康 慧(綜述),劉俊艷(審校)

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 石家莊 050051)

高同型半胱氨酸血癥(hypohomocysteinemia，Hhcy)通過多種機(jī)制誘發(fā)動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)，成為卒中防治領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。理論上B族維生素干預(yù)可以降低血漿同型半胱氨酸(homocysteinemia，Hcy)水平，進(jìn)而有效防治卒中。中美卒中防治指南均推薦使用多種B族維生素干預(yù)Hhcy[1-2]。但多個大型臨床研究結(jié)果[3-4]顯示，B族維生素干預(yù)治療并未降低卒中的發(fā)生及再發(fā)風(fēng)險?，F(xiàn)就Hhcy的發(fā)生機(jī)制、Hhcy與卒中發(fā)病風(fēng)險、B族維生素干預(yù)治療后Hcy水平及卒中風(fēng)險的相關(guān)研究綜述如下。

1 Hhcy的發(fā)生機(jī)制

Hhcy指血漿中總Hcy水平(total homocysteinemia，tHcy)異常增高，一般認(rèn)為高于15μmol/L即為Hhcy。血漿Hcy水平與測定方法有關(guān)，且不同種族人群血漿Hcy水平也存在差異。一般正常成人空腹血漿tHcy水平為5～15μmol/L，高于15μmol/L的Hhcy按血漿水平分為輕度15～30μmol/L，中度>30～100μmol/L及重度>100μmol/L 3種Hhcy[5]。

Hcy化學(xué)名稱為2-甲基4-巰基丁酸，是一種含硫的非蛋白質(zhì)氨酸。血漿中的Hcy約1%以還原形式存在，70%～80%與白蛋白結(jié)合，其余20%～30%以Hcy二聚體(即同型胱氨酸)和同型半胱氨酸-半胱氨酸等混合二硫化物形式存在。體內(nèi)Hcy為蛋氨酸分解代謝產(chǎn)物，又作為前體參與蛋氨酸合成。Hcy的代謝包括細(xì)胞內(nèi)甲基化、轉(zhuǎn)硫基以及直接釋放至細(xì)胞外液等3種途徑，這種體內(nèi)代謝或者轉(zhuǎn)化過程均需要特定的酶和輔助因子如葉酸、維生素B6(Vitamin B6，VitB6)、維生素B12(Vitamin B12，VitB12)等的參與。故Hcy代謝途徑中任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生改變均可能導(dǎo)致血漿tHcy水平的升高。所以，遺傳、營養(yǎng)及藥物等因素均可影響B(tài)族維生素的吸收和代謝，繼而引起Hhcy。其中，遺傳因素如關(guān)鍵酶的缺陷可導(dǎo)致蛋氨酸及胱硫醚的合成代謝障礙、Hcy消耗減少引起Hhcy；而營養(yǎng)不良導(dǎo)致Hcy體內(nèi)代謝的輔助因子如葉酸、VitB6、VitB12缺乏，也導(dǎo)致蛋氨酸、胱硫醚合成代謝異常，引起Hhcy；其他如抗腫瘤藥、抗癲癇藥、長期吸煙、飲濃茶及咖啡等均可干預(yù)B族維生素的代謝，導(dǎo)致Hcy消耗減少，引起Hhcy；此外，女性血漿tHcy水平低于男性，絕經(jīng)前女性血漿tHcy水平低于絕經(jīng)后，長期口服避孕藥的女性血漿tHcy水平明顯升高，說明雌激素具有調(diào)節(jié)Hcy代謝的作用。腎臟為Hcy清除和代謝的重要器官，慢性腎功能不全、腎臟移植患者均可伴有Hhcy。

2 Hhcy與腦卒中

Gibson和Shimke分別于60年代初首先描述了遺傳性同型半胱氨酸尿癥患者Hhcy與血管疾病間的相關(guān)性。1969年McCully[6]通過對遺傳性同型半胱氨酸尿癥患兒的尸檢發(fā)現(xiàn)，該病患兒存在廣泛的AS及動脈血栓形成的病理表現(xiàn)，提出Hcy水平升高與AS性疾病相關(guān)。此后，大量流行病學(xué)研究證實(shí)了這一理論，認(rèn)為Hhcy是通過AS導(dǎo)致血管疾病的發(fā)生。

2.1 Hhcy導(dǎo)致AS的發(fā)生機(jī)制：有關(guān)Hhcy導(dǎo)致AS的發(fā)生機(jī)制存在較多假說。

2.1.1 血管內(nèi)皮損傷機(jī)制：首先，Hcy可以增加炎癥介質(zhì)的表達(dá)，改變細(xì)胞氧化、還原信號系統(tǒng)介導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷，啟動AS的進(jìn)程；其次，Hcy增加機(jī)體的氧化負(fù)荷，改變細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶的生物活性，增加血管內(nèi)超氧自由基的產(chǎn)生，后者對血管內(nèi)皮有強(qiáng)烈的毒性作用；再者，Hcy阻礙血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO，后者與Hcy結(jié)合形成S-亞硝基Hcy拮抗Hcy對內(nèi)皮細(xì)胞的毒性作用，故NO產(chǎn)生減少使Hcy細(xì)胞毒性作用增強(qiáng)，促使內(nèi)皮功能減退；最后，Hcy通過促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面Fas蛋白的表達(dá)，激活死亡受體途徑、線粒體途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。

