郝良純，張海寧

血小板又名血栓細胞，是由骨髓中成熟的巨核細胞的細胞質(zhì)脫落而成的，每個巨核細胞可產(chǎn)生血小板(2～7)×103/L。血小板均勻地分布在血液中，循環(huán)血液中的血小板一般處于靜止狀態(tài)，當血管破裂時會大量聚集以止血。正常人血液中的血小板濃度為(100～300)×109/L。血小板的半衰期為7～9 d，主要在單核巨噬細胞系統(tǒng)，特別是脾臟中清除，主要功能是凝血和止血。

1 血小板減少癥的臨床分類

1.1 血小板因素所致出血性疾病 包括血小板數(shù)量異常和血小板功能障礙兩大類。根據(jù)病因可進一步分為先天性和獲得性。(1)血小板減少癥：病因和發(fā)生機制復雜多樣(見表1)。臨床上以免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia，ITP)最常見。(2)血小板功能障礙性疾?。喊ㄟz傳性和獲得性兩大類。血小板功能障礙性疾病的血小板數(shù)量正?；蛘咂撸员疚牟挥栀樖?。

1.2 血小板減少癥的常見原因 (1)免疫介導的血小板破壞增多；(2)巨核細胞發(fā)育不全或受抑；(3)血小板破壞增加或消耗過多；(4)血小板分布異常；(5)骨髓浸潤性。

1.3 血小板減少癥的病情分度[2](1)輕度：血小板>50×109/L，一般無出血征，僅外傷后易發(fā)生出血或術(shù)后出血過多。(2)中度：血小板(25～50)×109/L，皮膚黏膜瘀點，或外傷性瘀斑、血腫和傷口出血延長，但無廣泛出血。(3)重度：具備下列一項者：①血小板數(shù)(10～24)×109/L，皮膚黏膜廣泛出血點、瘀斑、大量鼻出血或多發(fā)血腫；②消化道、泌尿道或生殖道暴發(fā)性出血，或發(fā)生血腫壓迫癥狀；③視網(wǎng)膜或咽后壁出血和(或)軟腭瘀點、明顯血尿、黑便或鼻出血，頭痛、眩暈等，可為顱內(nèi)出血的先兆癥狀；④外傷處出血不止，經(jīng)一般治療無效。(4)極重度：具備下列一項者：①血小板計數(shù)<10×109/L或幾乎查不到，皮膚黏膜廣泛自發(fā)出血、血腫及出血不止；②危及生命的嚴重內(nèi)、外出血(包括顱內(nèi)出血)。

表1 血小板減少癥發(fā)病機制分類及代表性疾病[1]

2 小兒血小板減少癥的診斷程序

2.1 臨床必須詳細詢問病史 (1)起病情況：急性ITP(AITP)、急性AA、AL、惡性組織細胞病、暴發(fā)性狼瘡、TTP/HUS等起病急驟，常在數(shù)日至1～2周內(nèi)出現(xiàn)急劇的重度血小板減少，伴有明顯出血傾向，大部分有發(fā)熱。其他血小板減少大多起病緩慢，其中部分患者是體檢時偶然發(fā)現(xiàn)。(2)發(fā)熱：除AITP外，其他急性起病的血小板減少癥大多伴有發(fā)熱，甚至是高熱，慢性起病的ITP通常無發(fā)熱，繼發(fā)性血小板減少癥依原發(fā)病而定。(3)出血傾向：急性起病者大多有嚴重出血傾向，不僅表現(xiàn)為皮膚黏膜瘀點、瘀斑、紫癜，還可表現(xiàn)為口腔血皰、月經(jīng)過多，甚至有黑便、血尿等內(nèi)臟出血，但因顱內(nèi)出血引起死亡者較為少見。慢性血小板減少癥僅表現(xiàn)為皮膚黏膜的瘀點、瘀斑，部分患者(血小板計數(shù)≥50×109/L)可無自發(fā)性出血傾向，僅在皮膚碰撞后易于出現(xiàn)皮膚瘀斑。(4)年齡與性別：兒童血小板減少較多見于AITP、ALL、TTP/HUS及先天性血小板減少癥，多無性別差異。SLE、Evan綜合征、慢性ITP多見于女童。(5)感染及服藥史：AITP在發(fā)病前1～3周常有上呼吸道、腸道感染或有皮膚皰疹史，部分重癥AA可有肝炎病毒、EB病毒感染史，藥物性紫癜發(fā)病前常有服藥史。(6)電離輻射史：部分慢性AA、AL、骨髓增生異常綜合征(MDS)、慢性放射病可有過度或小劑量長期X線、放射性核素或中子照射史。(7)家族遺傳史：SLE、AL、先天性及遺傳性血小板減少癥常有家族遺傳史。(8)其他：放、化療史見于惡性腫瘤接受放、化療后引起骨髓抑制，導致血細胞減少。輸血史：部分為輸血后引起同種免疫反應，致輸血后血小板減少，部分是由于輸入大量庫血(10～12 U以上)引起稀釋性血小板減少。惡性腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移引起骨髓病性血小板減少。有關(guān)節(jié)疼痛癥狀見于SLE及AL患者。有精神神經(jīng)癥狀見于SLE、TTP患者。艾滋病導致的患者家庭有吸毒、同性戀或輸血史。

