急性髓系白血病(AML)是一組異質(zhì)性惡性血液病,其主要特點(diǎn)為白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)失控及分化受阻[1]。AML好發(fā)于老年人,發(fā)病年齡主要為65～70歲。隨著年齡的增長(zhǎng),AML的發(fā)生可能與不良的細(xì)胞遺傳學(xué)異常,體能狀態(tài)(PS)下降及伴發(fā)其他疾病相關(guān)。老年AML患者的預(yù)后不佳,可能是由于伴有不良的染色體核型異常,對(duì)化療藥物產(chǎn)生抵抗或耐藥。雖然40%～60%的老年AML患者在接受強(qiáng)烈化療的情況下可達(dá)完全緩解(CR)[2-3],但總體生存期仍為4～6月[4-6]。在傳統(tǒng)治療觀點(diǎn)上,老年AML患者一般采用阿糖胞苷(Ara-C)及蒽環(huán)類的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案,或小劑量Ara-C的低強(qiáng)度誘導(dǎo)方案,或去甲基化藥物如地西他濱及支持治療如羥基脲、抗生素及輸血,但治療效果并不令人滿意[7]。本文就老年AML患者治療方案、最新臨床試驗(yàn),并結(jié)合個(gè)人的觀點(diǎn)進(jìn)行闡述。

1 老年AML的誘導(dǎo)緩解治療

雖然標(biāo)準(zhǔn)化療方案即標(biāo)準(zhǔn)劑量的Ara-C聯(lián)合蒽環(huán)類藥物治療AML可使患者的CR率達(dá)35%～60%,但由于老年AML患者的年齡、PS、各臟器功能的下降及伴發(fā)其它疾病等因素,使得老年AML患者采用標(biāo)準(zhǔn)化療的療效較差而且早期死亡率較高。然而,在2013年ASH會(huì)議上,Takahashi等[8]采用氟達(dá)拉濱聯(lián)合Ara-C作為誘導(dǎo)緩解化療方案治療老年核心結(jié)合因子相關(guān)性AML(CBF-AML)患者獲得較高的治療反應(yīng)率及低治療相關(guān)死亡率。總體治療反應(yīng)率(ORR)為98%,其中30例(88%)達(dá)CR,3例達(dá)血小板沒(méi)有恢復(fù)正常的CR。在治療的第4、8周時(shí)分別出現(xiàn)第1例、第2例患者死亡。最終6例患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā),1例在CR期間進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。中位總生存期(OS)為47.9月;中位無(wú)疾病復(fù)發(fā)生存期(RFS)為47.4月;1年、2年的RFS率分別為73%和63%。研究表明在老年CBF-AML患者的誘導(dǎo)緩解治療方案中撤除蒽環(huán)類藥物時(shí)治療效果可能更好。

對(duì)PS≤2,臟器功能輕度受損而且又不能接受強(qiáng)烈化療的老年AML患者選擇減低劑量Ara-C的聯(lián)合方案治療也可獲得較高的治療反應(yīng)率。例如,Minauchi等[9]利用阿克拉霉素聯(lián)合減低劑量Ara-C及粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)即CAG方案治療復(fù)治或不能耐受強(qiáng)烈化療的老年AML或MDS患者。總體治療反應(yīng)率為58.1%,其中AML患者的CR率達(dá)50%,MDS患者的CR率為34.8%。另外,Visani等[10]在年會(huì)上報(bào)道了一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)研究即減低劑量的雷利度胺聯(lián)合減低劑量的Ara-C治療45例年齡≥70歲(中位年齡76歲)的老年AML患者。結(jié)果顯示,在誘導(dǎo)治療期間的死亡率為17%(8例發(fā)生在第1個(gè)治療周期);在可評(píng)估的患者中,總CR率為43%,出現(xiàn)治療反應(yīng)的16例中，9例在中位隨訪時(shí)間12月時(shí)仍處于CR狀態(tài)。

總之,對(duì)于一般狀態(tài)、臟器功能良好的老年AML患者,力爭(zhēng)達(dá)到CR,改善生存,盡可能采用標(biāo)準(zhǔn)化療或強(qiáng)烈化療;而對(duì)于PS≤2,臟器功能輕度受損,不能接受強(qiáng)烈化療的老年AML患者,應(yīng)選擇減低劑量的化療。

