苗凱松(綜述)，王禹基(審校)

(1.南京醫(yī)科大學(xué)研究生院，南京 210029； 2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院骨科，江蘇 常州 213000)

periostin(POSTN)為成骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞樣細(xì)胞系分泌的一種胞外基質(zhì)分泌性蛋白，能促進(jìn)成骨細(xì)胞及其前體在骨膜聚集及分化，最早是由日本學(xué)者Takeshita等[1]從小鼠成骨細(xì)胞系MC3r13-E1cDNA文庫(kù)中克隆的一種骨黏附分子。隨著對(duì)其研究的加深，發(fā)現(xiàn)POSTN在許多種組織中都有高表達(dá)，尤其與腫瘤惡性程度及轉(zhuǎn)移、炎癥組織的增生及纖維化有著密切的關(guān)系，有望成為許多腫瘤及炎癥相關(guān)疾病的診斷及治療的檢測(cè)指標(biāo)，具有重要的臨床價(jià)值。該文就POSTN在各疾病中的表達(dá)及如何參與疾病發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)研究予以綜述。

1 POSTN概述

POSTN基因位于第13號(hào)染色體的長(zhǎng)臂上，包含1個(gè)典型的信號(hào)序列及4個(gè)富含半胱氨酸的重復(fù)結(jié)構(gòu)域，并具有C端結(jié)構(gòu)域。由于C端結(jié)構(gòu)域的不同引起轉(zhuǎn)錄過(guò)程選擇性剪接，其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物具有4種不同的單體，其克隆cDNA由3187個(gè)堿基對(duì)組成，包括5′非編碼區(qū)(18 bp)、開(kāi)放讀碼框架(2436 bp)和3′非編碼區(qū)(733 bp)，并且缺乏3′poly(A)尾。它編碼了811個(gè)氨基酸，分子質(zhì)量約為90 254。

早期研究認(rèn)為，POSTN特異表達(dá)于骨膜[2]及牙周膜組織[3]，在肺[4]中少量表達(dá)。目前證實(shí)其在許多組織中均存在，如皮膚[5]、腫瘤及癌細(xì)胞[6]、腎臟及心臟瓣膜[7]、損傷的肌肉[8]及血管[9]中都有表達(dá)。在功能方面，作為成骨細(xì)胞及其前體細(xì)胞分泌產(chǎn)生的一種黏附分子，POSTN可促進(jìn)成骨細(xì)胞及其前體細(xì)胞在骨膜聚集、分化[2]；增強(qiáng)腫瘤的侵襲力，促進(jìn)轉(zhuǎn)移[5]；促進(jìn)損傷血管重建[9]；促進(jìn)炎癥組織的增生及纖維化[10]。

2 POSTN相關(guān)的信號(hào)通路

2.1促進(jìn)POSTN表達(dá)的通路 Li等[9]發(fā)現(xiàn)，肺血管平滑肌細(xì)胞在低氧環(huán)境下，通過(guò)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子1、血管生成素Ⅱ表達(dá)的增高，分別激活受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases,RTK)和G蛋白偶聯(lián)受體通路，使p70S6k、p38及細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2等基因的表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)POSTN的表達(dá)。此外，通過(guò)對(duì)肺癌A549細(xì)胞株的研究發(fā)現(xiàn)，低氧情況下轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子可通過(guò)激活RTK/磷脂酰肌醇3-羥激酶信號(hào)增加其表達(dá)[11]。

2.2POSTN 通過(guò)激活血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2/3途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移 POSTN在頭頸部腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)，從腫瘤細(xì)胞中分泌出來(lái)的POSTN與淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞表面的整合素作用后通過(guò)激活Scr和Akt信號(hào)通路，激活細(xì)胞表面的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2、3，從而促進(jìn)頭頸部腫瘤細(xì)胞中淋巴管的形成(圖1)[12]。

VEGF-C：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C；VEGFR-2/3：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)

2.3POSTN通過(guò)整合素α/β激活RTK途徑影響細(xì)胞功能 Hehlgans等[13]發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外基質(zhì)蛋白能通過(guò)與整合素α/β亞基結(jié)合，從而激活RTK受體酪氨酸激酶信號(hào)途徑，影響細(xì)胞的存活、增殖、分化及凋亡。POSTN與整合素結(jié)合后激活A(yù)kt/PKB及局部黏著斑激酶介導(dǎo)的信號(hào)通路，影響細(xì)胞的功能(圖2)[13]。

