譚華威 毛善平▲ 胡榮華 臘 瓊 郭曉杰 劉 軍
1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)1 科,湖北武漢 430060;2.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院干部病房,廣西南寧 530021
偏頭痛(migraine)是神經(jīng)內(nèi)科門診的常見(jiàn)疾病,好發(fā)于青年人,尤其是青年女性,病因復(fù)雜。它是一種周期性發(fā)作的頭痛,呈一側(cè)或雙側(cè)疼痛,可伴惡心嘔吐、畏光、恐聲等,部分患者在頭痛發(fā)作前有眼前閉光或視野缺損等先兆[1]。 臨床應(yīng)用較多并具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的預(yù)防藥物有β 受體阻斷劑、鈣離子拮抗劑、抗郁藥和抗癲癇藥等[2]。 偏頭痛有反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn),目前臨床上對(duì)于偏頭痛治療效果欠佳,無(wú)法根治,且長(zhǎng)期服用西藥預(yù)防的依從性較差。鑒于此,我們希望從中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中找出一種更有效且依從性更好的治療藥物。頭痛寧膠囊由天麻、防風(fēng)、炙何首烏等精制而成,臨床用于治療偏頭痛,有一定療效[3]。 在國(guó)內(nèi)神經(jīng)內(nèi)科門診的應(yīng)用也常有報(bào)道, 但仍然缺乏強(qiáng)有力的循證學(xué)依據(jù),為綜合評(píng)價(jià)頭痛寧膠囊治療偏頭痛的臨床效果及安全性,本研究擬采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的方法對(duì)當(dāng)前發(fā)表的相關(guān)研究進(jìn)行Meta 分析, 以期為臨床用藥提供參考。
本系統(tǒng)評(píng)價(jià)檢索了中文公開(kāi)發(fā)表的臨床研究結(jié)果。以“頭痛寧膠囊”、“偏頭痛”為中文關(guān)鍵詞,計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)。收集自2001 年1 月1 日~2014 年6 月1 日相關(guān)文獻(xiàn)。
文獻(xiàn)檢索步驟:①檢索萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析文章。 ②根據(jù)檢索到的文章查找原始論文,并對(duì)所檢索到的文章題目、關(guān)鍵詞、摘要進(jìn)行分析,進(jìn)一步確定檢索關(guān)鍵詞。 ③運(yùn)用確定的關(guān)鍵詞進(jìn)一步進(jìn)行檢索數(shù)據(jù)庫(kù),如果摘要初步符合納入標(biāo)準(zhǔn),則進(jìn)一步查找并閱讀全文。 ④通過(guò)文獻(xiàn)后附的參考文獻(xiàn)進(jìn)一步查閱。
1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)
1.2.1.1 文獻(xiàn)類型 所有頭痛寧膠囊與西藥對(duì)比治療偏頭痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (RCT) 或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),無(wú)論是否采用分配隱藏或盲法。
1.2.1.2 研究對(duì)象 確診為偏頭痛的患者,中藥組和西藥組的基線情況基本一致,具有可比性,種族及性別不限。 診斷標(biāo)準(zhǔn)為相應(yīng)時(shí)期較公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。
1.2.1.3 干預(yù)措施 在其他處理措施相同的基礎(chǔ)上,中藥組加用頭痛寧膠囊,西藥組加用西藥。
1.2.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①治愈: 治療后頭痛發(fā)作停止,穩(wěn)定半年以上無(wú)復(fù)發(fā)。②顯效:疼痛程度明顯減輕,持續(xù)時(shí)間明顯縮短,發(fā)作次數(shù)減少80%以上。③有效:頭痛減輕,發(fā)作次數(shù)減少50%~80%。 ④無(wú)效:頭痛發(fā)作次數(shù)和程度均無(wú)變化或加重。
1.2.1.5 不良反應(yīng) 主要為腹瀉、腹痛、惡心、心慌等癥狀,并提供暴露因素。
1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)
