譚華威 毛善平▲ 胡榮華 臘 瓊 郭曉杰 劉 軍

1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)1 科，湖北武漢 430060；2.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院干部病房，廣西南寧 530021

偏頭痛（migraine）是神經(jīng)內(nèi)科門診的常見疾病，好發(fā)于青年人，尤其是青年女性，病因復(fù)雜。它是一種周期性發(fā)作的頭痛，呈一側(cè)或雙側(cè)疼痛，可伴惡心嘔吐、畏光、恐聲等，部分患者在頭痛發(fā)作前有眼前閉光或視野缺損等先兆[1]。 臨床應(yīng)用較多并具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的預(yù)防藥物有β 受體阻斷劑、鈣離子拮抗劑、抗郁藥和抗癲癇藥等[2]。 偏頭痛有反復(fù)發(fā)作的特點，目前臨床上對于偏頭痛治療效果欠佳，無法根治，且長期服用西藥預(yù)防的依從性較差。鑒于此，我們希望從中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中找出一種更有效且依從性更好的治療藥物。頭痛寧膠囊由天麻、防風(fēng)、炙何首烏等精制而成，臨床用于治療偏頭痛，有一定療效[3]。 在國內(nèi)神經(jīng)內(nèi)科門診的應(yīng)用也常有報道， 但仍然缺乏強有力的循證學(xué)依據(jù)，為綜合評價頭痛寧膠囊治療偏頭痛的臨床效果及安全性，本研究擬采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的方法對當(dāng)前發(fā)表的相關(guān)研究進行Meta 分析， 以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

本系統(tǒng)評價檢索了中文公開發(fā)表的臨床研究結(jié)果。以“頭痛寧膠囊”、“偏頭痛”為中文關(guān)鍵詞，計算機檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫。收集自2001 年1 月1 日～2014 年6 月1 日相關(guān)文獻。

文獻檢索步驟：①檢索萬方、維普等數(shù)據(jù)庫相關(guān)的系統(tǒng)評價/Meta 分析文章。 ②根據(jù)檢索到的文章查找原始論文，并對所檢索到的文章題目、關(guān)鍵詞、摘要進行分析，進一步確定檢索關(guān)鍵詞。 ③運用確定的關(guān)鍵詞進一步進行檢索數(shù)據(jù)庫，如果摘要初步符合納入標(biāo)準(zhǔn)，則進一步查找并閱讀全文。 ④通過文獻后附的參考文獻進一步查閱。

1.2 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1.1 文獻類型 所有頭痛寧膠囊與西藥對比治療偏頭痛的隨機對照試驗 （RCT） 或半隨機對照試驗，無論是否采用分配隱藏或盲法。

1.2.1.2 研究對象 確診為偏頭痛的患者，中藥組和西藥組的基線情況基本一致，具有可比性，種族及性別不限。 診斷標(biāo)準(zhǔn)為相應(yīng)時期較公認的標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.1.3 干預(yù)措施 在其他處理措施相同的基礎(chǔ)上，中藥組加用頭痛寧膠囊，西藥組加用西藥。

1.2.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①治愈： 治療后頭痛發(fā)作停止，穩(wěn)定半年以上無復(fù)發(fā)。②顯效：疼痛程度明顯減輕，持續(xù)時間明顯縮短，發(fā)作次數(shù)減少80%以上。③有效：頭痛減輕，發(fā)作次數(shù)減少50%～80%。 ④無效：頭痛發(fā)作次數(shù)和程度均無變化或加重。

1.2.1.5 不良反應(yīng) 主要為腹瀉、腹痛、惡心、心慌等癥狀，并提供暴露因素。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①相關(guān)的文獻綜述或者Meta 分析；②不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；③重要資料不全且聯(lián)系作者無回復(fù)者；④重復(fù)發(fā)表（以中英文發(fā)表，以會議論文及期刊論文發(fā)表）；⑤同一個機構(gòu)的2 個研究報道了相似的隨訪區(qū)間及相同的目標(biāo)結(jié)果時，納入質(zhì)量更好或信息更全面的報道，并聯(lián)系第一作者澄清分歧；⑥沒有提供危險因素的暴露信息；⑦樣本量小于30 例；⑧診斷偏頭痛不明確病例。

1.3 文獻質(zhì)量評價

1.3.1 研究的方法學(xué)質(zhì)量分析

所選文獻由兩名評價員按照Cochrane Reviewers' Handbook 采用Jadad 評分的7 分計分法，對4 條質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)分析。 ①查看其中有沒有失訪的患者，如果有，用ITT 分析。②是不是應(yīng)用的盲法。③方法是不是正確，隨機分化是否標(biāo)準(zhǔn)。 ④進行實驗隨機分配的方法是不是合適。 1～3 分視為低質(zhì)量；4～7 分視為高質(zhì)量，多次閱讀所查文獻，并根據(jù)研究所制訂的標(biāo)準(zhǔn)進行文獻質(zhì)量的評價，剔除不符合研究、重復(fù)報道、質(zhì)量較差的文獻。