2 老年AML的緩解后治療

眾所周知,CR后進(jìn)行鞏固治療可進(jìn)一步去除殘留的白血病細(xì)胞以達(dá)到治愈的目的。一般而言,老年AML患者鞏固治療的藥物以Ara-C為主。年輕的AML患者采用大劑量Ara-C進(jìn)行鞏固治療可明顯延長(zhǎng)生存期。如果老年AML患者同樣也采用大劑量Ara-C進(jìn)行鞏固治療,不但不能延長(zhǎng)生存期,還會(huì)引起嚴(yán)重的骨髓抑制甚至出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性反應(yīng)。Niederwieser等[11]一項(xiàng)回顧性研究表明在鞏固治療期間增加Ara-C的劑量也不會(huì)延長(zhǎng)年齡>60歲AML患者的總生存期或減少疾病的復(fù)發(fā)率。而鞏固治療的次數(shù)與患者生存期的延長(zhǎng)相關(guān)。

多項(xiàng)研究比較了≥2種不同藥物用于老年AML患者的鞏固治療方案,結(jié)果顯示藥物的毒性明顯增加,而總生存率未見明顯改善。因此,對(duì)于化療后恢復(fù)較快且體力狀況良好的老年AML患者,可以采用1或2個(gè)周期的常規(guī)或中等劑量的Ara-C或與蒽環(huán)類合用的鞏固治療。在鞏固治療后是否需要進(jìn)行維持治療,目前還沒(méi)有明確的指南推薦,但對(duì)于不適合進(jìn)行強(qiáng)烈鞏固治療的AML患者進(jìn)行維持治療可能是合適的。

3 老年AML患者的強(qiáng)烈及挽救治療

雖然強(qiáng)烈化療可延長(zhǎng)老年AML患者的總生存期(OS),但老年AML患者對(duì)強(qiáng)烈化療的耐受性較差。Montesinos等[12]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究比較強(qiáng)烈及半強(qiáng)烈化療對(duì)老年AML患者的影響。試驗(yàn)分2組即LMA2007/2+5組:去甲氧基柔紅霉素 12 mg/m2,第1～2天;Ara-C 200 mg/m2,IV,第1～5天;之后,Ara-C 100 mg/m2,IV,第1～5天,治療2個(gè)周期;LMA2011/FLUGA組:氟達(dá)拉濱 40 mg/m2,口服,第1～4天;Ara-C 75 mg/m2,皮下注射,第1～4天,共3個(gè)周期;之后,小劑量的氟達(dá)拉濱及Ara-C進(jìn)行維持治療。2組除了年齡外,其他如淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板、纖維蛋白原等指標(biāo)無(wú)明顯差異。結(jié)果顯示:LMA2011/FLUGA組和LMA2007/2+5組的CR率分別為51%和37%(P=0.13);CR+部分緩解(PR)率分別為69%和47%(P=0.01);死亡率分別為10%和24%(P=0.03);LMA2011/FLUGA組的6月及1年的OS率分別為57%和40%;而LMA2007/2+5組的分別為48%和24%(P=0.03)?？傊?與強(qiáng)烈化療相比,減低劑量的半強(qiáng)烈化療也可提高及延長(zhǎng)老年AML患者的治療反應(yīng)率及總生存率。

由于老年AML患者的OS短、CR率低及治療相關(guān)毒性反應(yīng)大,大部分患者即使達(dá)到了CR但最終不可避免地出現(xiàn)疾病的復(fù)發(fā)或耐藥。在2013年美國(guó)血液學(xué)年會(huì)上,Ahmed等[13]采用大劑量Ara-C,米托蒽醌及左旋門冬酰胺酶(HAMA)挽救方案治療復(fù)發(fā)或難治性老年AML患者的一項(xiàng)回顧性研究，老年AML患者的CR率為37%,中位生存期為1年;3%的患者在復(fù)發(fā)后的24月仍存活。

由于目前各項(xiàng)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)差異較大,未能獲得可靠的數(shù)據(jù)比較。但血液學(xué)推薦指南認(rèn)為,與強(qiáng)烈化療的誘導(dǎo)治療相比,低劑量化療、對(duì)癥治療或姑息治療也可獲得較高的反應(yīng)率及生存率。

