楊秀芬，李棟梁(綜述)，周慶明(審校)(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，河北 石家莊 050031)

·綜述·

膿毒癥致腸功能衰竭研究進(jìn)展

楊秀芬，李棟梁(綜述)，周慶明(審校)
(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，河北 石家莊 050031)

休克，膿毒性；大黃；綜述文獻(xiàn)

膿毒癥是宿主與病原體之間通過(guò)凝血反應(yīng)及炎癥反應(yīng)而相互作用，造成機(jī)體器官功能損害的復(fù)雜臨床綜合征。按嚴(yán)重程度可分膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克。嚴(yán)重膿毒癥是指膿毒癥合并器官功能障礙；膿毒性休克是指給予足量的液體復(fù)蘇后仍然伴有無(wú)法糾正的持續(xù)性低血壓，是嚴(yán)重膿毒癥的一種特殊類型[1]。膿毒性腦病(septic encephalopathy,SE)由Bright于1827年首次提出，是重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit,ICU)最常見(jiàn)的腦病之一。膿毒癥發(fā)病率約為0.3%，病死率約25%[2]，創(chuàng)傷所致的膿毒癥及多器官功能衰竭在ICU內(nèi)的病死率可達(dá)60%。現(xiàn)將近年來(lái)膿毒癥的發(fā)生機(jī)制及干預(yù)措施的研究進(jìn)展綜述如下。

1 膿毒癥發(fā)病機(jī)制

1.1 膿毒癥與細(xì)菌感染：膿毒癥可由細(xì)菌、真菌感染所致。近年來(lái)，由于抗生素在臨床的大量應(yīng)用，使誘發(fā)膿毒癥的病原菌不再局限于致病性桿菌、球菌和真菌，很多條件致病菌也可誘發(fā)膿毒癥，其中革蘭陰性條件致病菌以大腸埃希菌致病最為常見(jiàn)，其他還包括銅綠假單胞菌、克雷伯菌等。革蘭陽(yáng)性致病菌主要包括鏈球菌、金黃色葡萄球菌及腸球菌等。由于病因復(fù)雜、耐藥性不斷提高，尤其是出現(xiàn)中介型抗萬(wàn)古霉素金黃色葡萄球菌[3]，導(dǎo)致越來(lái)越多的耐藥金黃色葡萄球菌感染，而由此帶來(lái)的全身炎癥反應(yīng)綜合征、膿毒癥、多器官功能衰竭等已成為現(xiàn)代危重病醫(yī)學(xué)、燒傷科、創(chuàng)傷科所面臨的重大難題[4]。

1.2 腸源性膿毒癥(gut origin sepsis,GOS)：400余種菌群以微生態(tài)平衡的形式共生于人體腸道內(nèi)，腸道菌群95%以上由厭氧菌構(gòu)成。腸黏膜生物屏障由專性厭氧菌構(gòu)成，具有阻擋病原菌入侵及繁殖的作用，是抵抗病原菌侵入人體的重要環(huán)節(jié)。當(dāng)微生態(tài)失衡，如厭氧菌數(shù)量下降時(shí)，病原菌的黏附及定植能力大大增強(qiáng)，病原微生物可透過(guò)腸黏膜屏障進(jìn)入血液及淋巴液，通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)全身各個(gè)部位，引起腸源性感染。改變腸道菌群組成可改變腸黏膜生物屏障的通透性，增加腸道中草綠色鏈球菌、肺炎克雷伯桿菌及大腸埃希菌數(shù)量可增加腸道通透性，而增加短乳酸桿菌數(shù)量則降低其通透性[5]。腸道微生態(tài)紊亂可由長(zhǎng)期使用廣譜抗生素引起，從而增加腸源性感染風(fēng)險(xiǎn)。

