多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是一種常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤,據(jù)報道，在美國每年有22 350例新發(fā)病例,死亡10 710例[1]。MM多在老年發(fā)病,診斷時中位年齡約70歲,65%病人≥65歲。目前把≥65歲的MM患者定義為老年患者。老年MM患者的疾病生物學(xué)特性和年輕患者無明顯差異,但老年病人體能差,不少病人同時患心、腦、腎和代謝性疾病,不僅限制了現(xiàn)有治療手段的實施,治療相關(guān)的毒性作用也比較明顯,總體療效遠(yuǎn)不如年輕患者。因此老年MM的治療需要更仔細(xì)的斟酌。

1 老年MM的治療時期

漿細(xì)胞異?？寺⌒栽錾荕M的特征,目前認(rèn)為幾乎所有MM病例都由一種稱為意義未明的單克隆免疫球蛋白病(monoclonal gammo-pathy of undetermined significance, MGUS)演變而來[2],大部分MGUS能保持無癥狀的情況>10年[3],每年僅1%發(fā)展為MM或相關(guān)惡性腫瘤[4]。在臨床上可以識別到某些病例為MGUS向有癥狀骨髓瘤過渡的中間狀態(tài),相當(dāng)于Durie-Salmon分期Ⅰ期的MM,稱為冒煙型骨髓瘤(smoldering MM, SMM)。具備下列1項或多項骨髓瘤相關(guān)靶器官損害(myeloma-related organ and tissue impairment, ROTI)者稱為有癥狀(或稱活動型)MM:(1)校正血清鈣>2.65 mmol/L;(2)腎功能損害(血清肌酐>177 μmol/L);(3)貧血(血紅蛋白<正常下限20 g/L或<100 g/L);(4)溶骨性破壞或嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松或病理性骨折;(5)其他,比如有癥狀的高黏血癥、淀粉樣變、反復(fù)細(xì)菌感染(≥2次/年)。

有證據(jù)顯示,對無癥狀MM實施干預(yù)并無益處[5],因此目前認(rèn)為有癥狀MM才是治療的合適時期。對于SMM患者,建議密切隨訪(開始每3月1次),及時發(fā)現(xiàn)ROTI癥狀并啟動治療[6]。新近有研究發(fā)現(xiàn),無癥狀MM患者如骨髓漿細(xì)胞≥60或血清游離輕鏈(FLC)比例≥100,向有癥狀MM發(fā)展的危險很高,是獨(dú)立的預(yù)測因素,因此對有上述2項特征的SMM,也要考慮治療[7]。對復(fù)發(fā)MM的再治療也遵從上述標(biāo)準(zhǔn),即出現(xiàn)ROTI癥狀是治療指征。另外,無ROTI癥狀的病人如M蛋白在2月內(nèi)成倍增加,也需要治療[6]。

2 老年MM的治療目標(biāo)

MM對多種細(xì)胞毒性藥物敏感,但治療反應(yīng)時間不長,用現(xiàn)有的方法還無法治愈。近年隨著造血干細(xì)胞移植和硼替佐米、來那度胺、沙利度胺等新藥的應(yīng)用,治療的緩解率明顯提高,緩解期也明顯延長。完全緩解(complete response, CR)代表MM的殘留疾病低于某種可檢測到的水平,目前定義為血清和尿免疫固定電泳未檢出M蛋白、任何軟組織漿細(xì)胞瘤消失和骨髓漿細(xì)胞≤5%。文獻(xiàn)報道,未使用干細(xì)胞移植和新藥的傳統(tǒng)治療只能使5%的MM病人獲得CR,采用新藥誘導(dǎo),并給予干細(xì)胞移植后CR率提高到≥40%[8]。

治療緩解的程度是重要的預(yù)后因素,獲得CR的病人在無進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)和總生存期(overall survival, OS)方面均有明顯的優(yōu)勢,因此不少研究已經(jīng)將CR作為OS的替代列為臨床相關(guān)的終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)[9-11]。CR應(yīng)作為各階段MM患者重要的治療目標(biāo),未能達(dá)到CR者,也要力求獲得較深程度的緩解,例如非常好的部分緩解(very good partial remission, VGPR)。

