孫啟銘，李瑞利(綜述)，張國忠，韓業(yè)興(審校)

(1.河北醫(yī)科大學(xué)法醫(yī)學(xué)系，河北 石家莊 050017； 2.河北省人民檢察院技術(shù)處，河北 石家莊 050051)

深靜脈血栓(deep vein thrombosis,DVT)指的是各種原因?qū)е碌难涸陟o脈內(nèi)形成的異常凝結(jié)，下肢靜脈血栓脫落后隨血液流動，阻塞肺動脈或其分支引起肺動脈血栓栓塞。在當(dāng)今社會每年每1 000人就有1～3個人發(fā)生靜脈血栓，高于50歲的人中靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)的發(fā)生風(fēng)險顯著提高，可以達(dá)到每年每100人中就有1人發(fā)病。靜脈血栓形成的機(jī)制包括血液流變學(xué)、血液高凝狀態(tài)及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，形成因素包括外源性和內(nèi)源性。限制性體位，或稱被動體位，即限制機(jī)體自由伸展和活動的一種固定方式。限制性體位后發(fā)生肺動脈栓塞的案例在法醫(yī)實(shí)踐中時有發(fā)生，但其確切機(jī)制尚不十分明了。本文將對血栓形成機(jī)制進(jìn)行總結(jié)并初步探討限制性體位引發(fā)肺動脈栓塞的可能機(jī)制。

1 靜脈血栓的形成機(jī)制

在19世紀(jì)，著名的外科大夫Virchow曾提出生理的3個改變會提高患靜脈血栓的風(fēng)險，即血液流變學(xué)、血液的高凝狀態(tài)及血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。

1.1 血液流變學(xué)：下降的血流速度和血液瘀滯會導(dǎo)致局部強(qiáng)凝血酶類的聚集，這包括凝血酶，這會超過局部的抗凝系統(tǒng)的抗凝血能力，從而導(dǎo)致血栓的形成。手術(shù)、住院、麻痹、長時間旅行、腫瘤、肥胖、年齡和妊娠時靜脈血栓的發(fā)生會增加[1-3]。妊娠期間血栓在左側(cè)髂總動脈的發(fā)生率高于右側(cè)，這可能是胎兒造成的獲得性的壓力增高所致。相同的，患髂靜脈壓迫綜合征的患者左側(cè)髂總靜脈的高壓力會增加DVT的風(fēng)險[4]。

近期，研究人員利用小鼠制造了一種靜脈血栓的新模型，該模型中下腔靜脈并不是完全結(jié)扎(靜脈狹窄了80%～90%)，這個過程中不剝離內(nèi)皮細(xì)胞，然而內(nèi)皮細(xì)胞依然被激活了，它的血管棒狀小體釋放出血管性血友病因子(von willebrand factor,vWF)和P選擇素[5-7]。P選擇素糖蛋白配基1可以與內(nèi)皮細(xì)胞上的P選擇素結(jié)合，而血小板表面的GP1bα可以與vWF結(jié)合。人類最容易形成血栓的起始位置是靜脈瓣，這是由于此處血液渦流和低氧含量的緣故。腓腸肌作為泵將血液通過靜脈系統(tǒng)從下肢運(yùn)回心臟，大靜脈的靜脈瓣會阻止血液的逆流。然而，靜脈竇容易形成血栓，這是由于血液不規(guī)則流動和潛在的低氧，尤其是在肢體固定時或者是長途旅行中。實(shí)驗(yàn)性的停滯已經(jīng)被證實(shí)會導(dǎo)致靜脈竇處血氧分壓的明顯下降。不同的人靜脈瓣的數(shù)量不同，那些靜脈瓣多的人更容易發(fā)生DVT。尸檢或靜脈造影發(fā)現(xiàn)，非外傷相關(guān)性靜脈血栓的起始位置是腓腸肌的靜脈瓣或靜脈竇。

1.2 血液高凝狀態(tài)：血栓形成傾向是血液易形成凝結(jié)的一種病理狀態(tài)，由促凝蛋白的增加、抗凝物質(zhì)的減少和(或)纖溶蛋白溶解能力的降低引起。妊娠使孕婦處于一種一過性高凝狀態(tài)，這可能會使孕婦避免在生產(chǎn)及流產(chǎn)時出血過多。在懷孕時，F(xiàn)VⅢ、FVⅢ、FⅩ、纖溶酶、vWF及PAI-1水平都會升高，這會持續(xù)到生產(chǎn)后8周。肥胖患者FVⅢ、FIⅩ、和PAI-1的水平會提高，這會增加靜脈血栓的風(fēng)險[1]。外周血單核細(xì)胞組織因子在腫瘤切除及全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)術(shù)后1d內(nèi)均會增加。繼發(fā)于炎癥反應(yīng)的FVⅢ和纖溶酶活性也會在手術(shù)后2～3d內(nèi)增加。凝血物質(zhì)的改變會優(yōu)先于血栓形成的高峰，這個高峰通常出現(xiàn)在手術(shù)后的第7天。