1.3.2 數(shù)據(jù)的提取和分析

由2 名研究者獨立提取納入的每個研究的相關(guān)數(shù)據(jù)并填入專門設(shè)計的表格， 如對納入文獻有異議，與第3 名研究者協(xié)商解決，然后匯總數(shù)據(jù)。 表格提取以下內(nèi)容：①文獻作者、研究對象、發(fā)表年代和雜志名稱。 ②納入研究總的例數(shù)，中藥組和西藥組研究對象的定義和特點。③中藥組和西藥組研究對象是否符合偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

綜合定量評價方法： 采用國際Cochrane 協(xié)作網(wǎng)制作的review manager 5 版本軟件進行Meta 分析。首先進行異質(zhì)性檢驗，即檢驗納入分析的各研究結(jié)果的一致性或趨向性，用檢驗統(tǒng)計量Q（服從×2 分布）表示； 再根據(jù)檢驗結(jié)果確定采用固定效應(yīng)模型（fixed effect model，F(xiàn)EM） 或隨機效應(yīng)模型 （random effect model，REM），若檢驗結(jié)果P ＞0.05，則認為各研究結(jié)果同質(zhì)性較好， 可用FEM， 反之則用REM。 如P ＜0.1， 且無法判斷異質(zhì)性的來源， 則用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略逐步檢索并得出結(jié)果，見圖1。

圖1 文獻檢索流程

2.2 納入研究的一般情況

文獻篩查結(jié)果：2001.1.1～2014.6.1 公開發(fā)表的有關(guān)偏頭痛、頭痛寧膠囊、療效的相關(guān)文獻有144 篇，對每篇文獻進行復(fù)習(xí)，篩查和質(zhì)量評價后，最終納入文獻為10 篇，研究1305 例患者。 每篇文獻質(zhì)量的詳細介紹見表1，包括每項研究的主要作者、發(fā)表時間、樣本量、持續(xù)時間、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)。該10 項研究均應(yīng)頭痛寧通膠囊作為中藥治療組，使用西比靈（氟桂利嗪）作為西藥對照，其中有5 項研究加入了聯(lián)用兩種藥物組。 見表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估方法，納入的10 項研究基線具有可比性，但均有不同水平的偏倚。 ①在隨機分組方面，所有納入研究均提及“隨機”，但均未進行詳細描述，結(jié)合文中信息亦未能判定隨機的真假，故判定為“unclear risk”。 ②所有研究均未報道是否實行分配隱藏，從文中信息未能進行判斷。 ③在醫(yī)生和患者盲法方面，所有研究盡管均未報道醫(yī)生和患者的盲法，故均判定為“high risk”。在評價者盲法方面， 所有研究均未行評價者盲法的報道，從文中信息亦無法判斷，故判定為“unclear risk”。④10 項研究均無失訪、退出情況，判定為“l(fā)ow risk”。所有研究均完整提供了研究數(shù)據(jù)及無選擇性報道結(jié)果，判定為“l(fā)ow risk”。⑤10 項研究均因信息不足而無法判斷是否有選擇性報道結(jié)果及是否有其他偏倚來源，故判定為“unclear risk”。 本研究納入10 項研究質(zhì)量均一般。

2.4 頭痛寧膠囊治療偏頭痛效果的Meta 分析結(jié)果

2.4.1 中藥組與西藥組總的療效分析

10 項試驗中，中藥組用藥為頭痛寧膠囊，西藥組均為當(dāng)前治療偏頭痛應(yīng)用最為廣泛的西藥氟桂利嗪（西比靈）。 其中，中藥組共602 例偏頭痛患者，緩解520 例，西藥組共566 例偏頭痛患者，緩解409 例。 各項研究均存在不同程度的發(fā)表偏倚（圖2）。10 項研究均報道偏頭痛臨床療效； 各研究間同質(zhì)性較好 （P =0.31，I2= 15%），存在異質(zhì)性可能性較小，故選擇固定效應(yīng)模型，其OR = 1.19，95%CI 為（1.12，1.27），合并效應(yīng)量的檢驗 （test for overall effect），Z = 5.72，P ＜0.000 01。可以認為，納入研究試驗的中藥組和西藥組比較，用頭痛寧膠囊治療效果明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.000 1）。 見圖3。

表1 納入文獻的一般特征

2.4.2 中藥組與西藥組治愈率分析

10 項試驗中，7 項研究均報道了偏頭痛痊愈例數(shù)，總計1009 例患者；各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性檢驗為（P = 0.20，I2= 29%），異質(zhì)性可能性小，選擇固定效應(yīng)模型。 其OR = 1.61，95%CI（1.24，2.09），合并效應(yīng)量的檢驗，Z = 3.54，P = 0.0004。 可以認為，納入研究試驗的中藥組和西藥組比較， 用頭痛寧膠囊治療效果明顯痊愈率更高，療效更好，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 見圖4。

2.4.3 聯(lián)合用藥組與西藥組有效率比較

10 項試驗中，5 項研究加入了聯(lián)合用藥組； 各研究間同質(zhì)性較好（P = 0.50，I2= 0%），故經(jīng)異質(zhì)性檢驗， 選擇固定效應(yīng)模型。 OR = 3.84， 其95%CI 為（2.21，6.68），合并效應(yīng)量的檢驗，Z=4.77，P ＜0.000 01。可以認為，納入研究試驗的聯(lián)合用藥組和單用西藥組比較，加用頭痛寧膠囊療效更好，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖5。