1.2.1 腸黏膜通透性升高：生理?xiàng)l件下，腸道內(nèi)分子物質(zhì)可通過(guò)細(xì)胞途徑和細(xì)胞間途徑進(jìn)入體循環(huán)。由腸上皮細(xì)胞及其分泌的黏液組成的腸黏膜屏障可阻止抗原、微生物及毒素進(jìn)入體內(nèi)。病理?xiàng)l件下，腸黏膜屏障受損，通透性增加，腸道內(nèi)細(xì)菌及毒素透過(guò)腸黏膜上皮引起腸源性感染，進(jìn)而導(dǎo)致GOS。引起黏膜通透性增高的因素可分為細(xì)菌性及非細(xì)菌性2種。其中非細(xì)菌性因素又包括直接因素及間接因素。直接因素可直接破壞腸黏膜上皮細(xì)胞間的緊密連接，導(dǎo)致腸上皮完整性破壞，致腸黏膜通透性升高，如物理因素(滲透性應(yīng)激等)、藥物因素(長(zhǎng)期應(yīng)用非甾體類抗炎藥、抑酸劑及抗腫瘤藥等)、長(zhǎng)期胃腸外營(yíng)養(yǎng)及營(yíng)養(yǎng)不良等[6-7]。間接因素可通過(guò)機(jī)體釋放的大量炎性介質(zhì)損傷血管壁，改變?nèi)斫M織及器官血流，使重要臟器供血不足，最終導(dǎo)致多器官功能障礙，如缺血/再灌注損傷、嚴(yán)重創(chuàng)傷、大出血、休克等[8]。腹腔手術(shù)會(huì)引起腹腔臟器尤其是腸道的缺血/再灌注損傷，腸黏膜屏障遭受破壞，通透性增加，致使腸道菌群及毒素異位。革蘭陰性菌具有5種蛋白分泌系統(tǒng)，通過(guò)分泌毒性因子及效應(yīng)因子與宿主細(xì)胞發(fā)生分子交流，其中與細(xì)菌的致病性緊密相關(guān)的Ⅲ型分泌系統(tǒng)廣泛存在于動(dòng)、植物致病菌中。單獨(dú)由細(xì)菌所致腸道通透性升高的機(jī)制尚未明確，可能與革蘭陰性菌的Ⅲ型分泌系統(tǒng)相關(guān)。腸內(nèi)致病菌可通過(guò)Ⅲ型分泌系統(tǒng)黏附于腸黏膜上皮細(xì)胞表面，而后跨越胞膜，將效應(yīng)蛋白注入腸上皮細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)，通過(guò)調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞生物功能，達(dá)到影響腸黏膜通透性的作用[9]。

1.2.2 機(jī)體免疫功能下降：大出血、休克及嚴(yán)重創(chuàng)傷均可抑制T淋巴細(xì)胞的免疫功能，降低機(jī)體免疫力，加重腸道菌群及毒素異位[10]。臨床中GOS高發(fā)人群之一為炎癥性腸病患者，從另一方面說(shuō)明機(jī)體的免疫功能紊亂在GOS的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到了重要的作用。膿毒癥引起的過(guò)度而持久的炎癥反應(yīng)可降低T細(xì)胞反應(yīng)性，阻滯T細(xì)胞活化，減少細(xì)胞因子產(chǎn)生，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能低下。Stromberg等[11]通過(guò)盲腸結(jié)扎穿孔法復(fù)制小鼠膿毒癥模型，發(fā)現(xiàn)免疫缺陷型小鼠(Rag1鼠)較野生型小鼠腸上皮細(xì)胞凋亡更為明顯；過(guò)繼轉(zhuǎn)移的CD4+的T淋巴細(xì)胞可刺激腸Bcl-2基因的過(guò)度表達(dá)，減少Rag1鼠膿毒癥模型的病死率。在腸源性感染中病原菌還可通過(guò)免疫逃逸機(jī)制發(fā)揮作用。腸產(chǎn)毒性大腸桿菌附著于隱窩樣腸上皮細(xì)胞后，可抑制γ干擾素介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活子的磷酸化，影響腸黏膜上皮細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，使其免受宿主的免疫系統(tǒng)攻擊。