2.2 體格檢查 (1)皮膚黏膜出血：當血小板計數(shù)<50×109/L時可見皮膚黏膜瘀點、瘀斑、紫癜，大多分布在四肢遠端。嚴重時可見口腔血皰、牙齦出血及反復鼻出血。(2)皮膚黏膜顏色：皮膚蒼白見于全血細胞減少，如AA、巨幼細胞性貧血、AL、骨髓病性貧血等。皮膚黃染見于Evan綜合征、巨幼細胞貧血、急性溶血時的再障危象、部分伴有溶血的惡性淋巴瘤、ALL、SLE等。(3)皮膚黏膜損害：口腔黏膜血皰、舌部血皰，見于重度血小板減少，如AITP、重癥AA。皮膚大片瘀斑，皮下血腫見于DIC。面部蝶形紅斑、甲周紅斑、皮膚網(wǎng)狀青紫見于SLE患者。(4)肝、脾、淋巴結(jié)腫大：三者均腫大見于惡性組織細胞病、SLE、淋巴瘤、AL等。肝脾同時腫大，常有巨脾，見于慢性髄性白血病、骨髓纖維化。僅有脾腫大，見于原發(fā)性脾功能亢進癥。

2.3 實驗室及輔助檢查 (1)一般檢查：包括紅細胞計數(shù)、血紅蛋白測定、白細胞計數(shù)及分類、血小板計數(shù)等。血小板計數(shù)減少：①白細胞計數(shù)及血紅蛋白定量正常，見于急、慢性ITP，新生兒血小板減少癥，先天性血小板減少癥，輸血后血小板減少癥，部分藥物性血小板減少，獲得性純巨核細胞再生障礙性血小板減少以及血小板分布異常(脾腫大、海綿狀血管瘤)；②白細胞及血紅蛋白均減少，見于急、慢性AA，巨幼細胞性貧血，非白血性白血病，惡性組織細胞病，脾功能亢進癥，晚期骨髓纖維化，癌腫骨髓浸潤，MDS，SLE等；③白細胞正常，血紅蛋白減少，見于Evan綜合征、TTP等；④白細胞數(shù)增加，血紅蛋白減少，見于AL。(2)血液涂片檢查：①觀察血小板大小、形態(tài)與分布，巨大血小板見于ITP、髄性白血病，幼稚型血小板增多見于急性ITP，此時可同時出現(xiàn)藍色巨大血小板。ITP患者涂片中血小板散在分布。②觀察有無有核紅細胞、幼稚粒細胞及異常細胞，包括異常組織細胞、里斯細胞、腫瘤細胞等。這些發(fā)現(xiàn)有助于診斷骨髓纖維化、MDS、惡性組織細胞病、淋巴瘤及惡性腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移。涂片中紅細胞碎片>2%見于TTP/HUS及DIC等。

3 血小板減少癥的鑒別診斷

3.1 血小板破壞過多

3.1.1 ITP[3]是小兒獲得性出血性疾病中較常見的一種，其年發(fā)病率為小兒群體的(4～8)/10萬。多為急性型，5歲以內(nèi)最多見。診斷要點：(1)多次檢查血小板計數(shù)減少，紅細胞、白細胞通常正常，如有貧血與出血量成正比；(2)脾臟不大或僅輕度腫大；(3)骨髓檢查巨核細胞數(shù)增多或正常，但產(chǎn)板巨減少；(4)具備以下任何一項：①激素治療有效；②脾切除有效；③PAIg增高；④PAC3增高；⑤血小板壽命縮短；(5)排除繼發(fā)性血小板減少癥。急性型須與某些嚴重之細菌感染，尤其是腦膜炎球菌感染、急性白血病、藥物過敏及彌散性血管內(nèi)凝血、再生障礙性貧血、MDS、PNH相鑒別。