2.4.4 中藥組與西藥組不良反應(yīng)比較

10 項試驗中，5 項研究加入報道了不良反應(yīng)；各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性檢驗為（P = 0.90，I2= 0%），選擇固定效應(yīng)模型。 OR = 1.64，其95%CI 為（0.29，0.90），合并效應(yīng)量的檢驗，Z = 2.35，P = 0.02。 可以認為，納入研究試驗的中藥組和西藥組比較，用頭痛寧膠囊不良反應(yīng)發(fā)生率更小，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 見圖6。

3 討論

偏頭痛是一種反復(fù)發(fā)作神經(jīng)血管紊亂性疾病[13-14]。偏頭痛多起病于兒童和青春期，中青年期達到發(fā)病高峰，女性多見[15]。 隨著人類生活節(jié)奏的不斷加快，頭痛發(fā)病率亦呈逐年上升趨勢，偏頭痛作為神經(jīng)內(nèi)科門診最常見的疾病之一， 嚴(yán)重影響人們?nèi)粘９ぷ骷吧?。而迄今為止，其發(fā)病機制仍然不明確，研究者通過大量深入研究，提出了一些新觀念，形成的主要假說有血管學(xué)說、神經(jīng)學(xué)說、三叉神經(jīng)血管學(xué)說[16-17]。 目前臨床對于偏頭痛的治療主要采用選擇性鈣拮抗劑鹽酸氟桂利嗪膠囊（臨床最常用的為西比靈膠囊）以及對癥支持治療，前者能選擇性地擴張腦血管以及改善神經(jīng)功能[18]。 由于至今對偏頭痛發(fā)病機制研究不清，西藥的治療效果也不盡人意，且長期服用所產(chǎn)生的副作用也比較明顯，患者服用藥物的依從性較差，目前的治療手段常不能滿足患者的訴求[19-21]。因此，我們希望從傳統(tǒng)中醫(yī)中尋求一種更加安全可靠的藥物。

頭痛寧膠囊是一種中成藥制劑，由天麻、土茯苓、制何首烏、當(dāng)歸、防風(fēng)、全蝎組成，有熄風(fēng)滌痰、逐瘀止痛的功效，其在神經(jīng)系統(tǒng)的作用主要是改善腦組織營養(yǎng)代謝、炎性反應(yīng)及水腫，促進神經(jīng)恢復(fù)及鎮(zhèn)痛[22]。 雖然頭痛寧作為一種治療偏頭痛的藥物已經(jīng)開始為部分臨床醫(yī)生所認識，尚缺乏大量循證學(xué)依據(jù)作為其有效性及安全性的科學(xué)依據(jù)。

本Meta 分析共納入10 個RCT，干預(yù)方式分別為口服頭痛寧膠囊及氟桂利嗪，中藥組與西藥組基線無明顯差異，文獻質(zhì)量評價均為中等。 在臨床總有效率中，頭痛寧膠囊能顯著改善癥狀，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而且其在治愈率方面也有顯著差異，其有效率及治愈率均優(yōu)于氟桂利嗪； 其不良反應(yīng)發(fā)生率也較對照組低。同時，通過對其中5 項研究分析，我們發(fā)現(xiàn)合用兩種藥物較單一使用某種藥物療效更顯著，且不良反應(yīng)的發(fā)生率較單用氟桂利嗪并無明顯差異，這提示在單用西藥或者中藥效果欠佳時，可以考慮采用兩種藥物聯(lián)合治療的方案。

通過漏斗圖分析，可能存在發(fā)表偏倚，可能的原因有：①研究者采用的評價療效方式比較單一且主觀性較強，通常依靠患者自述其癥狀改善程度，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的評價手段，每個患者對疼痛的耐受及感受均有差異。 ②部分研究者采用的服藥劑量略有差異，用藥療程及觀察隨訪的時間長短不一。 ③國內(nèi)RCT 研究操作存在一些不規(guī)范的地方，缺乏高質(zhì)量的多中心RCT，臨床證據(jù)級別偏低。

綜上所述， 頭痛寧膠囊治療偏頭痛效果顯著，安全性也能得到保證， 可作為治療偏頭痛的常用藥，也可以與西藥聯(lián)合治療。對于聯(lián)合治療目前多數(shù)研究只報道了與氟桂利嗪聯(lián)合使用，與其他西藥合用能否取得更大獲益且不增加不良反應(yīng)尚不明確，需要大量隨機雙盲對照實驗進一步佐證。但鑒于國內(nèi)對于頭痛寧的研究證據(jù)等級較低，研究質(zhì)量不高，操作欠規(guī)范，還需要更多多中心研究來加強證據(jù)，指導(dǎo)臨床用藥。 而臨床醫(yī)生在選擇偏頭痛的治療方案時應(yīng)綜合考慮，謹(jǐn)慎選擇。

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