徐之良 陳衛(wèi)萍 鐘 森

1.武漢大學人民醫(yī)院兒科，湖北武漢 430060；2.湖北醫(yī)藥學院附屬人民醫(yī)院兒科，湖北十堰 442000

孕酮為臨床生殖系統(tǒng)疾病常用的一類脂溶性甾體激素，后來發(fā)現(xiàn)其除可在外周內(nèi)分泌腺（包括腎上腺和性腺等）合成，也自然存在于人腦。 20 世紀90 年代以來，至少有180 多種已發(fā)表的研究顯示了孕酮在人體和22 種不同的動物損傷模型中的神經(jīng)保護作用[1-2]。

腦卒中（stroke）、創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）、脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）等是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷疾病，而TBI 不僅是神經(jīng)外科的常見疾病，也是當今世界因創(chuàng)傷致死致殘率極高的病種之一。 隨著交通運輸技術(shù)的不斷發(fā)展，TBI 的發(fā)生率居高不下。 早在2006 年，就有國外學者統(tǒng)計，美國每年約有150 萬TBI 患者，其中永久性致殘約99 000 人，死亡人數(shù)約有50 000 人[3]。 TBI 損傷程度可根據(jù)格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）分為輕（13～15 分）、中（9～12 分）、重（≤8 分）三個等級；根據(jù)格拉斯哥預后量表（Glasgow outcome scale，GOS），將4～5 分（輕度殘疾、恢復良好）定義為理想結(jié)局，1～3 分（死亡、植物狀態(tài)、重度殘疾）定義為非理想結(jié)局。 GCS評分和GOS 評分常作為預后指標來評價療效。

目前，孕酮對成人TBI 神經(jīng)保護作用的研究已進入Ⅲ期臨床試驗階段[4]。本文針對孕酮治療TBI 的相關(guān)臨床研究進行Meta 分析，旨在通過循證方法來評價孕酮的臨床應用價值，具體方法和結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 檢索策略

分別以英文“progesterone、traumatic brain injury、brain injury”和中文“孕酮、創(chuàng)傷性腦損傷、腦損傷”等為主題詞或關(guān)鍵詞，計算機檢索Cochrane Library、PubMed、Wiley、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫。 文獻來源為2005 年1 月～2014 年4 月，限中文和英文。

1.2 文獻納入標準

①符合TBI 診斷標準[5]；②孕酮干預治療；③采用隨機對照的臨床實驗（RCT）；④入院時GCS 評分＜9 分；⑤腦創(chuàng)傷后8 h 內(nèi)接受治療；⑥有完整的隨訪記錄。

1.3 文獻排除標準

①缺乏全文而只有摘要；②重復發(fā)表；③無相關(guān)原始數(shù)據(jù)；④非RCT 的臨床研究。

1.4 文獻和數(shù)據(jù)提取

首先， 由2 名研究人員分別根據(jù)上述檢索策略，審查和評價每篇文獻的題目和摘要，初步排除與本次研究不相關(guān)者。然后，讓他們按照納入和排除標準，閱讀全文，經(jīng)討論達成共識后，最終決定文獻的納入或剔除。最后，由他們對研究對象的基本信息、數(shù)據(jù)統(tǒng)計等進行提取，并交叉核對。

1.5 統(tǒng)計學方法

本研究納入的文獻數(shù)據(jù)采用RevMan 5.1 版軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)（mean difference，MD）為效應量；計數(shù)資料以相對危險度（relative risk，RR）為效應量。作森林圖和漏斗圖，并進行敏感性分析。采用χ2檢驗確定所納入研究是否具有同質(zhì)性， 如果P ＞0.1，I2＜50%，則選用固定效應模型進行分析，并認為各研究間具有同質(zhì)性；如果P ＜0.1，I2＞50%，則分析異質(zhì)性來源， 對潛在的異質(zhì)性因素進行亞組分析，并選擇隨機效應模型進行分析；如果P ＜0.1，則采用描述性分析，不進行Meta 分析。 最后，采用GRADEpro軟件對各組結(jié)果進行證據(jù)質(zhì)量的評價，共分為四級，即高、中、低和極低。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

