楊鐵城 李建國 于東明 徐 玢 郭 偉

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院急診科，北京 100050

神經(jīng)源性肺水腫（neurogenic pulmonary edema，NPE）是指在沒有心肺原發(fā)性疾病和損傷的情況下，由于顱腦損傷或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起的肺水腫[1-2]，其常見臨床表現(xiàn)為原發(fā)神經(jīng)損傷外合并急性呼吸困難、肺部啰音、低氧血癥，胸部X 線出現(xiàn)雙肺彌漫性滲出改變。蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是引起NPE 較為常見的病因[1-2]。 本研究回顧性分析12 例SAH 并發(fā)NPE 病例的臨床資料，結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

對2012 年4 月～2013 年1 月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院（以下簡稱“我院”）急診科收治的資料完整的207 例SAH 臨床資料進(jìn)行回顧性分析。

1.2 方法

所有SAH 病例診斷符合2005 年《中國腦血管病防治指南》制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)。即突發(fā)劇烈頭痛、多伴有惡心、嘔吐；少數(shù)患者可有局灶性神經(jīng)功能缺損的征象；腦膜刺激征明顯；頭顱CT 顯示蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)高密度影可以確診SAH； 如CT 無陽性發(fā)現(xiàn)但臨床可疑SAH，腰穿可見均勻血性腦脊液。 排除標(biāo)準(zhǔn)：既往冠心病、心臟瓣膜病、心肌病、心律失常等明確的器質(zhì)性心臟?。患韧宰枞苑渭膊〉?、哮喘、肺間質(zhì)疾病史； 來診時SAH 發(fā)病已超過3 d。 NPE 診斷主要綜合分析患者臨床表現(xiàn)和輔助檢查后做出，即SAH 發(fā)病后出現(xiàn)呼吸困難及或肺部啰音結(jié)合肺水腫的胸部影像學(xué)特征，除外原發(fā)心肺疾患所致即可診斷[2]。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)篩選的NPE 病例，分析其臨床資料如發(fā)病時間、癥狀體征、胸片、心電圖（ECG）、氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）及血清心肌損傷標(biāo)志物、超聲心動圖（UCG）、頭顱CT 血管造影/數(shù)字造影（CTA/DSA）、針對NPE 的主要治療干預(yù)措施及臨床結(jié)局等。

所有胸部X 線均在收入急診搶救室6 h 內(nèi)完成，心肌損傷標(biāo)志物肌鈣蛋白Ⅰ（TNⅠ）升高判定標(biāo)準(zhǔn)為入院24 h 內(nèi)任何1 次TNⅠ＞0.05 ng/L。

采用Hunt-Hess 分級評估SAH 嚴(yán)重程度，0 級：未破裂動脈瘤；Ⅰ級：無癥狀或輕微頭痛；Ⅱ級：中、重度頭痛、腦膜刺激征、顱神經(jīng)麻痹；Ⅲ級：嗜睡，意識混濁，輕度局灶神經(jīng)體征；Ⅳ級：昏迷，中或重度偏癱，有早期去腦強(qiáng)直或自主神經(jīng)功能紊亂；Ⅴ級：深昏迷，去大腦強(qiáng)直，瀕死狀態(tài)。

2 結(jié)果

207 例SAH 患者中合并NPE 共12 例，其中男4 例，女8 例，平均年齡（52.4±13.7）歲，NPE 發(fā)生率為5.7%，具體臨床資料見表1。12 例患者均通過CTA/DSA確診為顱內(nèi)動脈瘤破裂導(dǎo)致SAH，Hunt-Hess 分級Ⅲ～Ⅳ級。 大腦前動脈（ACA）、大腦中動脈（MCA）動脈瘤各1 例，前交通動脈（ACOA）動脈瘤4 例，后交通動脈（PCOA）動脈瘤6 例。 12 例患者除2 例既往有高血壓病史外，其他病例均體健。所有NPE 均發(fā)生于在SAH發(fā)病后12 h 內(nèi)。 臨床表現(xiàn)為不同程度的呼吸困難，4 例發(fā)生呼吸驟停。 5 例肺部聽診未見明顯異常，7 例聽診可聞及不同程度的干濕啰音。所有病例均出現(xiàn)不同程度的氧合異常，7 例出現(xiàn)呼吸衰竭。 2 例ECG 正常，1 例表現(xiàn)為類似急性心梗的ST 段抬高/病理性Q波，其余表現(xiàn)為竇緩、竇速、房顫，有時出現(xiàn)非特異ST-T 改變。11 例TNⅠ增高。UCG 檢查，1 例出現(xiàn)節(jié)段性室壁運(yùn)動障礙，余未見異常。針對NPE 的治療，8 例給予氣管插管機(jī)械通氣，4 例給予面罩吸氧。 液體管理，4 例給予了限制入量及利尿治療。 12 例患者最終6 例生存出院，6 例病死。

