王國強，衛(wèi) 寧，王 禹，龐衛(wèi)軍

（西北農(nóng)林科技大學(xué)動物科技學(xué)院，陜西楊凌712100）

近年來，高通量轉(zhuǎn)錄組測序分析發(fā)現(xiàn)哺乳動物基因組中存在一系列不編碼蛋白質(zhì)的正義、反義、內(nèi)含子和基因間的轉(zhuǎn)錄本［1－4］，統(tǒng)稱為非編碼RNA（non－coding RNA，ncRNA），其中轉(zhuǎn)錄本長度大于200nt的稱為長鏈非編碼RNA（long non－coding RNA，lncRNA）。lncRNA最初被認(rèn)為是RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄的副產(chǎn)物，不具有生物學(xué)功能。然而，近年來研究表明，lncRNA參與了X染色體沉默、染色體修飾和基因組修飾、轉(zhuǎn)錄激活、轉(zhuǎn)錄干擾、核內(nèi)運輸?shù)戎匾纳飳W(xué)過程，且具有促進細(xì)胞凋亡、病毒入侵、多能干細(xì)胞去分化、細(xì)胞命運標(biāo)記和遺傳印記等多種功能［5－10］。據(jù)統(tǒng)計，哺乳動物蛋白編碼RNA僅占總RNA的1%，而長鏈非編碼RNA占總RNA的比例可達(dá)4%～9%［11］。lncRNA還與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展、診斷和治療有密切關(guān)系，特別是在多種癌癥的表觀遺傳調(diào)控方面起著重要作用。本文綜述了lncRNA與DNA、mRNA、miRNA和蛋白的互作關(guān)系，旨在為進一步研究lncRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及其在相關(guān)代謝途徑中的功能提供參考。

1 lncRNA概述

1.1 lncRNA的概念

由于lncRNA數(shù)目眾多，功能各異所以對其還沒有統(tǒng)一的定義。目前，普遍認(rèn)為lncRNA是大于200nt的、沒有編碼蛋白功能的RNA，但以RNA形式在表觀遺傳調(diào)控、轉(zhuǎn)錄調(diào)控以及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控等多種層面上調(diào)節(jié)基因的表達(dá)水平。lncRNA可由DNA的正義鏈（sense strand of DNA）或反義鏈（antisense strand of DNA）轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生，位于細(xì)胞核內(nèi)或者胞漿中。大多數(shù)lncRNA與mRNA具有相同的轉(zhuǎn)錄機制，即需要RNA聚合酶II的參與以及與轉(zhuǎn)錄起始和延伸相關(guān)的組蛋白的修飾。這些lncRNA具有5＇端的甲基鳥苷帽子，相當(dāng)一部分lncRNA的3＇端具有多聚腺苷尾［12－14］。

1.2 lncRNA的分類

對lncRNA進行科學(xué)的分類是有效地研究lncRNA的前提，目前比較公認(rèn)的是根據(jù)其來源于基因組的不同位置分為五類［11］：①正義的（sense），蛋白編碼基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物經(jīng)過剪接產(chǎn)生的無編碼功能的轉(zhuǎn)錄本；②反義的（antisense，AS），由與蛋白編碼基因互補的DNA鏈轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生，且和該基因有一個或數(shù)個外顯子的重疊；③雙向的（bidirectional），基因組鄰近區(qū)域互補的兩條鏈上的基因同時表達(dá)的轉(zhuǎn)錄本；④內(nèi)含子的（intronic），即完全來源于基因的內(nèi)含子；⑤基因間的（intergenic），位于兩個基因間的區(qū)域。

2 lncRNA的生物學(xué)功能

2.1 lncRNA與表觀遺傳

2.1.1 等位基因特異性 遺傳印記是等位基因特異性的一個后生調(diào)控機制。多數(shù)情況下，哺乳動物來自親本的兩個等位基因表達(dá)是對等的，然而其中一小部分帶有印記的基因的表達(dá)被表觀遺傳機制限制在母本或父本等位基因。一些lncRNA通過與染色質(zhì)相互作用和招募染色質(zhì)修飾結(jié)構(gòu)來調(diào)節(jié)多種基因的轉(zhuǎn)錄沉默，如被定位于KCNQ1r印跡基因簇的Kcnq1ot1AS lncRNA與組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶G9a和PRC2（Polycomb repressive complex2，PRC2）相互作用，有效地通過招募多梳復(fù)合物在順式位置形成其轉(zhuǎn)錄位點的抑制結(jié)構(gòu)域［15］。