雖然獲得CR對于MM患者長期生存非常重要,但病人情況不同,結(jié)果也不盡然相同。在老年MM,試圖增加CR的治療往往帶來更大的毒性,PFS和OS并未獲益[9-10]。比較惰性的MM低?；颊呷绻传@得CR,可以通過后續(xù)的鞏固和維持治療加深緩解的程度,即便復(fù)發(fā)也可以進(jìn)行補(bǔ)救治療而獲得較長的OS。因此對老年MM病人,不能過度強(qiáng)調(diào)CR的重要性,避免過大不良反應(yīng),才能最大限度延長生存期,提高生命質(zhì)量。

3 治療前評估

初始治療前全面評估是擬定治療方案的重要環(huán)節(jié),需要考慮所有預(yù)后因素。有3個方面:(1)腫瘤生物學(xué)因素,包括細(xì)胞遺傳學(xué)改變、血清乳酸脫氫酶(LDH)、漿細(xì)胞增殖率、漿細(xì)胞白血病表現(xiàn)以及基因表達(dá)譜(GEP)分類;(2)腫瘤負(fù)荷因素,包括Durie-Salmon分期、國際分期系統(tǒng)、髓外病變等;(3)病人相關(guān)因素,包括體能狀態(tài)、年齡、腎功能等[11]。其中在腫瘤負(fù)荷因素,雖然Durie-Salmon分期和國際分期系統(tǒng)提供了重要的預(yù)后信息,但對選擇治療沒有幫助[12]。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)不少細(xì)胞遺傳學(xué)異常和GEP標(biāo)記與MM的侵襲性有關(guān)聯(lián),初始治療前可以據(jù)此將MM患者分為侵襲性較高的高危組和病情比較惰性的標(biāo)危組(表1)[11]。高?；颊咝枰@得CR才能有長的生存期,因此需要比較強(qiáng)烈的治療。而對于標(biāo)?；颊?是否獲得CR對OS影響不大,可以根據(jù)病人相關(guān)因素選擇比較強(qiáng)烈的治療或選擇序貫治療。

表1 有癥狀MM的危險分層

注:FISH:原位熒光雜交;GEP:基因表達(dá)譜;PCLI:漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)

病人相關(guān)因素是決定MM治療方案的重要因素,尤其對老年MM患者更應(yīng)仔細(xì)評估。可以根據(jù)患者年齡、共患病和臟器功能、日常生活能力等將患者分為體格狀態(tài)良好(fit)、體格狀態(tài)不良(unfit)和脆弱(frail)3類。對于fit患者,可以考慮較強(qiáng)的初始治療,足夠劑量,如果年齡<70歲、身體狀況非常好的還可以考慮減低劑量的馬法蘭加ASCT;對于unfit患者應(yīng)使用比較溫和的初始治療,劑量相應(yīng)減少;對于frail患者劑量應(yīng)進(jìn)一步減少(表2)[13]。

表2 不同身體狀況的劑量調(diào)整

選擇治療方案還要考慮病人特征和治療藥物主要毒性作用。對于有多發(fā)性神經(jīng)炎的病人,要避免或減量使用硼替佐米,腎功能不全的病人如果要使用來那度胺應(yīng)減少劑量,有血栓栓塞性疾病或血栓栓塞風(fēng)險高的病人要避免沙利度胺和大劑量的地塞米松,合并糖尿病的病人要減少皮質(zhì)激素的用量。

4 老年MM的治療方案

老年MM一般不適合ASCT。對于標(biāo)危MM,聯(lián)合來那度胺和低劑量地塞米松(40 mg，每周1次)的Rd方案備受推崇[11,14],其具有較好的療效,耐受性好,也比較方便。用于>70歲、未接受ASCT的MM患者,3年OS為70%[15],與VMP(硼替佐米+馬法蘭+潑尼松)和MPT相似。

VMP和MPT都是以馬法蘭為基礎(chǔ)的方案,雖然使用馬法蘭會有損傷造血干細(xì)胞和可能繼發(fā)骨髓增生異常綜合征和急性白血病的顧慮,但費(fèi)用比較低廉,因此仍然被廣泛應(yīng)用。VMP[16-17]和MPT[18-19]與傳統(tǒng)的MP比較,OS均有顯著優(yōu)勢,但不良反應(yīng)增加。VMP主要的不良反應(yīng)為神經(jīng)病變,MPT主要為血栓事件。在MP的基礎(chǔ)上加來那度胺(MPR)與MP比較,用于老年MM的初始治療,PFS和OS沒有改善[20]。有隨機(jī)對照研究(RCT)嘗試用沙利度胺代替馬法蘭的VTP(硼替佐米+沙利度胺+潑尼松)方案與VMP比較,結(jié)果顯示緩解率相似,但不良反應(yīng)增加,更多的病人終止試驗[21]。另有一篇RCT研究采用VMPT(硼替佐米+馬法蘭+潑尼松+沙利度胺)四藥方案與VMP比較,顯示VMPT的PFS和OS更長,不過該研究中VMPT組有用硼替佐米和沙利度胺維持,而VMP組不維持,很難說VMPT的誘導(dǎo)治療優(yōu)于VMP[22]。

