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        理氣活血方劑對(duì)球囊損傷后實(shí)驗(yàn)性大耳白兔低密度脂蛋白膽固醇及血小板源性生長(zhǎng)因子B水平的影響

        2014-03-28 07:35:30
        醫(yī)學(xué)綜述 2014年15期
        關(guān)鍵詞:白兔球囊西藥

        賞 楠

        (遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)VIP科,沈陽(yáng) 110032)

        血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)增生是動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,As)病變的關(guān)鍵,是心血管疾病藥物治療的靶細(xì)胞之一,所以研究VSMC增生的機(jī)制,已經(jīng)成為研究As發(fā)病機(jī)制的一個(gè)關(guān)鍵。血管狹窄的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)是血管中膜的平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜遷移并增生轉(zhuǎn)型,引起血管內(nèi)膜增生,因此若能控制VSMC增殖可以實(shí)現(xiàn)抑制血管內(nèi)膜增生,從而阻止血管狹窄。血小板源性生長(zhǎng)因子-B(platelet-derived growth factor-B,PDGF-B)的表達(dá)及低密度脂蛋白膽固醇(Low density lipoprotein -cholesterol,LDL-C)的水平與VSMC增殖密切相關(guān)。本研究建立大耳白兔As模型以反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(reverse transcription-polymerase chain reaction,RT-PCR)方法檢測(cè)PDGF的水平及生化方法觀察LDL-C的水平,觀察中藥方劑對(duì)引起血管狹窄因素的抑制水平,即中藥方劑抑制LDL-C的水平及PDGF-B的表達(dá),從而驗(yàn)證中藥方劑對(duì)As的抑制水平。

        1 材料與方法

        1.1實(shí)驗(yàn)材料 動(dòng)物:選取2~3月齡大耳白兔32只,體質(zhì)量為2.2~2.6 kg,由遼寧中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供。不分雌雄、體質(zhì)量、月齡,隨機(jī)分為正常對(duì)照組、模型組、西藥組、中藥組四組,每組8只,分籠飼養(yǎng)。高脂飼料:配方(質(zhì)量分?jǐn)?shù))采用15%蛋黃粉+5%豬油+1%膽固醇+基礎(chǔ)飼料(基礎(chǔ)飼料、蛋黃粉、豬油及膽固醇均購(gòu)于遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬二院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心)。藥品:理氣活血湯的組成為柴胡25 g、益母草25 g、川芎 25 g、香附25 g、當(dāng)歸25 g(以上藥物煎煮成30 mL湯藥)。氟伐他汀膠囊,40 mg/粒(北京諾華制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字:H20010518)。

        1.2實(shí)驗(yàn)試劑及器材

        1.2.1RT-PCR試劑 RNA提取試劑(Trizol)(invitrogen公司生產(chǎn),批號(hào):1203406),異丙醇(寶生物工程大連有限公司生產(chǎn),批號(hào):0980507);氯仿(寶生物工程大連有限公司生產(chǎn),批號(hào):20010401);焦碳酸二乙酯(DEPC)(寶生物工程大連有限公司生產(chǎn),批號(hào):BBI0916S03);DNA-marker DL2000(寶生物工程(大連)有限公司生產(chǎn),批號(hào):CB3301);RT-PCR試劑盒(寶生物工程大連有限公司,批號(hào):BK2201)。

        1.2.2儀器和設(shè)備 2.5~3.0 mm球囊導(dǎo)管及導(dǎo)絲、PCR儀(PE-9600美國(guó))、離心機(jī)(德國(guó)Heittich Roto Silenta 600RS)、貝克曼700型全自動(dòng)生化儀等。

        1.3實(shí)驗(yàn)方法 正常對(duì)照組給予基礎(chǔ)飼料,西藥組、中藥組、模型組均予以高脂飼料;而西藥組和中藥組則在喂飼高脂飼料的基礎(chǔ)上分別加用氟伐他汀膠囊和理氣活血湯,每日給藥一次(其中氟伐他汀膠囊用量為10 mg/只,將理氣活血湯組成的重要煎煮成30 mL,分三日口服,10 mL/d/只灌胃)用量參照文獻(xiàn)[1]計(jì)算。各組動(dòng)物每日限食100~120 g,自由飲水。實(shí)驗(yàn)第5周,西藥組、中藥組和模型組均行右側(cè)腹-髂動(dòng)脈內(nèi)膜球囊損傷術(shù),方法為:右側(cè)大腿內(nèi)側(cè)股動(dòng)脈搏動(dòng)處最明顯處局部麻醉,切開(kāi)皮膚,逐層分離,暴露并游離股動(dòng)脈,于股動(dòng)脈前壁剪開(kāi)一小口,依次送入導(dǎo)絲針和軟頭導(dǎo)絲,并沿導(dǎo)絲導(dǎo)入球囊導(dǎo)管,以0.09%鹽水?dāng)U張球囊壓力,并阻抗力回拉至股動(dòng)脈,抽空球囊,再插入球囊擴(kuò)張,如此重復(fù)三次,充分剝脫腹髂動(dòng)脈內(nèi)膜,術(shù)畢取出球囊和導(dǎo)絲,逐層進(jìn)行縫合,術(shù)后第3日開(kāi)始每日肌內(nèi)注射慶大霉素8萬(wàn)U抗感染,創(chuàng)面局部噴散慶大霉素8萬(wàn)U防止感染,術(shù)區(qū)切口僅2 cm,損傷較小。以上各組試驗(yàn)時(shí)間均為8周,造模后大耳白兔未見(jiàn)明顯異常。實(shí)驗(yàn)第8周,實(shí)驗(yàn)結(jié)束,于耳緣靜脈采血后處死大耳白兔,保留大耳白兔腹主動(dòng)脈以便進(jìn)一步觀察動(dòng)脈變化。將兔血清離心分離,利用貝克曼700型全自動(dòng)生化儀及LDL-C配套試劑盒以勻相測(cè)定法測(cè)定LDL-C,用RT-PCR方法觀察PDGF-B的表達(dá)。