①相關(guān)的文獻(xiàn)綜述或者M(jìn)eta 分析;②不符合納入標(biāo)準(zhǔn);③重要資料不全且聯(lián)系作者無(wú)回復(fù)者;④重復(fù)發(fā)表(以中英文發(fā)表,以會(huì)議論文及期刊論文發(fā)表);⑤同一個(gè)機(jī)構(gòu)的2 個(gè)研究報(bào)道了相似的隨訪區(qū)間及相同的目標(biāo)結(jié)果時(shí),納入質(zhì)量更好或信息更全面的報(bào)道,并聯(lián)系第一作者澄清分歧;⑥沒(méi)有提供危險(xiǎn)因素的暴露信息;⑦樣本量小于30 例;⑧診斷偏頭痛不明確病例。
1.3.1 研究的方法學(xué)質(zhì)量分析
所選文獻(xiàn)由兩名評(píng)價(jià)員按照Cochrane Reviewers' Handbook 采用Jadad 評(píng)分的7 分計(jì)分法,對(duì)4 條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分析。 ①查看其中有沒(méi)有失訪的患者,如果有,用ITT 分析。②是不是應(yīng)用的盲法。③方法是不是正確,隨機(jī)分化是否標(biāo)準(zhǔn)。 ④進(jìn)行實(shí)驗(yàn)隨機(jī)分配的方法是不是合適。 1~3 分視為低質(zhì)量;4~7 分視為高質(zhì)量,多次閱讀所查文獻(xiàn),并根據(jù)研究所制訂的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià),剔除不符合研究、重復(fù)報(bào)道、質(zhì)量較差的文獻(xiàn)。
1.3.2 數(shù)據(jù)的提取和分析
由2 名研究者獨(dú)立提取納入的每個(gè)研究的相關(guān)數(shù)據(jù)并填入專門設(shè)計(jì)的表格, 如對(duì)納入文獻(xiàn)有異議,與第3 名研究者協(xié)商解決,然后匯總數(shù)據(jù)。 表格提取以下內(nèi)容:①文獻(xiàn)作者、研究對(duì)象、發(fā)表年代和雜志名稱。 ②納入研究總的例數(shù),中藥組和西藥組研究對(duì)象的定義和特點(diǎn)。③中藥組和西藥組研究對(duì)象是否符合偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)。
綜合定量評(píng)價(jià)方法: 采用國(guó)際Cochrane 協(xié)作網(wǎng)制作的review manager 5 版本軟件進(jìn)行Meta 分析。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),即檢驗(yàn)納入分析的各研究結(jié)果的一致性或趨向性,用檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量Q(服從×2 分布)表示; 再根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果確定采用固定效應(yīng)模型(fixed effect model,F(xiàn)EM) 或隨機(jī)效應(yīng)模型 (random effect model,REM),若檢驗(yàn)結(jié)果P >0.05,則認(rèn)為各研究結(jié)果同質(zhì)性較好, 可用FEM, 反之則用REM。 如P <0.1, 且無(wú)法判斷異質(zhì)性的來(lái)源, 則用描述性分析。
根據(jù)檢索策略逐步檢索并得出結(jié)果,見(jiàn)圖1。
圖1 文獻(xiàn)檢索流程
文獻(xiàn)篩查結(jié)果:2001.1.1~2014.6.1 公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)偏頭痛、頭痛寧膠囊、療效的相關(guān)文獻(xiàn)有144 篇,對(duì)每篇文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí),篩查和質(zhì)量評(píng)價(jià)后,最終納入文獻(xiàn)為10 篇,研究1305 例患者。 每篇文獻(xiàn)質(zhì)量的詳細(xì)介紹見(jiàn)表1,包括每項(xiàng)研究的主要作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、持續(xù)時(shí)間、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)。該10 項(xiàng)研究均應(yīng)頭痛寧通膠囊作為中藥治療組,使用西比靈(氟桂利嗪)作為西藥對(duì)照,其中有5 項(xiàng)研究加入了聯(lián)用兩種藥物組。 見(jiàn)表1。