嚴格按照上述納入標準和排除標準檢索并篩選文獻， 最后共有3 篇符合要求， 都是關(guān)于孕酮治療TBI 的RCT 臨床試驗，且所評價的結(jié)局指標一致。

2.2 納入研究的情況

2.2.1 基本情況 分別從納入的3 個文獻中提取兩組患者的基本信息資料，包括平均年齡、男女比例、入院時GCS 評分、給藥方案、隨訪時間等。 從統(tǒng)計學分析得到，各研究的研究對象以上基本信息差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 納入研究主要信息

2.2.2 主要數(shù)據(jù) 本研究共選取了3 個結(jié)局指標，即隨訪3 個月后，各組研究對象病死率、GOS 評分為4～5 分的百分比和GCS 評分，表2 為所納入研究的相關(guān)數(shù)據(jù)。 如表2 所示，文獻[6]和[8]數(shù)據(jù)分析表明孕酮組較安慰劑組能顯著降低患者病死率，并改善其神經(jīng)功能，且差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）；而文獻[7]表明孕酮組與安慰劑組各結(jié)局指標間的差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。

2.3 異質(zhì)性分析

通過Revman 5.1 軟件處理，作森林圖，可分析各指標所納入文獻之間的異質(zhì)性，由表3 可見，各項結(jié)局指標所納入的研究具有同質(zhì)性，因此，數(shù)據(jù)處理時選用固定效應模式。

2.4 孕酮治療TBI 的療效評價

在所納入的3 個研究中，3 個都同時對患者隨訪3 個月后的病死率和GOS 評分進行了統(tǒng)計分析，只有2 個同時對3 個月后的GCS 評分進行了統(tǒng)計分析。圖1～3 為Revman 5.1 軟件處理各結(jié)局指標的森林圖，表4 為合并統(tǒng)計量后的總結(jié)表，包括通過GRADEpro軟件分析得到的證據(jù)質(zhì)量等級。結(jié)果表明孕酮組相對安慰劑組而言，能降低患者病死率，提高GOS 和GCS評分，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。

表2 納入研究的主要數(shù)據(jù)

表3 納入文獻的異質(zhì)性檢驗結(jié)果

表4 孕酮治療創(chuàng)傷性腦損傷的效果總結(jié)

3 討論

孕酮是一種廣泛用于婦產(chǎn)科疾病的性激素，除此之外，它還是一種脂溶性神經(jīng)甾體激素，能自由通過血腦屏障，與分布在腦細胞的多種受體結(jié)合。 神經(jīng)甾體不僅與神經(jīng)元的發(fā)育分化、突觸的可塑性、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、學習記憶有關(guān)，而且對一些腦血管疾病如腦梗死、缺氧缺血性腦?。℉IE）、帕金森病、癲癇血管性癡呆等也有直接的保護效應[9]。 自人們發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)前期女性腦卒中患病率較男性低，大批研究者們便極有興趣地開始了對孕酮神經(jīng)保護作用的研究。 目前，關(guān)于孕酮保護腦缺氧缺血損傷的機制達到共識的主要包括以下幾方面：①增加腦組織對缺氧缺血的耐受性：通過上調(diào)GLUT1 和GLUT3 的基因表達，增加腦組織的能量供應[10]；通過升高缺氧缺血時腦組織中SOD活性和降低MDA 含量抗氧化；②抗炎：通過抑制TNF-α、白介素（IL）-1β、TGF-β、IL-6、IL-8、IL-l0 等炎癥介質(zhì)的釋放抗炎；③減輕腦水腫：通過下調(diào)MMP3 和AQP4 的表達維持BBB 的通透性，減輕腦水腫；④抑制電壓門控通道：Jessie 等[11]通過大鼠紋狀體神經(jīng)細胞的體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)孕酮可以阻斷電壓門控鈣通道開放，從而抑制去極化誘導的興奮毒性；⑤抑制興奮性氨基酸毒性：有研究證明孕酮抑制NMDA 受體活性，增強抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）受體的活性，降低興奮性氨基酸的毒性作用等[12]；⑥抗凋亡： 通過下調(diào)促凋亡因子Bax、caspase 等和上調(diào)抗凋亡因子Bcl-2 等的表達發(fā)揮抗凋亡的作用。 此外，孕酮還有促進多種神經(jīng)營養(yǎng)因子表達和激活細胞生存信號通路的作用。盡管如此，其潛在的分子機制尚未完全闡明，尤其關(guān)于其上游調(diào)控機制的研究尚缺乏。介于其多在急性期短程給藥，臨床上關(guān)于孕酮不良反應的報道少見，Wright 等[13]認為TBI 后孕酮就安全而言有良好的耐受性；在短暫性和永久性腦卒中模型中，孕酮的神經(jīng)保護效應在功能和形態(tài)學恢復中都得到肯定[14]。