        2 結(jié) 果

        2.1LDL-C的變化 模型組的LDL-C水平高于正常組(P<0.05);中藥組和西藥組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);西藥組、中藥組LDL-C水平均低于模型組(P<0.05)(表1)。

        2.2RT-PCR結(jié)果 從色帶的明暗度上可以看出,模型組的PDGF-B的表達(dá)較強(qiáng),色帶較亮,其次為正常組,再次為西藥組,最弱為中藥組(圖1)。模型組表達(dá)高于中藥組和西藥組(P<0.05),而中藥組和西藥組PDGF-B的表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

        表1 四組大耳白兔LDL-C水平的對(duì)照

        圖1 RT-PCR方法檢測(cè)PDGF-B的表達(dá)

        表2 四組大耳白兔PDGF-B對(duì)照 (mg/L)

        3 討 論

        隨著心血管診療水平的不斷進(jìn)展,心臟介入手術(shù)被更多的人所接受和認(rèn)可,怎樣預(yù)防介入后再狹窄的問(wèn)題成了心內(nèi)科醫(yī)師所面臨的新挑戰(zhàn)。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)球囊損傷血管內(nèi)膜加高脂飲食成功建立了As及再狹窄的實(shí)驗(yàn)?zāi)P?。近年?lái)血脂異常以及As發(fā)病年齡越來(lái)越低,發(fā)病機(jī)制呈現(xiàn)出由虛轉(zhuǎn)實(shí)的趨勢(shì)。肝失疏泄從而導(dǎo)致氣機(jī)不暢、氣滯血瘀、瘀血內(nèi)停,成為導(dǎo)致As發(fā)病的又一病機(jī)。所以本方采用疏肝理氣,活血化瘀的治療方法,通過(guò)現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段,印證理氣活血方劑對(duì)As病變的防治效果。本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示,中藥組大耳白兔LDL-C和PDGF-B含量顯著低于模型組,而中藥組和西藥組無(wú)明顯差異。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明理氣活血中藥方劑與氟伐他汀膠囊具有相對(duì)一致的作用,能夠有效降低血脂、減少造成血管內(nèi)皮細(xì)胞增生的PDGF-B的表達(dá)。

        本方中柴胡的有效成分柴胡皂甙具有降低血漿LDL-C和降低兔血壓的作用。有實(shí)驗(yàn)證明,以柴胡為主的大柴胡湯可以改善高脂血癥所致的動(dòng)脈內(nèi)皮和平滑肌損傷[2],可抑制血小板聚集,具有甾體和非甾體雙重抑制作用,抑制前列腺H2的合成[3];同時(shí)可以減少As模型主動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)斑塊面積及斑塊厚度,顯著減輕VSMC的增生。當(dāng)歸中所含的阿魏酸及多糖成分是被較早提取出來(lái)的當(dāng)歸有效成分,明顯改善血脂,降低LDL-C,升高高密度脂蛋白膽固醇、超氧化物歧化酶水平,顯著降低大鼠主動(dòng)脈組織中血管細(xì)胞黏附分子信使RNA的表達(dá),提示當(dāng)歸可能有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用,可以抑制As的發(fā)生、發(fā)展[4]。現(xiàn)代藥理證明[5-8],益母草的主要成分為益母草堿,水蘇堿,益母草啶等成分,具有溶栓、抗凝、降脂、抗炎、改善微循環(huán)等作用。四甲基吡嗪為川芎的主要成分,為行氣活血化瘀的一種中藥生物活性堿,它可以增加冠狀動(dòng)脈血流量、降低冠狀動(dòng)脈阻力和降低血管外周阻力的作用[9]。

        PDGF-B表達(dá)的增加,可以促使VSMC的增殖和下調(diào)VSMC的細(xì)胞分化,同時(shí)誘導(dǎo)間質(zhì)細(xì)胞的一系列免疫反應(yīng)[10]。PDGF-B在As的形成中發(fā)揮更加主要的作用,通過(guò)抑制LDL-C的受體相關(guān)蛋白6增強(qiáng)VSMC增殖[11],通過(guò)蛋白酪氨酸磷酸酶減少PDGF-B磷酸化的水平來(lái)抑制VSMC的增殖和遷移,或通過(guò)異常的促炎癥高密度脂蛋白作用在單核細(xì)胞上PDGF-B信號(hào)通路部分推進(jìn)促As表型的研究,都從不同角度證實(shí)了PDGF在As中的作用。因此有效控制PDGF基因表達(dá)可以阻止VSMC的增殖。本實(shí)驗(yàn)建立實(shí)驗(yàn)大耳白兔高脂及腹主動(dòng)脈損傷模型,同時(shí)以中藥湯劑灌胃后,證明理氣活血方能夠抑制PDGF的表達(dá),降低血脂,改善血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)型,控制血管增生,從而控制血管狹窄。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示中藥組PDGF-B的表達(dá)低于模型組,說(shuō)明該湯藥方劑有可能抑制VSMC增殖,從而阻止內(nèi)膜增生,達(dá)到控制血管狹窄發(fā)生發(fā)展的目的。

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