1.3 血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷：血管壁緊密排列的內(nèi)皮細(xì)胞在防止血栓形成中起到了至關(guān)重要的作用。內(nèi)皮細(xì)胞表面不利于細(xì)胞和蛋白的結(jié)合，而這種結(jié)合在血栓形成中是必需的。一個完整健全的內(nèi)皮細(xì)胞會表達(dá)多種抗凝血物質(zhì)，如促凝血蛋白組織因子(tissue factor，TF)路徑抑制因子、凝血調(diào)節(jié)蛋白、內(nèi)皮蛋白C結(jié)合受體以及肝素類似蛋白聚糖[8]。另外，內(nèi)皮細(xì)胞會表達(dá)外核苷酸酶CD39/NTPDasel，這會引起血小板拮抗ADP的代謝。最后，內(nèi)皮細(xì)胞釋放血小板抑制因子NO和前列環(huán)素。然而，活化的內(nèi)皮細(xì)胞會下調(diào)抗凝血蛋白表達(dá)并上調(diào)TF表達(dá)，激活也會導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)多種黏附分子，如P選擇素、E選擇素和vWF，這些黏附分子會捕獲白細(xì)胞、血小板和微泡(microvesicles，MVs)[9]。低氧會促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞血管棒狀小體內(nèi)的vWF釋放。研究[5-6,10-12]表明，vWF、血小板、中性粒細(xì)胞的細(xì)胞外染色質(zhì)及紅細(xì)胞在靜脈血栓中都有一定的作用。

2 血栓形成的危險因素

2.1 外源性危險因素(獲得性因素)：包括年齡、手術(shù)、肥胖、腫瘤、妊娠、激素相關(guān)性避孕手段、激素替代治療、抗磷脂綜合征、急性感染、固定、麻痹、長距離旅行、吸煙、住院治療、纖維蛋白溶解作用的下降和獲得性血栓形成傾向[促凝血因子水平的增加和(或)抗凝血因子的下降]。一項(xiàng)研究表明肥胖(體質(zhì)量指數(shù)>30)患血栓的幾率會提高2倍[13]。另外，一項(xiàng)研究分析了有FV點(diǎn)突變或無FV點(diǎn)突變基因個體口服避孕藥與靜脈血栓形成的相關(guān)性，口服避孕藥會使靜脈血栓的發(fā)生率提高4倍，F(xiàn)V點(diǎn)突變會使靜脈血栓的發(fā)生率提高7倍，而兩者都存在的人靜脈血栓的發(fā)生率提高36倍[14]。這個研究表明各種危險因素之間會有顯著的增效作用。一個建立在患癌癥非臥床患者靜脈血栓的評分模型中以5個參數(shù)為基礎(chǔ)，包括腫瘤位置、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、體質(zhì)量指數(shù)以及低血紅蛋白或應(yīng)用了促進(jìn)紅細(xì)胞生成制劑。有癥狀的靜脈血栓在評分為3或者更高的患者中占有6.9%，而在評分為0的患者中僅為0.6%。最近的一項(xiàng)研究擴(kuò)展了這種評分標(biāo)準(zhǔn)，研究人員把D-二聚體和P選擇素納入評分體系，并且發(fā)現(xiàn)高評分患者可能在6個月后有累計(jì)靜脈血栓的達(dá)到了35%，而那些低評分的患者僅有1%[2]。

2.2 內(nèi)源性危險因素(基因變異)：VTE和反復(fù)發(fā)生的VTE與遺傳危險因素有著密切的關(guān)系[15]。較強(qiáng)的遺傳危險因素容易導(dǎo)致高凝血狀態(tài)，包括缺乏抗凝血酶、蛋白質(zhì)C和蛋白質(zhì)S。中等遺傳危險因素，F(xiàn)V基因的點(diǎn)突變(第1 691位核苷酸發(fā)生G→A點(diǎn)突變)、凝血酶原G20210A、纖維蛋白原C10034T和非O型血。FV 基因的點(diǎn)突變存在于5%混合歐洲血統(tǒng)的人中，并且是FV的變種，能夠通過激活蛋白C對抗其鈍化作用。凝血酶原G20210A是凝血酶原基因在3′端非翻譯區(qū)單核苷酸多態(tài)性，它可以增加其表達(dá)。纖維蛋白原C10034T是纖維蛋白原γ鏈基因，可以導(dǎo)致減少選擇性的纖維蛋白原γ鏈加固形式的下降，以至于增加了靜脈血栓的形成。最后非O型血的個體能夠增加血管假性血友病因子的清除。因?yàn)镕VⅢ在血管中循環(huán)時是與 vWF穩(wěn)定結(jié)合在一起的，所以血漿中 vWF減少就一定會使FVⅢ水平下降。