2.1.2 甲基化與泛素化修飾 lncRNA TUG1可與抑制性復(fù)合物CoR結(jié)合作用于甲基化酶Suv39h1對多梳蛋白Pc2進行甲基化修飾，進而結(jié)合E2F1因子（能夠抑制促進生長的一系列基因的表達(dá)，使細(xì)胞處于休眠狀態(tài)），形成抑制性復(fù)合體，該復(fù)合體結(jié)合于DNA鏈上可抑制一系列基因的表達(dá)；而lncRNA NEAT2則與其作用相反，它能結(jié)合激活性復(fù)合物CoA，作用于Pc2進而使E2F1因子泛素化，從而解除抑制作用，促進一系列促生長基因（MCM3、CDC25A、PCNA、MSH2、RBL1等）的表達(dá)，如圖1所示［16］。

圖1 lncRNA TUG1和NEAT2的表觀遺傳調(diào)控功能［16］Fig.1 Epigenetic regulatory function of lncRNA TUG1and NEAT2

2.2 lncRNA的轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能

2.2.1 直接順式調(diào)控轉(zhuǎn)錄 lncRNA可以結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子，直接順式調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄，而不是通過與DNA結(jié)合而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用。如電離輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞周期蛋白D1（Cyclin D1，CCND1）啟動子上游轉(zhuǎn)錄出的lncRNA與脂肪肉瘤易位蛋白（Translocation liposarcoma protein，TLS）結(jié)合，從而產(chǎn)生變構(gòu)效果，結(jié)合并抑制組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶，導(dǎo)致CCND1轉(zhuǎn)錄下調(diào)［17］。

2.2.2 與DNA形成異源多聚體 lncRNA與不同功能的幾類效應(yīng)分子－－激活性復(fù)合體如三胸苷蛋白（Three thymidine protein，TXG）、抑制性復(fù)合物蛋白質(zhì)如多梳蛋白基團（Polycomb group protein，PCG）等構(gòu)成大分子復(fù)合體，然后與靶基因結(jié)合，形成蛋白質(zhì)－RNA－DNA異源多聚體調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。位于CDKN1A基因上游的lincRNA－p21，在DNA損傷的情況下被誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄，作為經(jīng)典p53通路的轉(zhuǎn)錄抑制因子，通過結(jié)合和修飾核內(nèi)非均一核糖核蛋白hnRNP－K，從而作用并抑制p53基因，引發(fā)細(xì)胞凋亡［18］。再如上文提到的TUG1和NEAT2，它們激活或抑制基因的表達(dá)也是通過與DNA形成異源多聚體實現(xiàn)的。

2.2.3 轉(zhuǎn)錄干擾 一些基因的mRNA的內(nèi)源性互補轉(zhuǎn)錄本－－天然反義轉(zhuǎn)錄本（Natural antisense transcripts，或AS lncRNA）在轉(zhuǎn)錄時，與正義轉(zhuǎn)錄本（mRNA）的重疊區(qū)較大，兩個RNA聚合酶相互碰撞導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄起始受阻，產(chǎn)生一條鏈轉(zhuǎn)錄而另一條鏈轉(zhuǎn)錄受抑制的轉(zhuǎn)錄干擾現(xiàn)象［19］，尤其見于“尾對尾”轉(zhuǎn)錄的反義轉(zhuǎn)錄本中［20］。

2.3 lncRNA的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控

lncRNA在轉(zhuǎn)錄后水平可通過和互補的mRNA形成雙鏈RNA，影響mRNA加工、剪接、轉(zhuǎn)運、翻譯和降解等過程，從而調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。人急性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞HL－60細(xì)胞系中PU.1的mRNA的水平很高，而蛋白質(zhì)水平不高，是由于PU.1的AS RNA與其mRNA結(jié)合導(dǎo)致翻譯受抑制［21］。

lncRNA還可以互補結(jié)合mRNA，掩蔽其3＇－UTR部位的靶miRNA結(jié)合位點，從而有助于該mRNA的穩(wěn)定并促進其翻譯，interferon－α1的AS RNA即通過掩蔽其mRNA的miR－1270的結(jié)合位點增強其mRNA的穩(wěn)定性［22］。