2.1.2 平滑肌細(xì)胞增生機(jī)制：平滑肌細(xì)胞過度增殖并向內(nèi)皮下移是AS性血管疾病的顯著病理學(xué)特征。首先，Hcy可誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞中新的mRNA的形成，使動脈壁平滑肌細(xì)胞增殖；其次，Hcy可通過激活某些原癌基因，使DNA合成增加，進(jìn)一步激活與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)有關(guān)的周期蛋白基因表達(dá)，促使平滑肌細(xì)胞由靜止期進(jìn)入細(xì)胞周期；最后，Hcy還可通過興奮性氨基酸受體或氧化還原受體，引起血管平滑肌細(xì)胞的增殖和膠原合成增多，從而誘導(dǎo)AS產(chǎn)生。

2.1.3 凝血-纖溶系統(tǒng)功能紊亂機(jī)制：Hcy破壞凝血和纖溶系統(tǒng)的平衡，使機(jī)體處于血栓前狀態(tài)。Hcy可增強(qiáng)凝血因子Ⅻ和Ⅴ的活性，降低抗凝血因子Ⅲ、Ⅳ的活性，阻止組織纖溶酶原激活物與血管內(nèi)皮的結(jié)合，從而干擾內(nèi)皮的纖溶活性，促進(jìn)血栓的形成。

2.1.4 血小板功能紊亂機(jī)制：Hcy可使血小板黏附性增加，使TXA2合成增加。TXA2的縮血管及促進(jìn)血小板聚集作用，導(dǎo)致發(fā)生血栓性疾病。

2.1.5 脂質(zhì)代謝異常機(jī)制：Hcy濃度升高會形成Hcy巰基內(nèi)酯，后者與低密度脂蛋白結(jié)合形成復(fù)合體，隨后被巨噬細(xì)胞吞噬形成泡沫細(xì)胞，促進(jìn)低密度脂蛋白沉積于動脈壁，啟動AS。此外，Hhcy可促進(jìn)低密度脂蛋白膽固醇的自身氧化，抑制載脂蛋白合成減弱高密度脂蛋白膽固醇的動脈保護(hù)作用。

2.2 Hhcy與腦卒中發(fā)生風(fēng)險：Hhcy作為腦卒中的獨(dú)立危險因素已經(jīng)得到公認(rèn)[7-9]。流行病學(xué)研究顯示，19%～42%的Hhcy患者并發(fā)卒中。Hhcy作為老年人群腦卒中的獨(dú)立危險因素，血漿Hcy水平每升高1μmol/L，卒中的相對危險度增加1.07%[10]。

依據(jù)患者血漿tHcy水平可預(yù)測其顱內(nèi)外AS的嚴(yán)重程度[11-13]。近期曼哈頓的一個多種族人群大樣本研究證實(shí)，隨著血漿tHcy水平的增高頸動脈斑塊數(shù)目不斷增多[12]。該研究與Selhub等[13]的研究結(jié)果一致，即患者血漿Hcy濃度越高，則顱外頸動脈病變的狹窄范圍越大、狹窄程度越重。Yoo等[11]通過顱腦MRA研究發(fā)現(xiàn)，存在2～3處AS性狹窄的腦梗死患者，其血漿Hcy濃度明顯高于單一AS性狹窄或無腦AS者。表明血漿Hcy升高水平與腦AS血管數(shù)量顯著相關(guān)，并且血漿tHcy水平越高者病死率越高，預(yù)后越差。

Hhcy同樣也是腦卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素之一[14]。近期有研究將急性大AS性腦梗死患者分為Hhcy和非Hhcy 2組，均未給予Hcy干預(yù)治療，隨訪18個月后發(fā)現(xiàn)Hhcy組腦卒中復(fù)發(fā)率顯著高于非Hhcy組[15]。證實(shí)Hhcy與腦卒中的復(fù)發(fā)有關(guān)，且血漿tHcy水平越高，腦卒中復(fù)發(fā)率越高。

3 B族維生素干預(yù)治療與Hhcy相關(guān)關(guān)系

流行病學(xué)研究證實(shí)Hhcy患者多伴有葉酸、VitB12水平減低。同時，大量國內(nèi)外臨床研究證實(shí)B族維生素干預(yù)可顯著降低血漿tHcy水平[16-18]。國內(nèi)朱炬等[16]研究結(jié)果顯示，B族維生素干預(yù)3個月后干預(yù)治療組血漿tHcy水平較基線水平下降14.7%，2年后下降19.2%。HOPE-2研究[18]將5 522例患有心血管疾病成人隨機(jī)分組，經(jīng)過5年干預(yù)治療后隨訪，結(jié)果顯示B族維生素干預(yù)組血漿tHcy平均水平降低2.2μmol/L，而安慰劑組血漿tHcy平均水平則升高0.8μmol/L。