對于因經(jīng)濟(jì)支付能力不足無法用上Rd以及考慮不良反應(yīng)而不用VMP和MPT的病人,MP仍然是安全和可行的選擇[23]。有研究用沙利度胺(200 mg/d)加地塞米松(40 mg 第1～4天和第15～18天/雙數(shù)治療周期,40 mg 第1～4天/單數(shù)治療周期)的TD方案與MP比較,結(jié)果顯示CR率增加,但毒性增加,PFS相似,OS更短[10]。

聯(lián)合硼替佐米、來那度胺和地塞米松的VRD方案用于初治MM,安全性好,療效高,被認(rèn)為是高危MM的首選方案[11,14]。多中心的前瞻性Ⅰ期和Ⅱ期研究治療66例初治MM(中位數(shù)年齡為58歲,范圍22～86歲),中位數(shù)隨訪21月,總緩解(PR及以上的緩解)率為100%,無治療相關(guān)的死亡,18月PFS和OS分別達(dá)75%和97%[24]。最近一篇稱為EVOLUTION的RCT研究顯示,聯(lián)合硼替佐米、環(huán)磷酰胺和地塞米松的VCD與VRD方案相似,總緩解率和1年P(guān)FS都很高,耐受性也比較好。采用硼替佐米、環(huán)磷酰胺、來那度胺和地塞米松四藥聯(lián)合與三藥方案比較沒有優(yōu)勢[25]。VCD與VRD方案比較有明顯的費(fèi)用優(yōu)勢,可以考慮作為VRD方案的替代選擇。

總之,對于老年標(biāo)危MM患者,可以選用Rd,也可以采用VMP和MPT。對于中危和高危患者,可以選擇VRD或VCD。

5 減低劑量的ASC

老年MM一般不適合用ASCT治療,但ASCT治療MM沒有嚴(yán)格的年齡限定。有研究將194例年齡在50～70歲的MM隨機(jī)分為2組,一組用MP方案,另一組用DAV(地塞米松+阿霉素+長春新堿)2個周期后,用環(huán)磷酰胺動員并采集外周血干細(xì)胞,之后2次減低劑量的馬法蘭(100 mg/m2)加ASCT,結(jié)果顯示減低劑量馬法蘭+ASCT在CR率、PFS和OS均有明顯優(yōu)勢,在65～70歲病例組CR率、PFS和OS的改善更明顯[26]。另一項RCT IMF99-06研究將447例65～75歲的初治MM隨機(jī)分為MP組、MPT組和減低劑量馬法蘭(100 mg/m2)加ASCT組。結(jié)果顯示減低劑量ASCT的OS與MP相似但比MPT短[10]。上述研究說明,對于年齡不是很大(比如65～70歲)的老年MM,如果身體狀況很好,可以考慮減低劑量的ASCT,如果年齡更大,或者身體狀況不佳,采用諸如MPT的治療可能優(yōu)于減低劑量的ASCT。

6 是否給予維持治療

ASCT后是否需要維持治療,目前存在爭議。有研究顯示用沙利度胺作為ASCT后的維持治療能延長PFS和OS[27]。新近有2項RCT研究用來那度胺作為ASCT后的維持治療,顯示能明顯延長PFS[28-29],不過有學(xué)者提出質(zhì)疑,認(rèn)為研究中的對照組不能得到及時補(bǔ)救治療可能是PFS延長的因素之一[30]。另外來那度胺可能造成第二腫瘤發(fā)生增加,值得重視。

