王淑香(綜述)，趙 強(審校)

(暨南大學第四附屬醫(yī)院 廣州市紅十字會醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣州 510220)

促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)屬于絲氨酸或者蘇氨酸蛋白激酶，它可以被某些配體包括受體、生長因子、G蛋白偶聯(lián)以及一些應激源所激活。p38MAPK與細胞外信號調(diào)節(jié)酶1/2、細胞外調(diào)節(jié)信號5以及c-Jun N端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)同屬于MAPK系統(tǒng)，并可以被應激源所激活。JNK、p38MAPK、細胞外調(diào)節(jié)信號5可在人類心臟中表達，JNK、p38MAPK的活性可在缺血性心肌病的心力衰竭(心衰)中明顯升高[1]。p38MAPK、細胞外調(diào)節(jié)信號5則可選擇性地在小鼠遠期及心肌梗死后的心肌細胞中顯著表達[2]。此后，相繼有研究證實p38MAPK的激活還參與大鼠、犬、兔子以及某些魚類的心衰的發(fā)展[3-6]。目前已知的主要機制包括對瀕死心肌細胞的挽救與保護、心臟的重構、心臟功能的紊亂、炎性反應、氧化應激、內(nèi)皮功能紊亂、細胞凋亡等。

1 p38MAPK與心臟結構重構、電重構

心臟重構是心衰發(fā)生與發(fā)展的基本過程，它包括在心腔擴大、心室肥厚的過程中，與心肌細胞、細胞外基質、膠原纖維網(wǎng)等各種組織結構改變相關的結構重構以及與各種信號通道改變相關的電重構。研究表明，p38MAPK在心衰發(fā)展過程中可被明顯激活，并參與心室重構的過程，而p38MAPK的抑制對改善心室重構是有益的[2-3]。Lei等[3]用結扎左前降支動脈方法建立心肌梗死模型，并以心肌內(nèi)注射藥物的方法處理斯普拉格-杜勒鼠，通過對重組腺病毒攜帶的多配體聚糖1(syndecan-1,Sdc-1)互補DNA轉染的大鼠研究發(fā)現(xiàn)，Sdc-1的過度表達可明顯改善大鼠心肌梗死后出現(xiàn)的纖維化性的心臟重構，而在心臟重構的改善過程中，p38MAPK的活性受到了顯著的抑制，提示p38MAPK的激活在誘導心臟重構纖維化過程中充當了積極角色，而這種作用是受Sdc-1調(diào)控的，p38MAPK的抑制可改善心臟重構過程。除了Sdc-1外，近年研究中發(fā)現(xiàn)參與此抑制p38MAPK過程的分子還包括激酶錨定蛋白-Lbc、微RNA-350以及心臟保護基因Dusp1和Dusp4[7-9]。Pérez等[7]在轉基因小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，主動脈縮窄誘導的血壓升高的反應中，激酶錨定蛋白-Lbc/p38-MAPK的混合抑制的破壞可以抑制代償性心肌肥厚同時促進早期心功能紊亂，而這種心功能紊亂是與細胞凋亡、壓力基因的激活以及心室擴大密切相關的。Ge等[8]發(fā)現(xiàn)，p38MAPK的抑制同樣發(fā)生在微RNA-350誘導的大鼠病理性心肌肥厚的過程中，而其抑制現(xiàn)象與心臟保護基因Dusp1和Dusp4密切相關[9]。除心臟結構重構外，近年來在心臟電重構的研究上也有較為新穎的發(fā)現(xiàn)。Tang等[10]在對大鼠心肌梗死后6～8周的心室組織研究發(fā)現(xiàn)，左心室電壓門控鉀離子信號通道的表達是由氧化還原反應所調(diào)控，且心肌梗死后心臟硫氧還蛋白系統(tǒng)的慢性損害可通過持續(xù)激活的細胞凋亡信號調(diào)控的激酶1-JNK-p38MAPK的信號通道來誘導瞬時外向鉀電流的重構，提示心臟的硫氧還蛋白系統(tǒng)可能為心衰中逆轉或防止心律失常的重要靶點。

2 p38MAPK與心肌纖維化

心肌纖維化是膠原在心肌細胞外基質過量沉積的結果，是心臟疾病中重要而常見的病理過程，它在心臟功能從代償?shù)绞Т鷥斵D變、心肌重構從可逆到不可逆變化中發(fā)揮至關重要的作用。心肌纖維化及細胞凋亡均是心衰的早期特征[11]。較早前，Barasch等[12]通過嵌入式的病例對照分析方法，對869例平均年齡77歲且男女比例相當?shù)睦夏昊颊?包括131例收縮性心衰患者，179例舒張性心衰患者,280例具有心血管高危因素者以及279例健康人)的血清纖維化指標進行檢測發(fā)現(xiàn)，纖維化的標志物Ⅰ型膠原、Ⅲ型前膠原在舒張性或收縮性心衰的老年患者中均顯著升高，兩者并無統(tǒng)計學意義，提示心肌纖維化在心衰的發(fā)展過程中與年齡的增長密切相關。