目前，國內(nèi)外有關(guān)B族維生素干預(yù)治療的大型臨床研究使用的B族維生素干預(yù)劑量并不一致[3-4,16-20]。最大劑量VitB6100mg/d、VitB122mg/d、葉酸40mg/d，為美國大型試驗(yàn)[19]干預(yù)劑量，對2 056例進(jìn)展性慢性腎病或腎病末期伴Hhcy患者隨訪3個月，干預(yù)治療組血漿tHcy水平較安慰劑組明顯降低，隨訪3.2年，2組間病死率與血管疾病發(fā)病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。常用劑量VitB625～50mg/d、VitB120.4～1mg/d、葉酸2～5mg/d，均安全有效。且干預(yù)劑量越大，血漿tHcy水平下降越明顯。VISP研究[3]對3 680例缺血性卒中患者經(jīng)過2年隨訪干預(yù)治療，結(jié)果表明大劑量組(口服25mg VitB6、0.4mg VitB12、2.5mg葉酸)血漿tHcy水平下降值比小劑量組(口服200μg VitB6、6μg VitB12、20μg葉酸)更加明顯。

4 B族維生素干預(yù)治療與卒中風(fēng)險關(guān)系

B族維生素干預(yù)治療Hhcy是否能有效預(yù)防缺血性卒中的發(fā)生及再發(fā)，目前主要存在2種相悖的觀點(diǎn)。

4.1 B族維生素干預(yù)可有效預(yù)防缺血性卒中的發(fā)生及再發(fā)：美國大型流行病學(xué)調(diào)查研究[21]對9 764例既往無心血管病參與者平均跟蹤隨訪19年，研究表明大劑量葉酸(>300.6μg/d)干預(yù)較小劑量(<136μg/d)可以明顯降低卒中及腦血管病的發(fā)病率。Wang等[22]的Meta分析顯示對缺血性腦卒中患者進(jìn)行血漿tHcy水平監(jiān)測，并用VitB12、葉酸進(jìn)行降低血漿Hcy水平后干預(yù)治療，可預(yù)防卒中再發(fā)，葉酸和復(fù)合維生素B治療36個月后，卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險降低18%。HOPE-2研究[18]結(jié)果證實(shí)B族維生素干預(yù)雖然對全因死亡、總體缺血性事件的風(fēng)險并沒有影響，但干預(yù)治療36個月時卒中相對風(fēng)險減少約25%，絕對風(fēng)險減少1.3%，且隨著干預(yù)治療時間的延長，獲益越明顯，亞組分析顯示血漿tHcy水平較高的患者干預(yù)治療后受益更多。

4.2 B族維生素干預(yù)不能有效預(yù)防缺血性卒中的發(fā)生及再發(fā)：Lee等[23]的Meta分析顯示葉酸干預(yù)不能顯著降低卒中風(fēng)險。VISP研究[3]顯示通過補(bǔ)充B族維生素降低非致殘性缺血性卒中患者血漿tHcy水平，對再發(fā)卒中、心血管事件或者死亡并沒有預(yù)防作用，高劑量治療組沒有顯著減少卒中復(fù)發(fā)率。這與Anderson等[24]研究的葉酸干預(yù)和血漿tHcy水平降低與導(dǎo)致心血管疾病發(fā)病率無關(guān)的試驗(yàn)結(jié)果是一致的，都能夠很好地解釋Hcy是血管疾病的一個標(biāo)記，而不是原因的假說。VITAYOPS研究[4]結(jié)果表明，給卒中或TIA患者補(bǔ)充B族維生素對于減少3～4年內(nèi)主要血管終點(diǎn)事件的發(fā)生無顯著影響。與我國朱炬等[16]的臨床研究結(jié)果也是一致的。

綜上所述，測定腦梗死患者血清葉酸、VitB12水平有重要的臨床意義，可以同血壓、血脂、血糖等一樣作為腦血管病的一種特異、重要的危險因素加以監(jiān)測，并可以通過一些干預(yù)措施如飲食譜的改變、補(bǔ)充攝入含葉酸及VitB12類藥物等以降低血漿tHcy水平，從而有可能達(dá)到預(yù)防腦卒中再發(fā)的作用。通過降低血漿tHcy水平以期達(dá)到減少腦血管事件發(fā)生的防御措施一直備受關(guān)注，然而對血清葉酸、VitB12水平下降危險性的量化分析及對本國人群每日補(bǔ)充葉酸、VitB12安全有效劑量的確定，尚有待進(jìn)一步研究和探討。

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