TBI 是一種致殘率、致死率極高的創(chuàng)傷性疾病，對機體造成的損傷包括原發(fā)性損傷（包括腦挫裂傷、硬膜內(nèi)外血腫、腦內(nèi)血腫、彌漫性軸索損傷等）和繼發(fā)性損傷（包括腦缺血、能量代謝障礙、鈣離子超載、氧自由基堆積、興奮性氨基酸的神經(jīng)毒作用、炎性因子刺激等），而后者帶來的危害是腦損傷病理發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，也是影響患者后期生活質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前常用的治療方法包括外科對癥處理、亞低溫治療、抗氧化劑及自由基清除劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、干細胞移植等。 但其療效均有限，經(jīng)積極搶救后TBI 患者病死率仍高達58%。 而且，我們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)藥物只針對單一環(huán)節(jié)發(fā)揮腦保護作用，并且很大一部分在臨床應用過程中受到限制，如神經(jīng)營養(yǎng)因子存在外周用藥通過血腦屏障障礙的問題，干細胞移植存在如何進行干細胞遷移、增殖、分化的體外調(diào)控、載體細胞示蹤檢及供體的可行性、治療的安全性、移植的功效性等問題[15]。因此，TBI 的臨床治療亟需高效、安全的神經(jīng)保護藥物，而孕酮則是近年來的研究熱點，并有望“老藥新用”，在神經(jīng)損傷疾病臨床治療中得到廣泛推廣。

2007 年，Wright 等[13]首次報道了孕酮成功治療TBI的臨床試驗，長達30 年的研究結(jié)果表明：與安慰劑組相比，孕酮能降低患者病死率（分別為30.4%、13.6%），并明顯改善患者神經(jīng)功能預后。這一研究結(jié)論激勵了很多相關(guān)領域的學者，并推進了Ⅲ期臨床試驗的制訂和實施。

雖然孕酮應用安全、易于管理、有效，是充滿應用前景的保護腦神經(jīng)的希望之藥，但關(guān)于用藥劑量大小、給藥時間窗等相關(guān)問題，還有待進一步研究。

本文收集了質(zhì)量較高的孕酮治療TBI 的RCT 臨床研究，運用循證方法對其進行系統(tǒng)評價，結(jié)果表明孕酮能降低TBI 患者病死率，提高GOS 評分和GCS評分，從而促進患者神經(jīng)功能恢復，改善預后，為其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷疾病的臨床應用提供證據(jù)支持。但鑒于此次納入文獻數(shù)量少，證據(jù)說服力有限，希望研究者們能更全面、更大規(guī)模地搜集和整理相關(guān)領域的信息，科學地運用循證學理論和方法，進一步評價孕酮的臨床治療價值，促進TBI 等腦損傷疾病的研究。

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