表1 12 例蛛網(wǎng)膜下腔出血合并神經(jīng)源性肺水腫的臨床資料

3 討論

NPE 為繼發(fā)于各中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、以急性呼吸困難和低氧血癥為主要特點(diǎn)的臨床綜合征。常見病因?yàn)镾AH、顱腦外傷及癲癇持續(xù)狀態(tài)[1-2]。 目前關(guān)于SAH后NPE 的發(fā)病率報道不多，且差異較大，介于2.0%～42.9%之間[3-5]。 本研究顯示，SAH 后NPE 的發(fā)生率為5.7%，且所有NPE 均發(fā)生在SAH 發(fā)病12 h 內(nèi)。

NPE 是一個復(fù)雜的病理過程，是多種因素綜合作用的結(jié)果，其具體發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。 一方面顱內(nèi)壓急劇增高，另一方面往往累及丘腦下部及腦干重要神經(jīng)核團(tuán)，兩者共同導(dǎo)致交感神經(jīng)過度興奮引起兒茶酚胺大量釋放，引起全身血管收縮，機(jī)體血流動力學(xué)急劇變化，使大量液體潴留在肺組織。同時，血流動力變化損傷肺毛細(xì)血管內(nèi)皮，導(dǎo)致其通透性增加。 而由腦損傷誘發(fā)的炎性反應(yīng)，大量炎癥介質(zhì)釋放，同樣可能肺毛細(xì)血管內(nèi)皮破壞。在以上多種機(jī)制共同作用下，大量血液進(jìn)肺循環(huán)，形成肺水腫[1-2]。 已有研究顯示，急劇增高的顱內(nèi)壓與血管外肺水（EVLW）增加和肺水腫的發(fā)生相關(guān)[6-7]。 而近來有研究表明，SAH 導(dǎo)致的NPE,兒茶酚胺大量釋放，去甲腎上腺素可能較腎上腺素扮演更重要的角色[8]。

關(guān)于NPE 的診斷，近來有學(xué)者提出如下診斷標(biāo)準(zhǔn)：①雙肺滲出性改變；②PaO2/FiO2＜200；③沒有左房高壓證據(jù)；④嚴(yán)重神經(jīng)損傷；⑤除外可導(dǎo)致急性呼吸困難的常見病因（誤吸、大量輸血、全身感染）。從以上標(biāo)準(zhǔn)來看，嚴(yán)格意義上的NPE 診斷應(yīng)該通過血流動力學(xué)監(jiān)測除外心源性肺水腫[1]。 但研究表明各種急性腦損傷尤其是SAH 發(fā)生時往往合并心臟損傷，可表現(xiàn)為局灶性心肌細(xì)胞壞死、心電圖異常，心律失常、左心室運(yùn)動異常，嚴(yán)重時可影響左心室功能，出現(xiàn)急性左心功能不全[9]。一項回顧性研究顯示，既往無心臟疾病的SAH 患者除出現(xiàn)ECG、UCG 及心肌酶的改變外，同時表現(xiàn)肺毛細(xì)血管楔壓的升高。這些患者出現(xiàn)局灶性心肌損傷，但冠脈正常且無心肌梗死證據(jù)[10]。 同樣，有報道顯示可逆性心功能不全可見于腦外傷后并發(fā)NPE 的患者[11]。 因此，嚴(yán)重腦損傷導(dǎo)致心臟損傷可能同時參與了肺水腫的發(fā)生及發(fā)展。診斷一味強(qiáng)調(diào)除外左房壓升高值得探討，同時臨床亦難以實(shí)現(xiàn)。 目前文獻(xiàn)中關(guān)于NPE 的診斷仍大多依賴于臨床表現(xiàn)，即急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，突然出現(xiàn)呼吸窘迫及或肺部啰音；低氧血癥、雙肺相應(yīng)X 線征；無過量、過速輸液，除外原發(fā)心、肺、腎疾患。

采用上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究SAH 患者中NPE 的發(fā)生率為5.7%，且所有NPE 均發(fā)生在SAH 發(fā)病12 h內(nèi)。 一般來說，神經(jīng)疾病發(fā)病12 h 內(nèi)出現(xiàn)的肺水腫為早發(fā)型NPE，如出現(xiàn)在12～24 h 則認(rèn)為是遲發(fā)型NPE[12]。近來有研究表明SAH 病程中胸部X 線出現(xiàn)雙肺滲出性改變較為常見，但其中約一半發(fā)生于SAH 發(fā)病72 h后[13]。 在缺乏血流動力學(xué)監(jiān)測的條件下，隨著病程的進(jìn)展肺水腫的診斷不可避免的受到吸入性肺炎、心衰等情況的影響。 而SAH 后即刻發(fā)生的呼吸困難和低氧血癥及雙肺滲出性改變更能準(zhǔn)確反映NPE 的病理生理過程。

需要注意的是本組NPE 病例有4 例以呼吸驟停為NPE 的首發(fā)表現(xiàn)，其中1 例發(fā)生在轉(zhuǎn)運(yùn)行頭顱CT過程中。研究表明NPE 導(dǎo)致猝死是SAH 患者的重要病死原因[14]。 認(rèn)識這一點(diǎn)，SAH 發(fā)病早期尤其是發(fā)病數(shù)小時內(nèi)需注意呼吸功能評估及時氧療，避免出現(xiàn)NPE導(dǎo)致的呼吸驟停。 本組病例均出現(xiàn)急性肺損傷，其中呼吸衰竭7 例。 有研究顯示SAH 后80%的病例出現(xiàn)氧合障礙（肺泡-動脈氧分壓差異常），而其中50%胸部X 線檢查正常，氧合障礙病因分別為NPE（7%）、肺不張（25%）、肺炎（10%），43%則為原因不明[15]。