2.4 去分化和多能性的誘導(dǎo)

與多能性相關(guān)的長鏈基因間的非編碼RNA（long intergenetic noncoding RNA，lincRNA）最早發(fā)現(xiàn)于鼠胚胎干細(xì)胞。Loewer等［23］研究發(fā)現(xiàn)與胚胎干細(xì)胞（ESCs）相比較，在誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）中檢測到10個的表達(dá)上調(diào)lincRNAs，推測iPSCs的形成是通過這些lincRNAs與多能性因子相互作用實現(xiàn)的。如lincRNA－RoR（Receptor superfamily related to the retinoic acid receptors，RoR）在體細(xì)胞去分化并誘導(dǎo)iPSCs的過程高表達(dá)，能靶定結(jié)合關(guān)鍵的多能性因子Oct4、Sox2和Nanog的啟動子鄰近區(qū)域（PrPr區(qū)域），從而促進其表達(dá)而誘導(dǎo)細(xì)胞去分化和多能性的產(chǎn)生。因此，RoR在體外可以促進多種細(xì)胞系去分化產(chǎn)生iPSCs［23］。

3 lncRNA與疾病

3.1 lncRNA與癌癥

3.1.1 肝癌 Yang等［24］證實lncRNA－HEIH（High expression in hepatocellular carcinoma，HEIH）有助于肝癌的發(fā)生，它與EZH2結(jié)合，下調(diào)p21等細(xì)胞周期調(diào)控因子的表達(dá)，促進細(xì)胞周期由G0進入S期，誘發(fā)肝細(xì)胞癌變。且lncRNA－HEIH表達(dá)的下調(diào)顯著的抑制了肝癌細(xì)胞的生長，因此，lncRNA－HEIH將成為肝細(xì)胞癌治療的潛在靶點。

lncRNA－HULC（Highly up－regulated in liver cancer，HULC）是轉(zhuǎn)錄自6p24.3的大約500nt的轉(zhuǎn)錄本。在肝癌細(xì)胞中，啟動子結(jié)合蛋白CREB（cAMP－response element binding protein，CREB）可以通過與miR－372相互作用上調(diào)lncRNAHULC的表達(dá)，而HULC已經(jīng)被鑒定在肝癌及腸癌轉(zhuǎn)移的組織中特異性高表達(dá)［25］。

3.1.2 乳腺癌 lncRNA－GAS5（Growth arrestspecific transcript 5，GAS5）具有抑制腫瘤的作用，它起初是在小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的，通過選擇性剪切可產(chǎn)生不同的結(jié)構(gòu)，它的開放式閱讀框很小且保守性很差。相對于正常乳腺細(xì)胞，lncRNAGAS5在乳腺癌組織中表達(dá)量顯著降低。GAS5轉(zhuǎn)錄加工過程中產(chǎn)生的小核仁RNA具有誘導(dǎo)細(xì)胞生長抑制和凋亡的功能［26］。

3.1.3 前列腺癌 lncRNA－PCGEM1（Prostate cancer gene expression marker 1，PCGEM1）的過量表達(dá)導(dǎo)致了癌細(xì)胞的增殖和克隆形成，其轉(zhuǎn)錄水平的上調(diào)與美洲黑人的惡性前列腺癌的發(fā)生有關(guān)聯(lián)，PCGEM1調(diào)控著前列腺癌的發(fā)生進程，是潛在的前列腺癌標(biāo)記。Schilling［27－28］等通過PSA（Prostate－specific antigen，亦稱Differential display code 3，DD3）表達(dá)水平和活體組織檢測的5個案例，認(rèn)為DD3分析可幫助決定立即治療或留待觀察，并提出DD3分析將是診斷前列腺癌的新標(biāo)記。

lncRNA－PCATs（Prostate cancer－associated ncRNA transcripts，PCATs）靶定結(jié)合并抑制多梳抑制性復(fù)合物2（Polycomb Repressive Complex 2，PRC2）的轉(zhuǎn)錄抑制作用，顯著地促進細(xì)胞增殖，因而被認(rèn)定為惡性前列腺癌的標(biāo)記［29］。

