)的中藥組和西藥組比較，用頭痛寧膠囊不良反應(yīng)發(fā)生率更小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 見(jiàn)圖6。

3 討論

偏頭痛是一種反復(fù)發(fā)作神經(jīng)血管紊亂性疾病[13-14]。偏頭痛多起病于兒童和青春期，中青年期達(dá)到發(fā)病高峰，女性多見(jiàn)[15]。 隨著人類生活節(jié)奏的不斷加快，頭痛發(fā)病率亦呈逐年上升趨勢(shì)，偏頭痛作為神經(jīng)內(nèi)科門診最常見(jiàn)的疾病之一， 嚴(yán)重影響人們?nèi)粘９ぷ骷吧?。而迄今為止，其發(fā)病機(jī)制仍然不明確，研究者通過(guò)大量深入研究，提出了一些新觀念，形成的主要假說(shuō)有血管學(xué)說(shuō)、神經(jīng)學(xué)說(shuō)、三叉神經(jīng)血管學(xué)說(shuō)[16-17]。 目前臨床對(duì)于偏頭痛的治療主要采用選擇性鈣拮抗劑鹽酸氟桂利嗪膠囊（臨床最常用的為西比靈膠囊）以及對(duì)癥支持治療，前者能選擇性地?cái)U(kuò)張腦血管以及改善神經(jīng)功能[18]。 由于至今對(duì)偏頭痛發(fā)病機(jī)制研究不清，西藥的治療效果也不盡人意，且長(zhǎng)期服用所產(chǎn)生的副作用也比較明顯，患者服用藥物的依從性較差，目前的治療手段常不能滿足患者的訴求[19-21]。因此，我們希望從傳統(tǒng)中醫(yī)中尋求一種更加安全可靠的藥物。

頭痛寧膠囊是一種中成藥制劑，由天麻、土茯苓、制何首烏、當(dāng)歸、防風(fēng)、全蝎組成，有熄風(fēng)滌痰、逐瘀止痛的功效，其在神經(jīng)系統(tǒng)的作用主要是改善腦組織營(yíng)養(yǎng)代謝、炎性反應(yīng)及水腫，促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)及鎮(zhèn)痛[22]。 雖然頭痛寧作為一種治療偏頭痛的藥物已經(jīng)開(kāi)始為部分臨床醫(yī)生所認(rèn)識(shí)，尚缺乏大量循證學(xué)依據(jù)作為其有效性及安全性的科學(xué)依據(jù)。

本Meta 分析共納入10 個(gè)RCT，干預(yù)方式分別為口服頭痛寧膠囊及氟桂利嗪，中藥組與西藥組基線無(wú)明顯差異，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)均為中等。 在臨床總有效率中，頭痛寧膠囊能顯著改善癥狀，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且其在治愈率方面也有顯著差異，其有效率及治愈率均優(yōu)于氟桂利嗪； 其不良反應(yīng)發(fā)生率也較對(duì)照組低。同時(shí)，通過(guò)對(duì)其中5 項(xiàng)研究分析，我們發(fā)現(xiàn)合用兩種藥物較單一使用某種藥物療效更顯著，且不良反應(yīng)的發(fā)生率較單用氟桂利嗪并無(wú)明顯差異，這提示在單用西藥或者中藥效果欠佳時(shí)，可以考慮采用兩種藥物聯(lián)合治療的方案。

通過(guò)漏斗圖分析，可能存在發(fā)表偏倚，可能的原因有：①研究者采用的評(píng)價(jià)療效方式比較單一且主觀性較強(qiáng)，通常依靠患者自述其癥狀改善程度，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)價(jià)手段，每個(gè)患者對(duì)疼痛的耐受及感受均有差異。 ②部分研究者采用的服藥劑量略有差異，用藥療程及觀察隨訪的時(shí)間長(zhǎng)短不一。 ③國(guó)內(nèi)RCT 研究操作存在一些不規(guī)范的地方，缺乏高質(zhì)量的多中心RCT，臨床證據(jù)級(jí)別偏低。

綜上所述， 頭痛寧膠囊治療偏頭痛效果顯著，安全性也能得到保證， 可作為治療偏頭痛的常用藥，也可以與西藥聯(lián)合治療。對(duì)于聯(lián)合治療目前多數(shù)研究只報(bào)道了與氟桂利嗪聯(lián)合使用，與其他西藥合用能否取得更大獲益且不增加不良反應(yīng)尚不明確，需要大量隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步佐證。但鑒于國(guó)內(nèi)對(duì)于頭痛寧的研究證據(jù)等級(jí)較低，研究質(zhì)量不高，操作欠規(guī)范，還需要更多多中心研究來(lái)加強(qiáng)證據(jù)，指導(dǎo)臨床用藥。 而臨床醫(yī)生在選擇偏頭痛的治療方案時(shí)應(yīng)綜合考慮，謹(jǐn)慎選擇。

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