1.3 非腸源性膿毒癥

1.3.1 膿毒癥與細(xì)胞凋亡：細(xì)胞凋亡是細(xì)胞主動(dòng)死亡的過(guò)程，即程序化細(xì)胞死亡，由基因控制，參與多細(xì)胞個(gè)體發(fā)育及穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境。它在膿毒癥的發(fā)病機(jī)制中占有重要地位。膿毒癥及膿毒癥休克的病理生理過(guò)程中，中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞以及B、T淋巴細(xì)胞的凋亡均參與其中。磷脂酰肌醇激酶、c-Jun氨基端激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子、核轉(zhuǎn)錄因子及腫瘤壞死因子家族等多種信號(hào)途徑參與細(xì)胞凋亡過(guò)程的調(diào)控。

1.3.2 膿毒癥與細(xì)胞因子：機(jī)體早期抗感染，由固有免疫細(xì)胞在識(shí)別磷酸吡哆胺后活化，活化后的單核巨噬細(xì)胞及粒細(xì)胞可吞噬及殺傷細(xì)菌，自然殺傷細(xì)胞和自然殺傷T細(xì)胞可直接殺傷細(xì)胞內(nèi)寄生菌。感染后幾天內(nèi)發(fā)揮作用的特異性免疫應(yīng)答反應(yīng)，是由單核巨噬細(xì)胞將吞噬物加工處理，于適應(yīng)性免疫應(yīng)答提呈抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生的。但其是把“雙刃劍”，因免疫細(xì)胞過(guò)度活化，產(chǎn)生的活化細(xì)胞因子、補(bǔ)體成分等可造成正常組織細(xì)胞的受損。在致病菌感染后，誘導(dǎo)產(chǎn)生膿毒性休克的重要原因是多種細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素及干擾素等)對(duì)組織器官、內(nèi)皮細(xì)胞等的損傷。

1.3.3 膿毒癥與失控的炎癥反應(yīng)：膿毒癥是機(jī)體對(duì)細(xì)菌及毒素的過(guò)度反應(yīng)，即失控的炎癥反應(yīng)，是伴有器官功能障礙的全身炎癥反應(yīng)綜合征。內(nèi)源性脂多糖存在于革蘭陰性菌的細(xì)胞壁，是其主要致病成分，可引起幾乎全部真核生物的細(xì)胞出現(xiàn)形態(tài)改變、代謝障礙及基因表達(dá)異常，使宿主細(xì)胞因子過(guò)度表達(dá)，引起嚴(yán)重感染、膿毒癥性休克乃至多器官功能衰竭。腫瘤壞死因子α受體拮抗劑、白細(xì)胞介素2受體拮抗劑、抗內(nèi)毒素抗體、糖皮質(zhì)激素等被認(rèn)為可以切斷炎癥的這種“連鎖反應(yīng)”。但眾多臨床研究表明，抗炎治療并未發(fā)揮預(yù)期作用。故有人認(rèn)為失控的炎癥反應(yīng)是膿毒癥患者的死因。

1.3.4 膿毒癥與基因多態(tài)性：二者關(guān)系密切，或涉及易感性、或影響轉(zhuǎn)歸、或二者兼?zhèn)?。如膿毒癥與白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素10、Toll樣受體、Fcγ受體、腫瘤壞死因子α、CD14、人類白細(xì)胞抗原、熱休克蛋白等的基因多態(tài)性均有關(guān)。

1.3.5 膿毒癥與細(xì)胞冬眠機(jī)制：患者膿毒癥所致的多器官功能衰竭可用細(xì)胞冬眠或細(xì)胞頓抑來(lái)解釋。其中，細(xì)胞頓抑的分子基礎(chǔ)是經(jīng)免疫激活的腸上皮細(xì)胞通過(guò)氧化或過(guò)氧化激活二磷酸腺苷，進(jìn)而耗竭煙酰胺腺呤二核苷酸，并降低氧耗。尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)患者組織學(xué)表現(xiàn)與器官功能障礙程度不相符，如心臟、肝臟、肺臟、腎臟細(xì)胞死亡數(shù)量少，與患者相應(yīng)器官功能障礙明顯的不一致。膿毒癥伴急性腎衰竭患者的組織學(xué)檢查示，腎小管和腎小球正常，僅有局灶性損傷，與單純急性腎衰竭患者表現(xiàn)相仿。而存活患者腎功能大多可恢復(fù)，說(shuō)明膿毒癥時(shí)腎臟細(xì)胞死亡是可逆的。