根據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法,納入的10 項(xiàng)研究基線具有可比性,但均有不同水平的偏倚。 ①在隨機(jī)分組方面,所有納入研究均提及“隨機(jī)”,但均未進(jìn)行詳細(xì)描述,結(jié)合文中信息亦未能判定隨機(jī)的真假,故判定為“unclear risk”。 ②所有研究均未報(bào)道是否實(shí)行分配隱藏,從文中信息未能進(jìn)行判斷。 ③在醫(yī)生和患者盲法方面,所有研究盡管均未報(bào)道醫(yī)生和患者的盲法,故均判定為“high risk”。在評(píng)價(jià)者盲法方面, 所有研究均未行評(píng)價(jià)者盲法的報(bào)道,從文中信息亦無(wú)法判斷,故判定為“unclear risk”。④10 項(xiàng)研究均無(wú)失訪、退出情況,判定為“l(fā)ow risk”。所有研究均完整提供了研究數(shù)據(jù)及無(wú)選擇性報(bào)道結(jié)果,判定為“l(fā)ow risk”。⑤10 項(xiàng)研究均因信息不足而無(wú)法判斷是否有選擇性報(bào)道結(jié)果及是否有其他偏倚來(lái)源,故判定為“unclear risk”。 本研究納入10 項(xiàng)研究質(zhì)量均一般。
2.4.1 中藥組與西藥組總的療效分析
10 項(xiàng)試驗(yàn)中,中藥組用藥為頭痛寧膠囊,西藥組均為當(dāng)前治療偏頭痛應(yīng)用最為廣泛的西藥氟桂利嗪(西比靈)。 其中,中藥組共602 例偏頭痛患者,緩解520 例,西藥組共566 例偏頭痛患者,緩解409 例。 各項(xiàng)研究均存在不同程度的發(fā)表偏倚(圖2)。10 項(xiàng)研究均報(bào)道偏頭痛臨床療效; 各研究間同質(zhì)性較好 (P =0.31,I2= 15%),存在異質(zhì)性可能性較小,故選擇固定效應(yīng)模型,其OR = 1.19,95%CI 為(1.12,1.27),合并效應(yīng)量的檢驗(yàn) (test for overall effect),Z = 5.72,P <0.000 01??梢哉J(rèn)為,納入研究試驗(yàn)的中藥組和西藥組比較,用頭痛寧膠囊治療效果明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.000 1)。 見(jiàn)圖3。
表1 納入文獻(xiàn)的一般特征
2.4.2 中藥組與西藥組治愈率分析
10 項(xiàng)試驗(yàn)中,7 項(xiàng)研究均報(bào)道了偏頭痛痊愈例數(shù),總計(jì)1009 例患者;各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)為(P = 0.20,I2= 29%),異質(zhì)性可能性小,選擇固定效應(yīng)模型。 其OR = 1.61,95%CI(1.24,2.09),合并效應(yīng)量的檢驗(yàn),Z = 3.54,P = 0.0004。 可以認(rèn)為,納入研究試驗(yàn)的中藥組和西藥組比較, 用頭痛寧膠囊治療效果明顯痊愈率更高,療效更好,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 見(jiàn)圖4。
2.4.3 聯(lián)合用藥組與西藥組有效率比較
10 項(xiàng)試驗(yàn)中,5 項(xiàng)研究加入了聯(lián)合用藥組; 各研究間同質(zhì)性較好(P = 0.50,I2= 0%),故經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn), 選擇固定效應(yīng)模型。 OR = 3.84, 其95%CI 為(2.21,6.68),合并效應(yīng)量的檢驗(yàn),Z=4.77,P <0.000 01。可以認(rèn)為,納入研究試驗(yàn)的聯(lián)合用藥組和單用西藥組比較,加用頭痛寧膠囊療效更好,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖5。
2.4.4 中藥組與西藥組不良反應(yīng)比較
10 項(xiàng)試驗(yàn)中,5 項(xiàng)研究加入報(bào)道了不良反應(yīng);各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)為(P = 0.90,I2= 0%),選擇固定效應(yīng)模型。 OR = 1.64,其95%CI 為(0.29,0.90),合并效應(yīng)量的檢驗(yàn),Z = 2.35,P = 0.02。 可以認(rèn)為,納入研究試驗(yàn)的中藥組和西藥組比較,用頭痛寧膠囊不良反應(yīng)發(fā)生率更小,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 見(jiàn)圖6。