心肌纖維化在分子水平的機制十分復雜，包括眾多分子及細胞成分的參與，如近年文獻中提到的骨髓來源的細胞、胰島素樣生長因子、蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)β2以及p38MAPK[13-15]。骨髓來源的細胞在基質導出因子1的影響下可促進慢性心衰患者心臟的心肌纖維化[13]。胰島素樣生長因子1可通過阻滯心肌纖維化以及血清應答因子依賴的結締組織生長因子誘導的途徑來改善心臟功能[14]。PKCβ2可促進心衰進展，持續(xù)選擇性抑制PKCβ2同樣可改善心肌梗死后心衰的心臟功能，而這與心肌纖維化以及前炎性反應的減少密切相關[15]。眾多實驗資料證明，p38MAPK的激活參與了心肌纖維化過程[16-19]。2007年，Cortez等[16]在人類主要的成纖維細胞中的研究發(fā)現(xiàn)，白細胞介素(interleukin,IL)17誘導的基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)1通過p38MAPK以及細胞外調(diào)節(jié)信號通道依賴的激活蛋白1進行表達。近年研究發(fā)現(xiàn)，p38MAPK的激活同樣參與了人類成纖維細胞中細胞因子誘導的IL-6、MMP-3，腫瘤壞死因子α誘導的MMP-9的表達以及在低氧狀態(tài)下成年大鼠心肌成纖維細胞中低氧誘導的G0/G1阻滯[17-19]。然而,它們之間的相互作用關系目前還沒有完全明確。

3 p38MAPK與β腎上腺素能受體

近年報道了一些關于p38MAPK與β腎上腺素能受體(β-adrenergic receptor,β-AR)，包括：β1-AR、β2-AR、β3-AR等在心衰中作用機制的研究相關的文獻，并揭示了兩者在心衰發(fā)展過程中可能充當?shù)慕巧?，見圖1。其中以β2-AR的研究居多。Xu等[20]通過對轉基因β2-AR超量表達的小鼠進行研究發(fā)現(xiàn)，β2-AR的激活可刺激煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶衍生的活性氧類(reactive oxygen species,ROS)增多，而增多的ROS可激活p38MAPK導致明顯的心臟炎性反應、心臟重構以及心衰。然而，關于ROS與p38MAPK的上下游關系目前尚存在爭議。有學者認為，p38MAPK才是ROS的上游調(diào)節(jié)，ROS的激活可通過肌纖維的氧化影響著左心室的功能[4]。另一研究中則指出，β2-AR的過度表達可通過減少煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸2/4氧化酶的上調(diào)導致ROS的釋放增多，而ROS的增多同時伴隨著p38MAPK活性的增高、心肌的纖維化、細胞凋亡以及心臟功能的紊亂[21]。除β2-AR外，近年也有關于β1-AR與p38MAPK在心衰作用中的研究。2012年Chen等[22]研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)磷酸腺苷直接激活交換蛋白依賴激活的p38MAPK和PKC共同參與了在新生老鼠心臟纖維細胞中β-AR激活的IL-6生成的過程。同年Du等[23]采用與正常人對照的方法，對95例擴張型心肌病患者的血液樣本分析發(fā)現(xiàn)，β1-AR自身抗體可通過β1-AR/cAMP/PKA和p38MAPK激活途徑促使T淋巴細胞增生，這揭示了p38MAPK與β1-AR兩者參與心衰發(fā)展的免疫途徑。目前對于β3-AR在心衰中的作用研究相對較少，近年有學者采用腹主動脈縮窄方法建立大鼠心衰模型中發(fā)現(xiàn)，β3-AR在心衰大鼠心臟的心房及心室均顯著升高[24-25]。另有研究證實，β3-AR在小鼠超壓力負荷的肥大心肌以及心衰中能起到保護心臟作用[26]，對幼年及成年的虹鱒魚的心血管具有調(diào)控作用[5]。至于p38MAPK與β3-AR以及其他β-AR在心衰中的作用機制仍待進一步研究。

4 小 結

縱觀近年p38MAPK在心衰發(fā)生機制中的研究，主要集中在心室重構、心肌纖維化以及氧化應激等方面。隨著時間的推移，p38MAPK在心衰發(fā)生中所擔任的角色將日漸明朗。目前關于 p38MAPK 各種抑制劑的實驗也不斷增多，研究水平也在不斷深入。但由于其作用機制復雜，除上述幾個近年較受歡迎的研究點外，其他如炎癥反應、免疫應答、細胞保護等機制的研究仍十分欠缺。縱使在熱門的機制研究點上，其相關分子的作用鏈仍未完全清楚。將來如何在已認識的機制中拓展研究，尋找潛在的作用機制以及更有價值分子靶向點，為心衰治療的發(fā)展邁上新一步，會是留給人類科學研究最大的難題。

p38AMPK：促分裂原活化的p38的蛋白激酶

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