2 膿毒癥的干預(yù)措施

2.1 大黃與膿毒癥：大黃具有清熱解毒，涼血行淤、通里攻下的功效，對(duì)腸道的機(jī)械屏障、化學(xué)屏障及免疫屏障均有一定的保護(hù)作用[12]。大黃的主要成分包括大黃素、大黃酸及鞣酸等，具有促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)、抑菌抗炎、保護(hù)腸黏膜屏障、減少菌群異位以及促進(jìn)內(nèi)毒素排出等重要功效[13]，是近年危重病領(lǐng)域研究最多的單味中藥之一，其抑菌抗炎作用通過(guò)以下途徑實(shí)現(xiàn)。①抑制核因子κB的活性，減少炎性因子釋放；②減少內(nèi)毒素對(duì)血小板及血管內(nèi)皮細(xì)胞等靶細(xì)胞的刺激；③改善循環(huán)，增加缺血臟器血流量；④減弱炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子對(duì)機(jī)體造成的損傷，逐步恢復(fù)受損臟器功能[14]。

2.2 他汀類藥物與膿毒癥：高密度脂蛋白膽固醇含量的變化可反映炎癥反應(yīng)的程度，其濃度的水平與膿毒癥的發(fā)生發(fā)展以及預(yù)后關(guān)系密切。他汀類藥物一方面可以提高血漿高密度脂蛋白膽固醇水平，另一方面也可降低低密度脂蛋白膽固醇水平。氧化應(yīng)激是導(dǎo)致膿毒癥相關(guān)死亡的重要原因。辛伐他汀可將ICU內(nèi)膿毒癥患者氧自由基的產(chǎn)生降低40%[15]，而氧自由基可清除一氧化氮，形成細(xì)胞毒素過(guò)氧亞硝酸鹽。內(nèi)皮的激活、功能障礙以及凋亡在膿毒癥的發(fā)病機(jī)制以及繼發(fā)多器官功能衰竭中發(fā)揮著重要的作用，他汀類藥物通過(guò)改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，達(dá)到抗氧化應(yīng)激的作用。他汀類藥物能夠在多個(gè)水平影響炎癥反應(yīng)的進(jìn)程，從而對(duì)抗炎性介質(zhì)。高劑量他汀類藥物可以減少TLR4和TLR2在單核細(xì)胞表面的表達(dá)，進(jìn)而降低腫瘤壞死因子及單核細(xì)胞趨化蛋白1等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，延長(zhǎng)生存時(shí)間。Merx等[16]采用盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)復(fù)制大鼠膿毒癥模型，在平均存活率方面，經(jīng)他汀類藥物預(yù)處理的大鼠為對(duì)照組的4倍。該小組在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)，即使在盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)的術(shù)后對(duì)大鼠應(yīng)用他汀類藥物，也可明顯提高存活時(shí)間。

2.3 降糖治療與膿毒癥：高血糖癥的膿毒癥患者常常合并胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1的升高，提示胰島B細(xì)胞功能缺陷及胰島素分泌不足。眾所周知，血糖水平已成為膿毒癥患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，血糖水平增加2.8mmol/L，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加75%。拯救膿毒癥患者組織推薦，血糖水平控制在8.3mmol/L左右可降低膿毒癥病死率，臨床操作上也很安全。而生理性血糖濃度未必最佳，應(yīng)激性高血糖可為無(wú)糖原儲(chǔ)備的細(xì)胞提供能量，從而提高機(jī)體抵抗力。美國(guó)醫(yī)師學(xué)會(huì)近期發(fā)表了“強(qiáng)化胰島素方案控制血糖的臨床實(shí)踐指南”[17]，建議膿毒癥患者目標(biāo)血糖水平應(yīng)控制在7.8～11.1mmol/L。