RTK：受體酪氨酸激酶；PTEN：人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因；ILKAP：整合素連接激酶相關(guān)磷酸酶；PIP3：磷脂酰肌醇三磷酸；PINCH-1、Nck2:兩種蛋白；Actin:肌動(dòng)蛋白；parvin:小細(xì)胞蛋白；paxillin:樁蛋白； FAK:局部黏著斑激酶；MAPK:促分裂素原活化蛋白激酶；Ras、Raf、MEK:分別為MAPK信號(hào)途徑中的小分子蛋白；Src:酪氨酸激酶；AKT=rac:一種蛋白激酶；GSK3β:糖原合成激酶3β；Cas、Crk:小分子蛋白

2.4POSTN通過(guò)Wnt信號(hào)通路促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移 Wang等[14]發(fā)現(xiàn)，POSTN是乳腺癌干細(xì)胞和乳腺癌轉(zhuǎn)移灶之間的一個(gè)橋梁，腫瘤細(xì)胞分泌的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β3能促使腫瘤基質(zhì)中POSTN的表達(dá)，POSTN通過(guò)Wnt信號(hào)通路促進(jìn)乳腺癌干細(xì)胞的自我更新及癌周圍血管的生成，因此能促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。

3 POSTN與癌癥

3.1POSTN與肝癌 Lv等[15]對(duì)71例未經(jīng)過(guò)化療等抗腫瘤藥物治療的肝癌患者的腫瘤組織進(jìn)行了研究，通過(guò)免疫組織化學(xué)法發(fā)現(xiàn)POSTN在肝癌組織及肝癌周圍組織的細(xì)胞中都有高表達(dá)，且POSTN陽(yáng)性表達(dá)的肝癌更具有侵襲性，從而證明了POSTN蛋白高表達(dá)與肝癌轉(zhuǎn)移及腫瘤不良預(yù)后有緊密聯(lián)系。Riener等[16]發(fā)現(xiàn)，POSTN在肝細(xì)胞癌和膽管癌細(xì)胞中高表達(dá)，而在良性肝臟腫瘤細(xì)胞中表達(dá)不高。

3.2POSTN與胃癌 Li等[17]對(duì)POSTN與胃癌細(xì)胞間的關(guān)系進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的POSTN蛋白能夠通過(guò)抑制p53基因的表達(dá)抑制SGC-7901胃癌細(xì)胞細(xì)胞凋亡,從而使胃癌細(xì)胞藥物治療的敏感性降低，提示其可作為胃癌治療的一個(gè)靶點(diǎn)，提高胃癌的藥物治療預(yù)后。Li等[18]發(fā)現(xiàn)，POSTN在正常胃組織及胃的良性病變組織中低表達(dá)，在胃癌細(xì)胞中高表達(dá)，表達(dá)量是胃良性病變組織細(xì)胞的2.5～4倍。

3.3POSTN與乳腺癌 Xu 等[19]研究了POSTN對(duì)乳腺癌及乳腺癌骨轉(zhuǎn)移方面的診斷價(jià)值，對(duì)1086例乳腺癌患者的手術(shù)切取癌樣本用免疫印跡和免疫組織化學(xué)法檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)POSTN在乳腺癌干細(xì)胞中高表達(dá)，從統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上來(lái)看，POSTN為乳腺癌發(fā)生及轉(zhuǎn)移的獨(dú)立因素，且為影響乳腺癌藥物治療預(yù)后的一項(xiàng)重要指標(biāo)。

3.4POSTN與食管癌 Wong等[20]探究了POSTN蛋白在食管癌細(xì)胞中的表達(dá)程度以及與食管癌的侵襲轉(zhuǎn)移間的關(guān)系，他們通過(guò)免疫組織化學(xué)及蛋白質(zhì)印跡等方法發(fā)現(xiàn),在人的食管鱗狀細(xì)胞癌及小鼠的食管細(xì)胞癌中POSTN的表達(dá)顯著高于正常組織，且發(fā)現(xiàn)在侵襲性較高的癌細(xì)胞中表達(dá)程度較高，提示POSTN是食管癌發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)重要因素。Michaylira等[21]發(fā)現(xiàn)，POSTN作為細(xì)胞黏附分子能促進(jìn)食管癌細(xì)胞的侵襲，并發(fā)現(xiàn)抑制表皮生長(zhǎng)因子受體和增強(qiáng)p53基因的表達(dá)能削弱POSTN的表達(dá)，提示POSTN是通過(guò)表皮生長(zhǎng)因子受體信號(hào)途徑作用于癌細(xì)胞，增強(qiáng)侵襲性，p53基因能夠抑制POSTN的表達(dá)。