對于未接受ASCT的患者的維持治療,一項RCT研究將經(jīng)過沙利度胺、地塞米松和脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合誘導(dǎo)后的患者隨機(jī)分成沙利度胺(100 mg/d)加地塞米松(20 mg/第1～4天,每28天)維持和干擾素每周3次維持,結(jié)果顯示沙利度胺+地塞米松的維持在2年P(guān)FS和OS均有顯著優(yōu)勢[31]。不過另一項研究顯示,經(jīng)過MPT誘導(dǎo)治療的患者用沙利度胺維持,OS比采用MP誘導(dǎo)治療的患者短[32],而用MPT誘導(dǎo)治療的患者不用沙利度胺維持,OS沒有縮短[9],使人產(chǎn)生沙利度胺維持是否誘發(fā)耐藥的揣測。因此現(xiàn)階段對于是否需要維持治療,以及用來那度胺或沙利度胺維持治療,還需要與患者和家屬深入討論。

7 老年MM復(fù)發(fā)的治療

幾乎所有MM患者最終要復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)的患者經(jīng)治療雖可能再次獲得緩解,但緩解期越來越短。對復(fù)發(fā)MM患者如何選擇治療方案要根據(jù)疾病發(fā)展的快慢和以往治療的情況而定。對于老年MM,共患疾病可能使患者無法耐受治療,也是重要的考慮因素。有多種補(bǔ)救治療方案,采用一種或幾種新藥(硼替佐米、來那度胺、沙利度胺)+化療藥物+皮質(zhì)激素,對復(fù)發(fā)MM是有效的,但由于復(fù)發(fā)病例的情況復(fù)雜,很難對這些方案獲得的OS進(jìn)行比較。不過第一次復(fù)發(fā)時就采用新藥比以后的補(bǔ)救治療中再用,可獲得更長OS[33]。

如果復(fù)發(fā)MM表現(xiàn)為快速進(jìn)展,在身體狀況和器官功能比較好的患者可以考慮聯(lián)合新藥和化療的強(qiáng)有力的治療。假如復(fù)發(fā)表現(xiàn)為緩慢的發(fā)展,采用一種新藥加皮質(zhì)激素就行,尤其對無法耐受強(qiáng)烈治療的患者。對于停藥6月后復(fù)發(fā)的MM可以嘗試初始用的誘導(dǎo)方案。如果對來那度胺和硼替佐米都耐藥,預(yù)后很差,中位PFS僅5月,中位OS僅9月[34]。對這樣的患者要考慮更新的藥物如carfilzomib。

8 不良反應(yīng)的處理

8.1 血液學(xué)毒性 骨髓抑制是MM的常見并發(fā)癥,導(dǎo)致貧血、粒細(xì)胞減少和血小板減少。粒細(xì)胞減少還可能是來那度胺和烷化劑的常見不良反應(yīng),而血小板減少在硼替佐米治療的患者相當(dāng)常見。出現(xiàn)骨髓抑制時要減低上述藥物的劑量,必要時暫停使用,同時給予克隆刺激因子等支持治療。

8.2 腎功能衰竭 腎損害在MM患者很常見。沙利度胺和硼替佐米在腎功能不全的病人無需調(diào)整劑量。來那度胺雖可以使用,但必須根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量,而且要密切觀察血液學(xué)毒性的發(fā)生。

8.3 周圍神經(jīng)病變 周圍神經(jīng)病變是硼替佐米常見不良反應(yīng),由于沒有有效方法緩解硼替佐米引發(fā)的神經(jīng)損害癥狀,一旦出現(xiàn)應(yīng)及時減量。如出現(xiàn)1級病變伴疼痛或2級病變,建議減低劑量為1.0 mg/m2,2級病變伴疼痛或3級病變的建議停藥,癥狀緩解后以更小劑量0.7 mg/m2重新開始治療,出現(xiàn)4級神經(jīng)病變的建議改用其他治療方案[35]。對于使用沙利度胺的患者如出現(xiàn)1級神經(jīng)病變可維持原劑量觀察,出現(xiàn)2級病變應(yīng)減低劑量50%,出現(xiàn)3級病變要停藥觀察,待癥狀改善至1級時以減低劑量重新開始治療。

8.4 深靜脈血栓 沙利度胺、來那度胺、大劑量地塞米松等可能增加深靜脈血栓的危險,選擇MM治療方案要考慮血栓危險因素,包括患者年齡、既往深靜脈血栓病史、中心靜脈插管、制動、共患病(如心臟病、腎臟病、糖尿病等)、骨髓瘤相關(guān)的高黏滯血癥等。

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