2.4 血必凈與膿毒癥：血必凈是近年臨床應(yīng)用較為廣泛的一種有效的抗炎藥物，其主要成分包括丹參、紅花、赤芍、川芎及當(dāng)歸等，具有潰散毒邪、疏通經(jīng)絡(luò)及活血化瘀等功效，既有強(qiáng)效抑制多種炎癥介質(zhì)的作用，又有強(qiáng)效拮抗內(nèi)毒素的作用。臨床上血必凈與抗生素聯(lián)合應(yīng)用，療效確切[18]。

2.5 營(yíng)養(yǎng)支持治療與膿毒癥：合理、有效、及時(shí)的營(yíng)養(yǎng)支持治療有助于提高多器官功能衰竭救治的成功率、促進(jìn)患者的康復(fù)[19]。2011年西班牙的一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲研究[20]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于所有重癥感染患者，應(yīng)用丙氨酰-谷氨酰胺可以有效改善重癥感染患者的預(yù)后。早期適量的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持可促使消化道及早恢復(fù)功能；早期行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療較全腸外營(yíng)養(yǎng)治療更利于患者血清膽紅素水平下降。對(duì)膿毒癥患者，早期行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療給腸黏膜以及腸道內(nèi)菌群提供能量，可保持腸道黏膜的完整性，防止腸道菌群異位，而不是單純?yōu)闄C(jī)體供能。

2.6 δ阿片受體激動(dòng)劑與膿毒癥：δ阿片受體激動(dòng)劑對(duì)膿毒癥大鼠小腸能量代謝作用的研究顯示，δ阿片受體激動(dòng)劑治療組大鼠的線粒體呼吸控制率、磷氧比、腸道氧攝取率較膿毒癥組明顯升高，光鏡下顯示δ阿片受體激動(dòng)劑組和膿毒癥組均有不同程度的白細(xì)胞浸潤(rùn)、出血、小腸黏膜水腫和上皮細(xì)胞壞死脫落等，其程度隨時(shí)間逐漸加重。實(shí)驗(yàn)中δ阿片受體激動(dòng)劑的治療能降低膿毒癥大鼠的高代謝，減少三磷酸腺苷和二磷酸腺苷的消耗，故δ阿片受體激動(dòng)劑組大鼠腸道組織的三磷酸腺苷、二磷酸腺苷含量較膿毒癥組均明顯升高，而三磷酸腺苷降解產(chǎn)物一磷酸腺苷的含量明顯降低[21]。

總之，多種原因共同作用最終導(dǎo)致患者免疫系統(tǒng)崩潰，喪失了對(duì)病原微生物及毒素的清除能力。但膿毒癥患者器官衰竭和死亡的機(jī)制仍不太清楚。相關(guān)研究表明含大黃的中成藥物、他汀類藥物、降糖治療及δ阿片受體激動(dòng)劑等均可以改善膿毒癥患者的預(yù)后。大黃的中成藥制劑以及常見(jiàn)他汀類藥物的價(jià)格與其他能夠改善膿毒癥患者預(yù)后的藥物相比，更為低廉。目前在治療膿毒癥的觀察性研究中應(yīng)用大黃中成藥制劑及他汀類藥物的效果已得到初步肯定，如能于臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步證實(shí)他汀類藥物及大黃中成藥制劑可提高膿毒癥患者的生存率，將為膿毒癥的治療提供一種新的方法和思路。

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(本文編輯：許卓文)

2014-04-02；

2014-05-15

河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題(20120055)

楊秀芬(1965-)，女，河北唐山人，河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事重癥醫(yī)學(xué)疾病診治研究。

R631.4

A

1007-3205(2014)11-1357-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.11.041