偏頭痛是一種反復(fù)發(fā)作神經(jīng)血管紊亂性疾病[13-14]。偏頭痛多起病于兒童和青春期,中青年期達(dá)到發(fā)病高峰,女性多見(jiàn)[15]。 隨著人類生活節(jié)奏的不斷加快,頭痛發(fā)病率亦呈逐年上升趨勢(shì),偏頭痛作為神經(jīng)內(nèi)科門診最常見(jiàn)的疾病之一, 嚴(yán)重影響人們?nèi)粘9ぷ骷吧?。而迄今為止,其發(fā)病機(jī)制仍然不明確,研究者通過(guò)大量深入研究,提出了一些新觀念,形成的主要假說(shuō)有血管學(xué)說(shuō)、神經(jīng)學(xué)說(shuō)、三叉神經(jīng)血管學(xué)說(shuō)[16-17]。 目前臨床對(duì)于偏頭痛的治療主要采用選擇性鈣拮抗劑鹽酸氟桂利嗪膠囊(臨床最常用的為西比靈膠囊)以及對(duì)癥支持治療,前者能選擇性地?cái)U(kuò)張腦血管以及改善神經(jīng)功能[18]。 由于至今對(duì)偏頭痛發(fā)病機(jī)制研究不清,西藥的治療效果也不盡人意,且長(zhǎng)期服用所產(chǎn)生的副作用也比較明顯,患者服用藥物的依從性較差,目前的治療手段常不能滿足患者的訴求[19-21]。因此,我們希望從傳統(tǒng)中醫(yī)中尋求一種更加安全可靠的藥物。
頭痛寧膠囊是一種中成藥制劑,由天麻、土茯苓、制何首烏、當(dāng)歸、防風(fēng)、全蝎組成,有熄風(fēng)滌痰、逐瘀止痛的功效,其在神經(jīng)系統(tǒng)的作用主要是改善腦組織營(yíng)養(yǎng)代謝、炎性反應(yīng)及水腫,促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)及鎮(zhèn)痛[22]。 雖然頭痛寧作為一種治療偏頭痛的藥物已經(jīng)開(kāi)始為部分臨床醫(yī)生所認(rèn)識(shí),尚缺乏大量循證學(xué)依據(jù)作為其有效性及安全性的科學(xué)依據(jù)。
本Meta 分析共納入10 個(gè)RCT,干預(yù)方式分別為口服頭痛寧膠囊及氟桂利嗪,中藥組與西藥組基線無(wú)明顯差異,文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)均為中等。 在臨床總有效率中,頭痛寧膠囊能顯著改善癥狀,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而且其在治愈率方面也有顯著差異,其有效率及治愈率均優(yōu)于氟桂利嗪; 其不良反應(yīng)發(fā)生率也較對(duì)照組低。同時(shí),通過(guò)對(duì)其中5 項(xiàng)研究分析,我們發(fā)現(xiàn)合用兩種藥物較單一使用某種藥物療效更顯著,且不良反應(yīng)的發(fā)生率較單用氟桂利嗪并無(wú)明顯差異,這提示在單用西藥或者中藥效果欠佳時(shí),可以考慮采用兩種藥物聯(lián)合治療的方案。
通過(guò)漏斗圖分析,可能存在發(fā)表偏倚,可能的原因有:①研究者采用的評(píng)價(jià)療效方式比較單一且主觀性較強(qiáng),通常依靠患者自述其癥狀改善程度,缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)價(jià)手段,每個(gè)患者對(duì)疼痛的耐受及感受均有差異。 ②部分研究者采用的服藥劑量略有差異,用藥療程及觀察隨訪的時(shí)間長(zhǎng)短不一。 ③國(guó)內(nèi)RCT 研究操作存在一些不規(guī)范的地方,缺乏高質(zhì)量的多中心RCT,臨床證據(jù)級(jí)別偏低。
綜上所述, 頭痛寧膠囊治療偏頭痛效果顯著,安全性也能得到保證, 可作為治療偏頭痛的常用藥,也可以與西藥聯(lián)合治療。對(duì)于聯(lián)合治療目前多數(shù)研究只報(bào)道了與氟桂利嗪聯(lián)合使用,與其他西藥合用能否取得更大獲益且不增加不良反應(yīng)尚不明確,需要大量隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步佐證。但鑒于國(guó)內(nèi)對(duì)于頭痛寧的研究證據(jù)等級(jí)較低,研究質(zhì)量不高,操作欠規(guī)范,還需要更多多中心研究來(lái)加強(qiáng)證據(jù),指導(dǎo)臨床用藥。 而臨床醫(yī)生在選擇偏頭痛的治療方案時(shí)應(yīng)綜合考慮,謹(jǐn)慎選擇。
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