3.1.2 繼發(fā)性免疫異常性血小板減少癥 多見于SLE、甲狀腺功能亢進癥、慢性甲狀腺炎及自身免疫性溶血性貧血。(1)SLE：對于年齡在10歲以上的女孩診斷ITP必須除外SLE。因為ITP常是SLE的血液表現(xiàn)，特別是Evan綜合征(AIHA+AITP)。臨床上常有發(fā)熱、面部蝶形紅斑、光過敏、口鼻腔無痛性潰瘍，以及多關(guān)節(jié)疼痛等表現(xiàn)，部分患者有肝、脾、淋巴結(jié)腫大。血液檢查除血小板減少外，可同時有白細胞及紅細胞減少。診斷依靠免疫學實驗室檢查：C3、dsDNA、抗Sm抗體、ENA譜、系統(tǒng)檢查等應及時進行。特別是在應用腎上腺皮質(zhì)激素前。(2)淋巴增殖性疾?。喊馨图毎园籽　⒘馨土龅??；颊咄庵苎Ｓ邪准毎把t蛋白的異常，骨髓檢查或淋巴結(jié)活檢可明確診斷。(3)藥物或感染相關(guān)的血小板減少癥。(4)同種免疫性血小板減少：包括輸血后紫癜和新生兒同種免疫性血小板減少性紫癜，引起本病的致敏抗原90%以上是血小板特異抗原PLA1，因此在受血者或患兒母親血清中檢測到特異性的血小板同種抗體(抗PLA1抗體)具有確診價值。

3.1.3 非免疫性血小板破壞過多 血管炎、人工心臟瓣膜、動脈插管、體外循環(huán)、血液透析等，由于血管內(nèi)膜粗糙，血管內(nèi)異物或血液流經(jīng)體外管道時可引起血小板機械破壞，血小板黏附在內(nèi)膜或異物表面，亦可導致血小板減少。抗磷脂綜合征則由于抗磷脂抗體損傷及激活血管內(nèi)皮細胞誘發(fā)高凝狀態(tài)，常伴有血小板減少，上述疾病史可提供診斷依據(jù)。

3.1.4 同種免疫性血小板減少癥 包括輸血后和新生兒同種免疫性血小板減少。前者是由于血小板特異性抗原PLA1陰性患者輸入PLA1抗原陽性血液，產(chǎn)生同種抗血小板PLA1抗體，當再次輸注PLA1陽性血液時，體內(nèi)抗體與輸入的抗原結(jié)合，引起輸入的血小板破壞。血小板破壞時釋出的免疫復合物又結(jié)合到患者自身血小板的Fc受體上。引起自身血小板破壞?；颊叽蠖酁榻?jīng)產(chǎn)婦或有輸血史者，輸入后患者出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)，在2周左右血小板急劇下降，伴有嚴重出血表現(xiàn)。后者由于母親對胎兒不相容的血小板抗原產(chǎn)生同種血小板抗體，這種抗體通過胎盤進入胎兒體內(nèi)引起血小板減少。近半數(shù)發(fā)生在首次妊娠，常見于患兒母親是PLA1陰性而父親是陽性者。新生兒出生時可見全身散在性紫癜、瘀斑，病程有自限性，一般持續(xù)1～2周，很少超過2～4周，約10%的患兒并發(fā)顱內(nèi)出血死亡。

3.2 血小板生成減少或無效生成

3.2.1 AA 典型者具有全血細胞減少癥和骨髓象異常，多不難診斷。而小兒慢性AA多不典型，血小板減少癥通常是它的初期表現(xiàn)。由于其病理特點是紅髓總?cè)萘康南陆担氏蛐男晕s，部分破壞，而一部分可代償性增生，所以當懷疑AA時必須選取遠端骨骼(髂骨)作骨髓象，不能用胸骨。如果不能定診，必要時需多部位穿刺。血常規(guī)中MCV上升，MCH上升，淋巴比例偏高也是蛛絲馬跡。骨髓細胞培養(yǎng)顯示CFU-GM、CFU-E及CFU-Meg減少。

3.2.2 腫瘤骨髓浸潤性血小板減少癥 (1)良性：①石骨癥；②代謝性疾病。(2)惡性：①原發(fā)性(AL、骨髓纖維變性、朗格漢斯細胞組織細胞增生癥、惡性組織細胞增生癥)；②繼發(fā)性(淋巴瘤，神經(jīng)母細胞瘤，其他實體瘤轉(zhuǎn)移)。一般具有骨髓原發(fā)腫瘤或骨髓轉(zhuǎn)移性腫瘤的原發(fā)病表現(xiàn)；周圍血常規(guī)檢查，除白血病、MDS、早期骨髓纖維化可有白細胞增多外，其他骨髓浸潤性疾病大多伴有全血細胞減少。血涂片檢查可找到異常細胞、幼稚粒細胞及有核紅細胞等。