3.1.4 肺 癌 lncRNA－MALAT－1（Metastasis－associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT－1）既是肺癌組織的生物標(biāo)記也是治療肺癌的靶點。MALAT－1可以正調(diào)控與癌癥遷移相關(guān)的基因的表達(dá)。因此，抑制MALAT－1的表達(dá)可以阻止肺癌細(xì)胞的遷移和腫瘤組織的增大［30］。Tripathi等［31］通過基因過表達(dá)載體和siRNA處理，發(fā)現(xiàn)MALAT1可以通過調(diào)節(jié)SR蛋白（絲氨酸／精氨酸豐富蛋白家族）的磷酸化來影響許多mRNA前體的剪切。

3.2 lncRNA與肥胖及相關(guān)疾病

目前l(fā)ncRNA在人類肥胖及相關(guān)疾病中的作用還未見報道。轉(zhuǎn)錄因子PU.1是調(diào)控生命過程的關(guān)鍵因子，最近發(fā)現(xiàn)，PU.1（Spleen focus forming virus（SFFV）proviral integration oncogene，spi－1或PU.1）在脂肪代謝過程中發(fā)揮調(diào)控作用。PU.1在前體脂肪細(xì)胞中mRNA表達(dá)較高，而蛋白表達(dá)較低，在成熟脂肪細(xì)胞中則相反：過表達(dá)PU.1顯著抑制脂肪細(xì)胞中脂肪的生成［32］。本研究團隊推測PU.1AS lncRNA在該過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，通過與mRNA結(jié)合進行轉(zhuǎn)錄后調(diào)控［33］。而且有報道，PU.1與生脂關(guān)鍵基因C／EBPα（CCAAT enhancer binding proteinα，C／EBPα）發(fā)揮協(xié)同作用［34］。因此，AS lncRNA很可能在肥胖以及二型糖尿病等相關(guān)疾病的治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

3.3 lncRNA與神經(jīng)性退行性疾病

最近研究發(fā)現(xiàn)，β分泌酶的一段保守的反義lncRNA（noncoding AS transcript forβ－secretase－1，BACE1）能夠加速阿爾茨海默?。ˋD）的發(fā)生［35］。分析其在人腦和AD小鼠模型中的表達(dá)和影響結(jié)果表明，在各種細(xì)胞應(yīng)激的誘導(dǎo)下其表達(dá)上調(diào)。而以往研究表明其正義轉(zhuǎn)錄本的缺失會造成記憶缺失和外周神經(jīng)鞘缺損等生理缺陷。因此，lncRNA也能在精細(xì)范圍內(nèi)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。

3.4 lncRNA與再生障礙疾病

最近的研究表明lncRNA之間可以競爭結(jié)合共同的miRNAs從而影響miRNAs的靶向干擾作用［36］。這種競爭性的內(nèi)源RNA（Competing endogenous RNAs，ceRNAs）調(diào)控miRNA分子在它們靶序列上的分布，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控作用。人類和小鼠成肌細(xì)胞中的一個新的長非編碼RNA－linc－MD1［37］，作為ceRNA調(diào)控肌肉分化時序，其被下調(diào)或者過表達(dá)分別導(dǎo)致肌肉分化的滯后和提前。linc－MD1吸附結(jié)合miR－133和miR－135分別解除它們對其靶基因MAML1（Mastermind－like protein1，MAML1）和MEF2C（Muscle－specific enhancing factor 2C，MEF2C）的干擾作用，激活這兩種肌肉特異性因子的表達(dá)，從而促進肌細(xì)胞的生存和分化，對杜氏肌營養(yǎng)不良病起到緩解作用。因而lncRNA在肌肉分化過程中發(fā)揮著重要作用。

4 展 望

LncRNA已被公認(rèn)為是基因調(diào)控大家族的新成員。目前，相對于miRNA和siRNA等小非編碼RNA，研究人員對lncRNA的認(rèn)識還相當(dāng)有限。lncRNA數(shù)量繁多且功能復(fù)雜，而且各種功能的lncRNA仍不斷地被發(fā)現(xiàn)，揭示其在生命過程的調(diào)控，疾病的發(fā)生、發(fā)展和遺傳學(xué)方面有重要作用。因此，對lncRNA的研究將成為生命科學(xué)領(lǐng)域的新熱點。

綜上所述，lncRNA的識別、鑒定和其與microRNA、蛋白質(zhì)等相互作用在系統(tǒng)生物學(xué)中的研究，以及其在重大疾病發(fā)生、發(fā)展中的基因調(diào)控作用將是今后相當(dāng)長的一段時間內(nèi)有待探索的問題。

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