3 限制性體位引起肺動脈栓塞的法醫(yī)學(xué)意義和機(jī)制探討

法醫(yī)實(shí)踐中，長時間限制性體位之后發(fā)生DVT的案例時有發(fā)生，它是致命性肺血栓栓塞癥的主要來源。目前如何評價限制體位與肺動脈栓塞乃至死亡的因果關(guān)系缺乏理論依據(jù)，是法醫(yī)病理學(xué)死因分析中亟待解決的問題。如在非法拘禁、刑訊逼供、長時間旅行后發(fā)生肺動脈血栓栓塞后死亡的情況。因此，限制性體位引發(fā)致命性肺血栓栓塞癥的機(jī)制有待研究。綜合血栓形成的機(jī)制，如血液流變學(xué)、血液高凝狀態(tài)及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，上述3種機(jī)制有相互促進(jìn)作用，血栓形成一般不因單一機(jī)制而發(fā)生。在限制性體位的情況下，會造成血管走形、管腔面積及血流速度的改變，為血栓形成的起始因素。且限制性體位時常合并軟組織損傷，血管壁的損傷會導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞及外源性凝血途徑的激活，也會引起血栓的形成從而導(dǎo)致肺動脈栓塞發(fā)生。當(dāng)然，限制性體位引起肺動脈栓塞的具體機(jī)制有待法醫(yī)學(xué)進(jìn)一步研究和探討。

[1] ALLMAN-FARINELLI MA.Obesity and venous thrombosis: a review[J].Semin Thromb Hemost，2011,37(8):903-907.

[2] AY C,DUNKLER D,MAROSI C,et al.Prediction of venous thromboembolism in cancer patients.[J] Blood，2010,116(24):5377-5382.

[3] NOBLE S,PASI J.Epidemiology and pathophysiology of cancer-associated thrombosis[J].Br J Cancer，2010,102(Suppl 1):S2-9.

[4] MOUDGILL N,HAGER E,GONSALVES C,et al.May-Thurner syndrome: case report and review of the literature involving modern endovascular therapy[J].Vascular，2009,17(6):330-335.

[5] BRILL A,FUCHS TA,CHAUHAN AK,et al.von Willebrand factor-mediated platelet adhesion is critical for deep vein thrombosis in mouse models[J].Blood，2011,117(4):1400-1407.

[6] VON BRüHL ML,STARK K,STEINHART A,et al.Monocytes,neutrophils,and platelets cooperate to initiate and propagate venous thrombosis in mice in vivo[J].J Exp Med，2012,209(4):819-835.

[7] DIAZ JA,OBI AT,MYERS DD JR,et al.Critical review of mouse models of venous thrombosis[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2012,32(3):556-562.

[8] 李建科，王運(yùn)倉，張朱欣，等.急性肺栓塞的研究進(jìn)展[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2008,29(6):938-939.

[9] WILLIAMS MR,AZCUTIA V,NEWTON G,et al.Emerging mechanisms of neutrophil recruitment across endothelium[J].Trends Immunol，2011,32(10):461-469.

[10] OWENS AP 3RD,MACKMAN N.Microparticles in hemostasis and thrombosis[J].Circ Res，2011,108(10):1284-1297.

[11] BRILL A,FUCHS TA,SAVCHENKO AS,et al.Neutrophil extracellular traps promote deep vein thrombosis in mice[J].J Thromb Haemost，2012,10(1):136-144.

[12] YU FT,ARMSTRONG JK,TRIPETTE J,et al.A local increase in red blood cell aggregation can trigger deep vein thrombosis: evidence based on quantitative cellular ultrasound imaging[J].J Thromb Haemost，2011,9(3):481-488.

[13] IORIO A,KEARON C,FILIPPUCCI E,et al.Risk of recurrence after a first episode of symptomatic venous thromboembolism provoked by a transient riskfactor: a systematic review[J].Arch Intern Med，2010,170(19):1710-1716.

[14] KHORANA AA,KUDER NM,CULAKOVA E,et al.Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis[J].Blood,2008,111(10):4902-4907.

[15] REITSMA PH,VERSTEEG HH,MIDDELDORP S.Mechanistic view of risk factors for venous thromboembolism[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2012,32(3):563-568.