3.2.3 感染或藥物引起的血小板減少[4]有服藥或感染史，可表現(xiàn)為全血細胞減少(藥物或病原體損傷骨髓造血干細胞或干擾DNA合成，或抑制細胞絲狀分裂)，或表現(xiàn)為血小板減少(藥物或病原體選擇性抑制巨核細胞生成)。藥物引起者多在重復用藥后發(fā)病，常在服藥后數(shù)分鐘到數(shù)小時內(nèi)發(fā)病，血小板計數(shù)一般<10×109/L，出血較重，往往有口腔血皰。出血發(fā)生前有過敏的前驅(qū)癥狀如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、嗜睡、瘙癢及皮疹等。停服相關(guān)藥物后3～7 d血小板開始上升，出血消失。感染引起者常見于病毒，亦可見于革蘭陽性、陰性細菌膿毒癥，少數(shù)可見于瘧疾、錐蟲病等原蟲感染。感染引起的血小板減少，出血程度輕重不一。骨髓涂片檢查表現(xiàn)為有核細胞增生減低，或僅表現(xiàn)為巨核細胞減少或缺如。這類患者在去除病因后，血常規(guī)及骨髓逐漸恢復正常。部分患者持久不能恢復則演變?yōu)锳A。

藥源性血小板減少癥主要有3種發(fā)病機制[5]：(1)免疫性血小板減少癥；(2)非免疫性血小板減少癥；(3)骨髓抑制性血小板減少癥，其中以免疫機制較為多見。根據(jù)抗原類型的不同分為6種，即半抗原型、藥物相關(guān)性抗體型、血小板表面糖蛋白GPⅡb/Ⅲa結(jié)合型、藥物特異性抗體型、自身抗體型和免疫復合物型。代表藥物有奎寧及其衍生物、血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑、萬古霉素、利奈唑胺、阿那格雷、抗抑郁藥、肝素以及其他藥物。

3.2.4 血小板的無效生成 主要見于缺乏葉酸及維生素B12引起的營養(yǎng)性巨幼紅細胞貧血。某些家族性血小板減少癥。

3.2.5 遺傳性[6]①TAR綜合征(血小板減少伴橈骨缺如)；②先天性巨核細胞生成障礙，無伴畸形；③先天性巨核細胞生成障礙，伴小頭畸形；④風疹綜合征；⑤13、18-三體綜合征；⑥范可尼貧血；⑦Bernand-Soulier綜合征；⑧May-Hegglin畸形；⑨Wickott-Aldrich綜合征；⑩單純性染色體連鎖的血小板減少。

3.2.6 調(diào)節(jié)功能紊亂 ①血小板生成缺陷；②Tidal血小板發(fā)育不全；③循環(huán)性血小板減少。

3.2.7 代謝異常 ①甲基丙二酸血癥；②甘氨酸血癥；③完全羥化酶合成缺陷；④異戊酸血癥；⑤原發(fā)性高甘氨酸血癥；⑥甲狀腺功能減低母親所育的胎兒。

3.3 血小板消耗過多

3.3.1 DIC ①有引起DIC的基礎(chǔ)性疾病史；②明顯的出血傾向；③凝血功能檢查異常-纖維蛋白原減少，PT、APTT延長，D-二聚體明顯增高等。

3.3.2 TTP/HUS 本病多見于成人女性，但發(fā)病率較低。臨床特點：(1)發(fā)熱和溶血性貧血；(2)血小板減少性紫癜；(3)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、脾臟可有栓塞性損害，出現(xiàn)相應的癥狀和體征，也可有腎臟損害，溶血性尿毒綜合征表現(xiàn)突出；(4)抗人球蛋白試驗常陰性(少數(shù)陽性)；(5)網(wǎng)織紅細胞和白細胞可明顯增高。

3.4 血小板分布異常 脾功能亢進(門脈高壓、戈謝病、腫瘤、感染)或巨大海綿狀血管瘤(Kasabach-Merritt綜合征)，低溫(未成熟兒、低溫麻醉)。

4 血小板減少癥的骨髓檢查評估

ITP的骨髓增生活躍，粒紅系一般正常。巨核細胞數(shù)增多或正常，出現(xiàn)成熟障礙。分類中幼巨核細胞比例增加，而產(chǎn)生血小板的成熟巨核細胞減少或者消失，易見裸核巨核細胞，巨核細胞可見形態(tài)改變(胞質(zhì)少、顆粒少、空泡變性等)。急性ITP多為幼稚型，慢性者多為成熟型。