4 治療老年AML的新藥物

4.1 去甲基化藥物 地西他濱是一種DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。AML是一種克隆性血液疾病,大量的未成熟的白血病細(xì)胞聚集于骨髓中。原始的AML白血病干細(xì)胞對(duì)常規(guī)化療易產(chǎn)生耐藥且易引起疾病的復(fù)發(fā)。臨床前期研究表明地西他濱對(duì)這種AML白血病干細(xì)胞有明顯的殺傷作用,而且患者對(duì)其耐受性較好,約20% AML患者對(duì)其治療出現(xiàn)反應(yīng)。Santos等[14]在體外試驗(yàn)中觀察小劑量地西他濱聯(lián)合JAK2酪氨酸激酶抑制劑對(duì)老年AML患者的原始AMLCD34+細(xì)胞的影響。與地西他濱及酪氨酸激酶抑制劑單藥相比,地西他濱聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑可明顯抑制原始AML CD34+細(xì)胞的增長(zhǎng)但不能促進(jìn)其凋亡,而且呈劑量遞增關(guān)系。另外,有研究表明地西他濱單藥治療老年AML患者可獲得40%～50%的CR。Roboz等[15]采用地西他濱聯(lián)合普樂(lè)沙福治療初治的老年AML患者，69例患者每個(gè)月重復(fù)使用地西他濱 20 mg/m2,第1～10天并劑量遞增使用普樂(lè)沙福320～810 μg/kg,第1～5天，結(jié)果顯示總體治療反應(yīng)率為43%;中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為4.5月;曾經(jīng)接受HMA治療的患者中位生存期明顯短于初治患者(2.5月比12.6月)。ORR或OS與普樂(lè)沙福的劑量或分組無(wú)明顯相關(guān)。地西他濱的安全性較好,貧血及感染為最常見的不良反應(yīng)。地西他濱及聯(lián)合方案治療老年AML患者可獲得較好的治療反應(yīng)率,但與常規(guī)化療方案相比,地西他濱不能明顯延長(zhǎng)老年AML患者的總生存期,所以有待于進(jìn)一步進(jìn)行大量的前瞻性研究[16]。

阿扎胞苷也是一種去甲基化藥物, Gr?vdal等[17]報(bào)道24例MDS或AML患者在采用以Ara-C為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)方案治療達(dá)CR后再用阿扎胞苷進(jìn)行維持治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn),中位CR持續(xù)時(shí)間為13.5月,而且阿扎胞苷治療組的中位OS為20月。另外,Oliva等[18]一項(xiàng)Ⅲ期前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，患者達(dá)CR后采用阿扎胞苷與支持療法進(jìn)行維持治療的療效比較。支持治療組的5例患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)而阿扎胞苷組只有2例;阿扎胞苷組的DFS也較支持治療組延長(zhǎng);阿扎胞苷組出現(xiàn)2例包括中性粒細(xì)胞減少等3～4級(jí)不良反應(yīng)而支持治療組僅出現(xiàn)1例?？傊?達(dá)CR后采用阿扎胞苷進(jìn)行維持治療的耐受性較好,可延長(zhǎng)生存期。

SGI-110屬于第2代去甲基化藥物,是地西他濱及脫氧鳥苷組成的二核苷酸。SGI-110皮下注射的時(shí)間比地西他濱IV注射時(shí)間長(zhǎng)。在2013年美國(guó)血液學(xué)年會(huì)上,Kantarjian等[19]報(bào)道了采用皮下注射SGI-110治療難治/復(fù)發(fā)性或初治的老年AML患者的臨床結(jié)果。使用不同劑量患者達(dá)CR的例數(shù)無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。出現(xiàn)≥3級(jí)的不良反應(yīng)主要包括發(fā)熱,中性粒細(xì)胞減少,血小板減少等。使用90 mg/m2QD×5劑量的患者出現(xiàn)上述不良反應(yīng)的頻率大于使用60 mg/m2QD×5劑量的患者?？傊?SGI-110是一種新型的去甲基化藥物,藥物的耐受性較好,有待于進(jìn)行SGI-110治療AML的Ⅲ期試驗(yàn)。