4 POSTN與炎癥性疾病的關(guān)系

4.1POSTN與鼻炎 Ishida等[22]通過(guò)對(duì)過(guò)敏性鼻炎和慢性鼻竇炎患者組織進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光定量PCR及免疫組織化學(xué)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)POSTN在過(guò)敏性鼻炎和慢性鼻竇炎的患者組織內(nèi)顯著高表達(dá)，提示POSTN是一種炎性介質(zhì)，能夠引起組織纖維化，改變鼻黏膜的結(jié)構(gòu)。Kim等[23]研究了POSTN在慢性嗜酸性粒細(xì)胞性鼻竇炎伴鼻息肉病中的作用，通過(guò)剔除POSTN小鼠及野生型小鼠建立的鼻竇炎伴鼻息肉病的小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，POSTN在慢性鼻竇炎的發(fā)展過(guò)程中可以抑制肥大細(xì)胞的浸潤(rùn)，減少鼻息肉樣損傷。但對(duì)鼻竇炎的影響尚不明確，仍需要進(jìn)一步的研究。

4.2POSTN與皮膚炎 Shiraishi等[24]通過(guò)三種不同小鼠的過(guò)敏性皮炎模型實(shí)驗(yàn)以及角質(zhì)細(xì)胞的體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，POSTN蛋白能提高角質(zhì)細(xì)胞的增殖及分化，并能通過(guò)誘導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生胸腺基質(zhì)淋巴生成素，從而加重過(guò)敏性皮炎的發(fā)病。Yang等[25]研究了POSTN的表達(dá)與硬皮病間的關(guān)系，通過(guò)對(duì)硬皮病患者的皮膚與正常人皮膚進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，POSTN在硬皮病患者的皮膚細(xì)胞中高表達(dá)；并通過(guò)建立硬皮病的小鼠模型以及硬皮病患者皮膚細(xì)胞的體外培養(yǎng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，POSTN通過(guò)磷脂酰肌醇3-激酶/Akt的信號(hào)通路上調(diào)Collal的表達(dá)，從而導(dǎo)致硬皮病的發(fā)生，提示POSTN可以作為硬皮病患者的一個(gè)藥物作用靶點(diǎn)，對(duì)硬皮病進(jìn)行更好的治療。

4.3POSTN與牙周膜炎 Padial-Molina等[26]通過(guò)對(duì)30只雄性Sprague-Dawley rats斯普拉-道來(lái)大鼠(體質(zhì)量250～300 g)隨機(jī)分組實(shí)驗(yàn)，建立牙周膜炎癥的動(dòng)物模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)POSTN在牙周膜炎癥過(guò)程中呈下調(diào)的趨勢(shì),發(fā)現(xiàn)POSTN的表達(dá)與牙槽骨丟失呈負(fù)相關(guān)，與牙槽骨的骨密度呈正相關(guān)。

4.4POSTN與呼吸道炎及肺部炎癥 Jia等[10]對(duì)67例尚未經(jīng)過(guò)激素治療的哮喘患者的痰液及血清標(biāo)本的研究發(fā)現(xiàn)，POSTN是引起哮喘患者發(fā)生嗜酸性粒細(xì)胞性呼吸道炎的一種獨(dú)立的生物分子指標(biāo)，在59例重癥哮喘患者中，對(duì)性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、IgE水平、血中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量、血清中POSTN水平進(jìn)行了回歸分析模型，發(fā)現(xiàn)血清中POSTN的水平是嗜酸性粒細(xì)胞性呼吸道炎的最好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Naik等[27]通過(guò)對(duì)54例先天性肺纖維化患者的肺組織及血液樣本的研究以及小鼠模型的體外研究發(fā)現(xiàn)，先天性肺纖維化患者的肺組織中POSTN的表達(dá)是正常人肺組織的3.5倍左右，外周血中POSTN也高表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)其能促進(jìn)間充質(zhì)細(xì)胞的增殖及分泌細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)肺組織發(fā)生纖維化。

5 展 望

POSTN在臨床各個(gè)領(lǐng)域已經(jīng)有了比較多的研究，尤其是在各種腫瘤，如食管癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肺癌等中的研究，與這些腫瘤的惡化程度以及轉(zhuǎn)移之間有很密切的聯(lián)系。另外，POSTN與一些炎癥相關(guān)疾病，如鼻炎、鼻竇炎、氣道炎癥、肺纖維化等的聯(lián)系也十分緊密，有望成為臨床很多疾病的診斷、治療以及預(yù)后等相關(guān)指標(biāo)。但POSTN作為骨膜蛋白在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及骨性關(guān)節(jié)炎中的相關(guān)研究甚少，POSTN是否與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)內(nèi)滑膜的增生、炎性反應(yīng)及疾病的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程有直接的關(guān)系，是否有望成為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨性關(guān)節(jié)炎診斷、治療的相關(guān)指標(biāo)，有待進(jìn)一步研究探索。

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