如果是暴發(fā)型，表現(xiàn)為出血嚴重，發(fā)生危及生命的內(nèi)出血，合并失血性休克。由于嚴重出血、休克、感染，外周血常規(guī)出現(xiàn)了中性粒細胞性類白血病反應，一定要與急性髓細胞性白血病相區(qū)別，骨髓檢查是進行鑒別的唯一依據(jù)。

腫瘤骨髓浸潤性血小板減少癥的骨髓檢查在白血病、MDS及早期骨髓纖維化時有核細胞增生大多明顯活躍，但巨核細胞減少。其他骨髓浸潤性疾病骨髓有核細胞增生大多低下，涂片中如能發(fā)現(xiàn)以原始及(早)幼稚細胞分類大于25%可確認為AL。如以中、晚幼粒細胞增生為主伴嗜酸、嗜堿粒細胞增多，NAP活性及積分降低，染色體檢查出現(xiàn)Ph染色體，或基因檢查檢測到BCR-ABL融合基因，則可確診為慢性髄性白血病。出現(xiàn)病態(tài)造血，或骨髓活檢ALIP(+)，可診斷為MDS。涂片發(fā)現(xiàn)異常組織細胞或多核巨組織細胞有助于惡性組織細胞病診斷。如發(fā)現(xiàn)外來腫瘤細胞，結(jié)合相應的影像學檢查及腫瘤標志物檢測，可確診為骨髓轉(zhuǎn)移癌。

5 血小板減少癥的診斷注意事項

(1)外周血細胞計數(shù)是確定血小板減少癥及其嚴重性的關(guān)鍵性檢查，同時血涂片檢查能為其病因檢查提供線索。若血小板減少不伴有其他影響止血功能的疾病(例如肝臟疾病或DIC)，那么即使血小板重度減少，出血危險較小。

(2)若在血涂片上見到除血小板減少以外的異常，有骨髓象檢查的適應證。單純的血小板減少癥，一般可以觀察數(shù)日，等待治療反應。骨髓象提供了巨核細胞的數(shù)量及形態(tài)的信息，并確定有或無引起骨髓功能衰竭疾病或者異常增生的存在。對于ITP，骨髓檢查，與其說是為了診斷，不如說是為了排除一些繼發(fā)性原因?；诿舾行院吞禺愋?，抗血小板抗體檢查臨床意義不大，目前已經(jīng)很少應用。

(3)病毒感染導致的急性血小板減少癥，病毒血癥可引起血小板凝集和破壞而數(shù)量減少，并非免疫機制引起。特點是血小板減少發(fā)生在感染初期，減少程度與感染輕重成正比，隨感染好轉(zhuǎn)而血小板上升。這些可與ITP鑒別。

(4)感染并發(fā)血小板減少癥，也發(fā)生在感染急性期，出血癥狀及全身癥狀均較急性ITP嚴重，血小板減少進展更快，同時有凝血酶原時間延長、纖維蛋白原降低、D-二聚體等異常，大多數(shù)存在DIC診斷。

(5)藥物導致的血小板減少癥是臨床上較為常見的不良反應，其機制尚不明確。這個不良反應與患者生命健康密切相關(guān)，但在臨床容易被忽略。所以在應用相關(guān)藥物時，應注意對血常規(guī)特別是血小板的監(jiān)測，關(guān)注用藥不良反應、禁忌證和用法用量，一旦出現(xiàn)疑似病例，立即停用相關(guān)可疑藥物，并進行對癥治療[7]。

(6)需要結(jié)合年代流行病學，考慮特殊病原體，例如HIV，幽門螺桿菌[8]，EBV感染等。

(7)雖然小兒血小板減少癥以ITP最為常見，須知，只有排除一些繼發(fā)性血小板減少性因素，ITP的診斷方才可靠。特別是常規(guī)治療無效者，更應注意及時地復查骨髓，有時多次復查才能定診繼發(fā)性因素。典型的ITP不難診斷，而一些疾病，在某個時期，或某個骨髓象下可能易誤診為ITP，這些疾病必須除外。有時等待是必要的，恰當?shù)貜筒槭潜匾摹?/p>

(8)如果血小板重度降低，但是無相關(guān)性出血程度，那么必須注意：①假性血小板減少癥(EDTA抗凝導致)；②血小板衛(wèi)星現(xiàn)象：血小板圍繞者中性粒細胞，視野中無孤立血小板可見，血小板計數(shù)假性減少。這時需要更換采血管，肝素抗凝血重新復查。

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(收稿日期：2014-11-22)