NPE 的發(fā)生與腦損傷的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[16-17]，本組NPE 病例均為重癥SAH（Hunt-Hess Ⅲ～Ⅳ級）患者。 解剖學(xué)上講，所謂NPE“觸發(fā)區(qū)”位于下丘腦和延髓。研究表明，SAH 后NPE 的發(fā)生與破裂動脈瘤位置相關(guān)，本組病例6 例為后交通動脈瘤破裂。 尸檢資料表明，SAH 合并心肺功能受損者，下丘腦受累比例明顯增高[18]。 推測其機(jī)制可能為wills 環(huán)附近尤其是PCOA 破裂可能通過局部血液刺激、繼發(fā)缺血及顱內(nèi)壓增加等機(jī)制介導(dǎo)下丘腦損傷，從而引起兒茶酚胺的大量釋放，導(dǎo)致NEP 的發(fā)生[1920]。

如前所述，SAH 后心電圖異常和心肌損傷標(biāo)記物水平升高廣有報道[16,21]，且這些患者大多沒有器質(zhì)性心臟病的證據(jù)。 常見的ECG 異常包括病理性Q 波、QT 間期延長、竇緩、竇速、ST-T 改變等。 ECG 異常和心肌損傷標(biāo)記物水平升高的發(fā)生機(jī)制可能與顱內(nèi)壓升高、交感興奮、兒茶酚胺大量釋放有關(guān)。 本組NPE病例除ECG 異常外，11 例出現(xiàn)TNⅠ升高，提示NPE發(fā)生時心肌損傷亦很常見。 研究顯示，TNⅠ升高增加心肺并發(fā)癥及遲發(fā)性腦缺血的風(fēng)險，與病死及不良神經(jīng)功能亦密切相關(guān)[21]。 SAH 后UCG 異常文獻(xiàn)也屢有報道，且UCG 異常的發(fā)生概率與SAH 嚴(yán)重程度相關(guān)，嚴(yán)重神經(jīng)功能損傷者UCG 異常的比例可高達(dá)30%～50%[17]。 UCG 主要表現(xiàn)以節(jié)段性室壁運(yùn)動異常最為常見，有時可見左室收縮功能受損[22-23]。

針對NPE 的治療方面，研究顯示，采用一切可能手段包括藥物及手術(shù)干預(yù)積極降低顱內(nèi)壓減輕腦損傷可以改善NPE 導(dǎo)致的缺氧[24-25]。 而針對急性腦損傷導(dǎo)致的交感神經(jīng)興奮劑和兒茶酚胺釋放，α 及（或）β受體阻斷劑在動物研究中顯示可改善血流動力學(xué)、糾正缺氧[26-27]，但在臨床應(yīng)用方面卻鮮有報道。本組患者8 例給予氣管插管機(jī)械通氣，4 例給予面罩吸氧，最終6 例病死。 NPE 的治療原則主要為呼吸和循環(huán)支持，如何兼顧改善缺氧和腦血循環(huán)是NPE 治療的難點(diǎn)。正壓通氣尤其是較高水平呼氣末正壓（PEEP）常導(dǎo)致胸內(nèi)壓增高、心輸出量降低而引起腦灌注下降。因此，嚴(yán)格意義上講機(jī)械通氣同時需要有創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測，但臨床往往不易實(shí)施。 對于SAH 合并NPE 者，早期建立人工氣道，正壓通氣，不僅可以快速糾正缺氧，更有利于充分鎮(zhèn)靜止痛，減少再次出血的風(fēng)險。

SAH 后NPE 患者的液體管理也頗為不易，傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，與低血容量的SAH 患者相比，血容量正常者發(fā)生NPE 的風(fēng)險增加[9]。 但近來有研究顯示，與未合并NPE 的患者相比，SAH 合并NPE 者更易出現(xiàn)血容量不足[28]，作者提出在治療NPE 時應(yīng)防止血容量進(jìn)一步減少而導(dǎo)致遲發(fā)性腦缺血。

綜上所述，SAH 合并NPE 與心肺疾病導(dǎo)致的急性肺水腫臨床特點(diǎn)多有不同，其治療原則主要為呼吸和循環(huán)支持，如何兼顧改善缺氧和腦血循環(huán)是NPE治療的難點(diǎn)。對于重癥SAH 合并NPE 的治療，需要有經(jīng)驗(yàn)的管理團(tuán)隊密切監(jiān)測評估患者的心肺功能。及早鑒別呼吸困難的病因，積極干預(yù)低氧血癥，科學(xué)進(jìn)行液體管理。 重癥病例建立人工氣道合理呼吸支持，必要時行有創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測指導(dǎo)治療。

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