4.2 核苷類似物 克羅拉濱(clofarabine)是一種新型的核苷類似物,其功能為抑制核苷酸還原酶及DNA聚合酶的活性并且破壞細(xì)胞的線粒體從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡[20]。有報(bào)道克羅拉濱單藥或聯(lián)合Ara-C治療老年AML患者獲得療效優(yōu)于常規(guī)化療方案而且治療反應(yīng)率高[21]。另外,Nazha等[22]也采用克羅拉濱聯(lián)合小劑量Ara-C誘導(dǎo)緩解治療老年AML患者,獲得了類似療效,ORR達(dá)73%。總之,克羅拉濱治療老年AML患者有效,耐受性較好,不良反應(yīng)低。

4.3 其他新藥 托舍多特(tosedostat)是一種新型的金屬酶抑制劑,對(duì)多種腫瘤如AML均有抗腫瘤的活性。Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)研究表明托舍多特的安全性較好,治療有效。Mawad等[23]采用托舍多特聯(lián)合Ara-C或地西他濱治療26例初治的老年AML或高危MDS患者。在這項(xiàng)隨機(jī)開放式的試驗(yàn)中,患者分別接受以下治療:托舍多特120 mg,口服,1次/d,第1～21天;Ara-C 1 g/m2,Ⅳ,1次/d,第1～5天或地西他濱 20 mg/m2,Ⅳ,1次/d,每35天為1個(gè)治療周期。結(jié)果顯示,CR及血液系統(tǒng)未恢復(fù)正常的CR達(dá)54%,而且未發(fā)生3～4級(jí)的非血液學(xué)毒性反應(yīng)。

蓓薩羅丁(bexarotene)是一種激活維甲酸X受體(RXR)的化合物,可與維A酸(RAR)、維生素D、甲狀腺素及過(guò)氧化物酶體增生物活化受體(PPAR)等多種受體形成異二聚體。這些受體一旦被激活可控制細(xì)胞基因的表達(dá)從而控制細(xì)胞分化與增生。由于多項(xiàng)研究表明蓓薩羅丁與地西他濱單藥治療AML患者有效,而且2者發(fā)揮作用的機(jī)制完全不相同。因此,Welch等[24]進(jìn)行蓓薩羅丁聯(lián)合地西他濱治療老年或復(fù)發(fā)的AML患者的I期劑量遞增試驗(yàn)。結(jié)果顯示,ORR達(dá)22%,其中1例達(dá)血細(xì)胞未恢復(fù)正常的CR,3例PR,6例疾病穩(wěn)定。

米哚妥林(midostaurin)是多種酪氨酸激酶抑制劑,可作用于FLT3,血小板來(lái)源的生長(zhǎng)因子受體β,野生型及突變型KIT。多項(xiàng)臨床研究表明米哚妥林可用于急性白血病及肥大細(xì)胞增多癥的治療。在2013年美國(guó)血液學(xué)ASH會(huì)議上,Strati等[25]報(bào)道了米哚妥林聯(lián)合5-氮雜胞苷治療老年AML及MDS患者的一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)的早期結(jié)果。結(jié)果顯示,11例患者達(dá)CR(25%),9例達(dá)血小板未恢復(fù)正常的CR。在中位治療13周時(shí)5例達(dá)CR的患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。3～4級(jí)血液學(xué)毒性反應(yīng)表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少,貧血及血小板減少;3～4級(jí)非血液學(xué)毒性反應(yīng)表現(xiàn)為感染,低鉀血癥,低鈉血癥,惡心,嘔吐等?？傊?米哚妥林聯(lián)合5-氮雜胞苷的方案安全性及耐受性較好。

5 總結(jié)與展望

老年AML患者是一個(gè)特殊人群,其疾病的發(fā)生有著其獨(dú)特的生物學(xué)和臨床特征。在過(guò)去的30年里,老年人AML的預(yù)后未見明顯改善,年齡、合并癥及多藥耐藥為主要不良預(yù)后因素。因此,對(duì)于一般狀態(tài)及臟器功能良好的老年AML患者,可采用標(biāo)準(zhǔn)化療或強(qiáng)烈化療;而對(duì)于臟器功能輕度受損,不能接受強(qiáng)烈化療的老年AML患者,可以選擇減低劑量的化療,以延長(zhǎng)生存?？傊?隨著對(duì)老年AML患者研究的深入,治療方案的不斷完善,新的藥物的不斷涌現(xiàn),我們有理由相信老年AML患者的生存率將有明顯提高。

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